細(xì)胞因子在免疫治療中的應(yīng)用概述

1、精品文檔細(xì)胞因子在免疫治療中的應(yīng)用概述細(xì)胞因子一般是由受到刺激的細(xì)胞產(chǎn)生，主要為免疫細(xì)胞。 細(xì)胞因子具有高效性， 在微摩爾甚至皮摩爾都可以起作用。單個(gè)細(xì)胞因子對(duì)免疫的作用取決于如下的條件：局部細(xì)胞因子濃度、 其受體表達(dá)的模式及多個(gè)信號(hào)通路在免疫應(yīng)答細(xì)胞中的整合。細(xì)胞因子作為分子信使，允許免疫系統(tǒng)細(xì)胞彼此通信，以產(chǎn)生對(duì)靶抗原的協(xié)調(diào)， 在許多疾病中具有調(diào)節(jié)和效應(yīng)功能，因此細(xì)胞因子及其受體可用于免疫治療。在免疫治療過程中， 細(xì)胞因子直接刺激腫瘤部位的免疫效應(yīng)細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞毒性。 通過對(duì)動(dòng)物腫瘤模型研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子具有廣泛的抗腫瘤活性，已經(jīng)有很多細(xì)胞因子用于癌癥的治療。獲得FDA批準(zhǔn)上市的

2、細(xì)胞因子藥物已有多個(gè)，如高劑量的IL-2 用于治療黑素瘤和腎細(xì)胞癌， IFN- 用于 III期黑素瘤的輔助治療。還有更多的細(xì)胞因子已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如 GM-CSF、 IL-7、 IL-12 、 IL-15 、 IL-18 和 IL-2 。細(xì)胞因子作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以用于激活免疫療法、抑制免疫療法等， 包括各種重組、合成和天然的制劑。如白細(xì)胞介素類 （IL-2 、IL-7 、IL-12），趨化因子 （ CCL3、CCL26、CXCL7）及其它細(xì)胞因子（干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子）等。在激活免疫療法中如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干細(xì)胞（從病人血液中提?。┊a(chǎn)生淋巴細(xì)胞，

3、 經(jīng)過體外與腫瘤抗原共培養(yǎng)后，再輸回到病人體內(nèi)，并結(jié)合刺激性的細(xì)胞因子以增強(qiáng)免疫效應(yīng)，這樣的細(xì)胞就可以摧毀攜帶相同抗原的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的效果。白細(xì)胞介素 -2 可以與抗CD3和同種異體反應(yīng)性細(xì)胞融合，生成過繼T 細(xì)胞。這種細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)，可以進(jìn)一步提高IL-2的抗癌活性。白細(xì)胞介素-7 和白細(xì)胞介素 -2可以用來恢復(fù)免疫功能缺陷患者的免疫系統(tǒng)，這一研究已經(jīng)進(jìn)如臨床試驗(yàn)階段。在抑制免疫療法中主要抑制自體免疫疾病中的異常免疫反應(yīng)， 或者降低正常免疫反應(yīng)以阻止細(xì)胞或者器官移植中的排斥反應(yīng)。如免疫抑制藥物、免疫耐受、過敏治療等。接下來，我們將分別介紹一些在免疫治療中經(jīng)常用到的細(xì)胞因子的

4、特性。白細(xì)胞介素1（IL-1 ）：白細(xì)胞介素1（ IL-1 ）是一種多效細(xì)胞因子，涉及皮質(zhì)的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)和組織修復(fù)。 IL1 超家族有11 個(gè)成員，如IL1A 、IL1B 、IL1Ra 、IL-18等。 IL-1 是一些癌癥的藥物靶點(diǎn)，也用于細(xì)胞治療。1 歡迎下載精品文檔+的產(chǎn)生，共刺激在細(xì)胞免疫治療方面， IL-1 可體外刺激 CD4T 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo) IL-2+B 細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的分泌。CD8/IL1RT 細(xì)胞活化，并刺激成熟的當(dāng) IL-1 與 IFN- 和激活性 CD3單抗合用時(shí)，可以明顯提高CIK 的細(xì)胞毒作用。白細(xì)胞介素2（IL-2 ） :白細(xì)胞介素2 也稱為 T 細(xì)胞

5、生長(zhǎng)因子， 由 T 細(xì)胞響應(yīng)于抗原或有絲分裂刺激產(chǎn)生，廣泛應(yīng)用于促進(jìn) T 細(xì)胞和 NK細(xì)胞的活化和增殖。 IL-2 能夠刺激 NK細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞毒作用并刺激 NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。但是進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)， IL-2 可以引起 T 細(xì)胞過度分化和誘導(dǎo)活化的T 細(xì)胞凋亡，還4+因此認(rèn)為 IL-2可以激活 CD FoxP3 Treg 調(diào)節(jié)細(xì)胞，進(jìn)而抑制 T 細(xì)胞的活化和腫瘤殺傷活性，屬于 T 細(xì)胞調(diào)節(jié)因子而不單單是激活因子，所以現(xiàn)在有的研究已經(jīng)用IL-7，IL-15 ， IL-21來代替 IL-2 了。2 歡迎下載精品文檔白細(xì)胞介素7（IL-7 ）：白細(xì)胞介素7 屬于造血生長(zhǎng)因子，由骨髓和胸腺

6、中的基質(zhì)細(xì)胞分泌，與白細(xì)胞介素2共用 c 受體亞單位，刺激淋巴祖細(xì)胞的增殖。IL-7 可以為 Na?ve T 細(xì)胞和記憶 T 細(xì)胞提供持續(xù)的刺激信號(hào)。如上所述，+IL-7 在激活 CD8 T 細(xì)胞過程中，不會(huì)激活 CD4 FoxP3+ Treg細(xì)胞。在臨床上， IL-7 還可以應(yīng)用于化療或造血干細(xì)胞移植后T 細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)。 并且 IL-7在 B 細(xì)胞成熟的某些階段具有重要作用，可以影響其增殖。IL-7 還可以作為腸粘膜淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子。白細(xì)胞介素15（ IL-15 ）：白細(xì)胞介素15 與白細(xì)胞介素2 具有相似的結(jié)構(gòu)，共用c 受體亞單位，屬于具有4 個(gè)-helix螺旋束家族（其它的如IL-2

7、 ， IL-4 ， IL-7 ，IL-9 ， G-CSF和 GM-CSF）。 IL-15調(diào)節(jié)T 和 NK細(xì)胞的激活和增殖。 IL-15在先天免疫系統(tǒng)中主要是殺死病毒感染的細(xì)胞。同時(shí) IL-15可活化 NKT細(xì)胞和 T 細(xì)胞。在免疫細(xì)胞治療中，IL-15 不會(huì)引起活化的 T 細(xì)胞凋亡，激+維持記憶性 T 細(xì)胞存活，從而對(duì)長(zhǎng)期抗腫瘤活性中起重要作用?；?CD8效應(yīng) T 細(xì)胞。 IL-15。3 歡迎下載精品文檔白細(xì)胞介素21（ IL-21 ）：白細(xì)胞介素21 同樣屬于白細(xì)胞介素2 家族，共用 c 受體亞單位，對(duì)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，可以在其靶細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分裂、增殖。在細(xì)胞免疫治療中， I

8、L-21 可以促進(jìn)+CD4和 CD8 T 細(xì)胞的增殖，增強(qiáng) CD8 T 細(xì)胞和 NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，不會(huì)因活化造成細(xì)胞凋亡。IL-21會(huì)優(yōu)先擴(kuò)增“年輕態(tài)”的+CD27CD28的+IL-21 也不會(huì)引起 Treg的擴(kuò)增，因此，CD8 T 細(xì)胞，這類細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。當(dāng)然，IL-21在細(xì)胞免疫治療中的應(yīng)用越來越廣泛。白細(xì)胞介素4（IL-4 ）：白細(xì)胞介素4 激活活化的B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞上Fc 受體的表達(dá)。IL-4誘導(dǎo) Th1 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 IL-4 刺激 Th2 細(xì)胞分泌IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-10和 IL-13 。IL-4通過抑

9、制巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而引導(dǎo)單核細(xì)胞向DC方向分化。培養(yǎng)體系中不加 IL-4 時(shí)單核細(xì)胞將分化為巨噬細(xì)胞。IL-4 在調(diào)節(jié)體液免疫和適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,誘導(dǎo) B 細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換向IgE ，上調(diào) MHCII類分子的產(chǎn)生。IL-4和 GM-CSF共同作用可使單核細(xì)胞定向分化為未成熟DC，此時(shí)的 DC具有較強(qiáng)的抗原攝取和加工能力，但抗原遞呈能。4 歡迎下載精品文檔力較弱， IL-4 和 TNF-順序使用可以促進(jìn)DC成熟。白細(xì)胞介素12（ IL-12 ）：白細(xì)胞介素12 作用于活化的 T 和 NK細(xì)胞，具有廣泛的生物活性，通過轉(zhuǎn)錄蛋白STAT4的活化劑介導(dǎo)來對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生作用。IL-12是 IFN

10、- 的 T 細(xì)胞非依賴性誘導(dǎo)所必需的， 對(duì)于 Th1 和 Th2 細(xì)胞的分化有重要作用。IL12B 與 IL23A 結(jié)合形成 IL-23白介素，具有先天和適應(yīng)性免疫功能。IL-12 屬于藥物靶點(diǎn)。在細(xì)胞免疫治療中，IL-12 促進(jìn)+CD4 T細(xì)胞分化為 CD4 Th1 T 細(xì)胞，增強(qiáng) CD8 CTLs細(xì)胞活性。 IL-12的治療效果與其劑量、作用時(shí)間以及其它相互作用的細(xì)胞因子等有關(guān)，通過多種機(jī)制促進(jìn)免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高劑量的 IL-12通過NK細(xì)胞起作用，而低劑量的IL-12 則通過 NKT起到腫瘤殺傷作用。白細(xì)胞介素18（ IL-18 ）：。5 歡迎下載精品文檔

11、白細(xì)胞介素18 也稱為干擾素- 誘導(dǎo)因子， 屬于促炎細(xì)胞因子，由巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞產(chǎn)生。 IL-18 能夠刺激 NK細(xì)胞和+CD8 T 細(xì)胞分泌 IFN- ，增強(qiáng) NK細(xì)胞與 CD8 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。 IL-18 還可以活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)Th1 CD4+ T 細(xì)胞的發(fā)育，促進(jìn)淋巴細(xì)胞表達(dá)FasL 等功能。 IL-18 可為過敏性疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)。此外，IL-18 、 IL-12 和 IL-15協(xié)同作用可以維持自身免疫疾病中的Th1 應(yīng)答和單核因子生成。伽馬干擾素（IFN- ） :伽馬干擾素屬于II型干擾素， 主要由 NK和 NKT細(xì)胞產(chǎn)生， 具有抗病毒、 抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。 I

12、FN 對(duì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞具有抗增殖作用，可加強(qiáng)I 型干擾素的抗病毒和抗腫瘤作用。IFN通過激活巨噬細(xì)胞， 誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞(APCs) 上的 MHCI 、MHCII 和共激活分子表達(dá)。此外， IFN可以誘導(dǎo)蛋白酶體的表達(dá)變化從而增強(qiáng)抗原呈遞能力。IFN 還可以促進(jìn)+CD4 T細(xì)胞向 Th1 細(xì)胞分化，阻遏依賴于 IL-4 的 B 細(xì)胞亞型切換。 IFN 通過磷酸化JAK1 和 JAK2蛋白進(jìn)而激活 JAK-STAT細(xì)胞途徑。在細(xì)胞免疫治療中， IFN作用于宿主免疫細(xì)胞，對(duì)巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、 B 細(xì)胞和 NK細(xì)胞等均有一定作用。 IFN通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞MHC類分子的表達(dá)，或使某些正常情況不表達(dá) MHC

13、類分子的細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、某些上皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞）表達(dá)MHC類分子，進(jìn)而增強(qiáng)抗原遞呈能力。 IFN可以促進(jìn)+B 細(xì)胞和 CD8T 細(xì)胞的分化，但不能促進(jìn)其增殖。 IFN能增強(qiáng) TH1細(xì)胞的活性及免疫功能。IFN 增強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬能力及活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用。 IFN表達(dá)異常與許多自身炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)。6 歡迎下載精品文檔粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） :粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ CSF-2，GM-CSF）在胚胎移植及其發(fā)育中具有關(guān)鍵作用。GM-CSF是最早發(fā)現(xiàn)的對(duì)于DC有作用的細(xì)胞因子之一。在DC培養(yǎng)中， GM-CSF促進(jìn)單核細(xì)胞向大巨噬樣細(xì)胞分化，促

14、進(jìn)細(xì)胞表面MHCII類分子的表達(dá)， 從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗原遞呈功能。此外， GM-CSF還可促進(jìn)DC的存活。在細(xì)胞免疫治療方面，GM-CSF可以激活免疫反應(yīng)，通過激活巨噬細(xì)胞和DC而產(chǎn)生抗腫瘤活性。在抗原呈遞方面，GM-CSF可以促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，促進(jìn)共刺激分子上調(diào)和CD1d受體表達(dá)。近期研究發(fā)現(xiàn)，GM-CSF刺激造血祖細(xì)胞分化為單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，從而降低癌癥患者發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)。還有研究證明GM-CSF可以誘導(dǎo)骨髓DC的分化，促進(jìn) Th1 細(xì)胞偏向免疫應(yīng)答， 促進(jìn)血管生成， 影響過敏性炎癥和自身免疫疾病的發(fā)展。因此，GM-CSF在臨床上被用來治療惡性腫瘤。腫瘤壞死因子（TNF-） :腫瘤壞死因子（TNF， TNFA）屬于 TNF超家族細(xì)胞因子，是生物過程調(diào)控的多功能分。7 歡迎下載精品文檔子，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、脂質(zhì)代謝和凝血等。TNF-參與抗腫瘤。在細(xì)胞免疫治療方面，TNF-使未成熟DC分化為成熟DC。這一過程通過TNF-下調(diào)未成熟 DC的巨胞飲作用和表面Fc 受體的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞表面MHCI 類、 II類分子和B7 家族分子 (CD80，CD86等 ) 的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。成熟DC的抗原攝取和加工能力明顯減弱，但抗原遞呈能力顯著增強(qiáng)， 可極強(qiáng)的激活T 細(xì)胞。 TNF-還可以影響其它細(xì)胞因子的生成，如刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌IL-1 ，增強(qiáng)