鐮刀型細胞貧血癥

1、鐮刀細胞性貧血PBL一位一位15歲的美籍非洲婦女到急診室就診，歲的美籍非洲婦女到急診室就診，主訴雙側大腿和臀部疼痛一天，并且不主訴雙側大腿和臀部疼痛一天，并且不斷加重，服用布洛芬不能解除其疼痛癥斷加重，服用布洛芬不能解除其疼痛癥狀?；颊叻裾J最近有外傷和劇烈運動史。狀。患者否認最近有外傷和劇烈運動史。但她最近感覺疲乏和小便時尿道經常有但她最近感覺疲乏和小便時尿道經常有燒灼感?；颊呒韧邪Y狀，有時需要住燒灼感。患者既往有癥狀，有時需要住院。檢查發(fā)現，體溫正常，沒有急性疼院。檢查發(fā)現，體溫正常，沒有急性疼痛。其家族其他成員沒有類似的表現。痛。其家族其他成員沒有類似的表現?；颊呓Y膜和口腔粘膜稍微蒼白，

2、雙側大患者結膜和口腔粘膜稍微蒼白，雙側大腿外觀正常，但有非特異性的大腿前部腿外觀正常，但有非特異性的大腿前部疼痛，其他體征正常，患者的白細胞計疼痛，其他體征正常，患者的白細胞計數升高，為數升高，為17,000/mm3。而其血紅蛋白。而其血紅蛋白含量降低，為含量降低，為71g/L。尿液分析顯示有大。尿液分析顯示有大量的白細胞。量的白細胞。診斷：鐮刀細胞診斷：鐮刀細胞性貧血性貧血1、血紅蛋白的、血紅蛋白的 -鏈和鏈和 -鏈的空間結構有何特鏈的空間結構有何特點？維持血紅蛋白四級空間結構的力量包括哪點？維持血紅蛋白四級空間結構的力量包括哪些化學鍵？些化學鍵？v血紅蛋白的兩條血紅蛋白的兩條鏈和鏈和鏈在生

3、理條件下會盤鏈在生理條件下會盤繞折疊成球形，把血紅素分子包繞其中。每繞折疊成球形，把血紅素分子包繞其中。每條肽鏈的螺旋結構形成一個疏水性的空間，條肽鏈的螺旋結構形成一個疏水性的空間，可保護血紅素分子不與水相接觸，二價鐵不可保護血紅素分子不與水相接觸，二價鐵不被氧化。二價鐵位于血紅素卟啉環(huán)的中央，被氧化。二價鐵位于血紅素卟啉環(huán)的中央，與卟啉中四個吡咯環(huán)上的氮原子配位結合。與卟啉中四個吡咯環(huán)上的氮原子配位結合。v維持血紅蛋白四級空間結構的力量有疏水鍵、維持血紅蛋白四級空間結構的力量有疏水鍵、離子鍵、氫鍵、范德華力。離子鍵、氫鍵、范德華力。2、鐮刀細胞性貧血的分子基礎是什么、鐮刀細胞性貧血的分子基礎

4、是什么（基因和蛋白質的改變）？用什么方法可（基因和蛋白質的改變）？用什么方法可以診斷？以診斷？v其發(fā)病的分子基礎是：正常血紅蛋白的其發(fā)病的分子基礎是：正常血紅蛋白的鏈鏈上的第上的第6 6位谷氨酸被纈氨酸所替代；是由于編位谷氨酸被纈氨酸所替代；是由于編碼谷氨酸的密碼子碼谷氨酸的密碼子GAGGAG突變?yōu)榫幋a纈氨酸突變?yōu)榫幋a纈氨酸GUGGUG，即即GAGGUGGAGGUG，實際上是決定，實際上是決定多肽鏈那條多肽鏈那條DNADNA分子上一堿基發(fā)生了改變，即分子上一堿基發(fā)生了改變，即ATAT。從而造。從而造成異常血紅蛋白的生成，導致鐮刀狀細胞貧成異常血紅蛋白的生成，導致鐮刀狀細胞貧血癥。血癥。v產生鐮

5、型細胞貧血癥的原因：單個堿基的突變 氨基酸的改變 蛋白質性質發(fā)生變化，直接產生性狀變化。正常雙凹圓盤狀紅細胞轉變?yōu)殓牭缎渭t細胞 缺氧時表現貧血癥。 mRNAv純合子純合子( (S S S S) )患者是由于形成異常的血紅蛋患者是由于形成異常的血紅蛋白白HbSHbS引起溶血、貧血或其它后果；而雜合子引起溶血、貧血或其它后果；而雜合子( (A A S S) )是可以形成足夠的血紅蛋白是可以形成足夠的血紅蛋白HbAHbA足以足以滿足身體需要，很少出現并發(fā)癥。滿足身體需要，很少出現并發(fā)癥。v迄今發(fā)現的分子病最主要的是血紅蛋白病和迄今發(fā)現的分子病最主要的是血紅蛋白病和先無性代謝缺陷癥。目前已能運用遺傳工

6、程先無性代謝缺陷癥。目前已能運用遺傳工程和基因工程的方法作血紅蛋白病的診斷方法。和基因工程的方法作血紅蛋白病的診斷方法。限制性內切核酸酶酶譜分析v限制酶限制酶MstMst識別的核苷酸序列為識別的核苷酸序列為CCTGAGGCCTGAGG，基因組基因組DNADNA被此酶消化并與被此酶消化并與 - -珠蛋白基因探針珠蛋白基因探針進行雜交后，正常進行雜交后，正常 - -珠蛋白基因珠蛋白基因CCTGAGGAGCCTGAGGAG產產生生1.15kb+0.20kb1.15kb+0.20kb的片段，而的片段，而HbSHbS的的 - -珠蛋白珠蛋白基因（基因（CCTGTGGAGCCTGTGGAG）失去了）失去了

7、MstMst識別序列，識別序列，從而產生了從而產生了1.35kb1.35kb的片段，據此可對的片段，據此可對HbSHbS病做病做出基因診斷。出基因診斷。0.20 A A(0.20)(0.20)3、為什么患者的紅細胞會變成鐮刀狀？、為什么患者的紅細胞會變成鐮刀狀？vHbSHbS分子表面電荷改變，出現一個疏水分子表面電荷改變，出現一個疏水區(qū)域，導致溶解度下降，在氧分壓低得區(qū)域，導致溶解度下降，在氧分壓低得毛細血管中，溶解度低得毛細血管中，溶解度低得HbSHbS聚合形成聚合形成凝膠化的棒狀結構，使紅細胞變成鐮刀凝膠化的棒狀結構，使紅細胞變成鐮刀狀。狀。4、患者產生癥狀（貧血、疼痛等）的病、患者產生癥

8、狀（貧血、疼痛等）的病理生理基礎學是什么？理生理基礎學是什么？ 本病的病理變化表現為毛細血管的紅細胞發(fā)本病的病理變化表現為毛細血管的紅細胞發(fā)生鐮變，其分子基礎是含有大量的生鐮變，其分子基礎是含有大量的HbSHbS分子，分子，使紅細胞變成鐮刀狀。鐮變細胞引起血粘性使紅細胞變成鐮刀狀。鐮變細胞引起血粘性增加，易使得微細血管栓塞，造成散發(fā)性的增加，易使得微細血管栓塞，造成散發(fā)性的組織局部缺氧、甚至壞死，產生肌肉骨骼疼組織局部缺氧、甚至壞死，產生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同時鐮形細胞的變形痛、腹痛等痛性危象。同時鐮形細胞的變形能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不易變能力降低，通過狹窄的毛細血管時，不

9、易變形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血。形通過，擠壓時易破裂，導致溶血性貧血。鐮刀形病理生理分子基礎是脫氧鐮刀形病理生理分子基礎是脫氧-HbS在紅細胞中的溶解性降低在紅細胞中的溶解性降低 2 2SO2O2低氧酸性中毒低氧酸性中毒停滯血管停滯血管細胞內細胞內HbS聚集聚集導致不可逆性鐮導致不可逆性鐮刀化細胞刀化細胞溶血急性危象急性危象慢性進行性器慢性進行性器官損傷官損傷開始，細胞內聚合是可逆性的，但是在循環(huán)紅細開始，細胞內聚合是可逆性的，但是在循環(huán)紅細胞中反復的聚合和解聚，細胞成不可逆性鐮刀形胞中反復的聚合和解聚，細胞成不可逆性鐮刀形細胞，產生的兩種主要作用，首先，鐮刀化細胞細胞，產生的兩種主

10、要作用，首先，鐮刀化細胞的機械變脆，血管內壽命縮短，引起慢性溶血性的機械變脆，血管內壽命縮短，引起慢性溶血性貧血。其次，鐮刀形紅細胞不易變形，特別是在貧血。其次，鐮刀形紅細胞不易變形，特別是在微血管內，它們不正常在粘附于血管內皮細胞，微血管內，它們不正常在粘附于血管內皮細胞，形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滯，局部形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滯，局部低氧，進一步鐮刀化，血管完全阻塞，以及組織低氧，進一步鐮刀化，血管完全阻塞，以及組織栓塞。栓塞。+5、鐮刀細胞性貧血在世界范圍內的分布有何特點？、鐮刀細胞性貧血在世界范圍內的分布有何特點？v本病主要分布在非洲，也散發(fā)于地中海地區(qū)，本病主要分

11、布在非洲，也散發(fā)于地中海地區(qū)，在東非某些地區(qū)在東非某些地區(qū)HbSHbS基因頻率高達基因頻率高達40%40%，因此，因此鐮狀細胞貧血癥成為世界范圍內最嚴重的血鐮狀細胞貧血癥成為世界范圍內最嚴重的血紅蛋白病。紅蛋白病。vHbSHbS基因的地形分布于瘧疾的地形分布相似，基因的地形分布于瘧疾的地形分布相似，這與這與HbSHbS攜帶者對瘧疾有較強的抵抗力有關。攜帶者對瘧疾有較強的抵抗力有關。v 在瘧原蟲毀壞鐮刀型貧血癥攜帶者在瘧原蟲毀壞鐮刀型貧血癥攜帶者（雜合子）的紅細胞時，會導致患（雜合子）的紅細胞時，會導致患者缺氧，這樣就會讓原來正常的紅者缺氧，這樣就會讓原來正常的紅細胞變成鐮刀型的，鐮刀型紅細胞細

12、胞變成鐮刀型的，鐮刀型紅細胞容易形成血栓，人體自身免疫系統(tǒng)容易形成血栓，人體自身免疫系統(tǒng)會提前結束這些阻礙血流暢通的紅會提前結束這些阻礙血流暢通的紅細胞的生命，而積聚在紅細胞中正細胞的生命，而積聚在紅細胞中正等待大量繁殖的瘧原蟲也同樣被殺等待大量繁殖的瘧原蟲也同樣被殺死了。死了。 v HbS病病6、鐮刀細胞性貧血患者的血紅蛋白在電、鐮刀細胞性貧血患者的血紅蛋白在電泳行為上與正常的血紅蛋白有何差別？泳行為上與正常的血紅蛋白有何差別？7、人血紅蛋白有哪些肽鏈組成？這些肽、人血紅蛋白有哪些肽鏈組成？這些肽鏈在一級結構上有何差別？鏈在一級結構上有何差別？v血紅蛋白分子是由兩對單體組成的血紅蛋白分子是由

13、兩對單體組成的球形四聚體，主要由兩條球形四聚體，主要由兩條 肽鏈和兩肽鏈和兩條條 肽鏈組成肽鏈組成. . 鏈長度為鏈長度為141141個氨基個氨基酸，酸， 鏈則由鏈則由146146個氨基酸組成。個氨基酸組成。8、如何界定異常血紅蛋白與地中海貧血？、如何界定異常血紅蛋白與地中海貧血？v地中海貧血主要是遺傳地中海貧血主要是遺傳性珠蛋白基因缺陷導致性珠蛋白基因缺陷導致珠蛋白鏈缺如或合成不珠蛋白鏈缺如或合成不足所引起的溶血性貧血足所引起的溶血性貧血或病理狀態(tài)或病理狀態(tài). .v異常血紅蛋白病是遺傳異常血紅蛋白病是遺傳性血紅蛋白基因突變導性血紅蛋白基因突變導致珠蛋白鏈氨基酸組成致珠蛋白鏈氨基酸組成異常引起異常引起. .其珠蛋白鏈其珠蛋白鏈并不缺乏并不缺乏, ,