抗血小板藥物抵抗的現(xiàn)象和應(yīng)對(duì)策略

1、抗血小板藥物抵抗的現(xiàn)象和應(yīng)對(duì)策略抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象抗血小板藥物抵抗常見于阿司匹林抵抗 (Aspirin Resistance, AR)氯吡格雷抵抗 (Clopidogrel Resistance, CR)臨床抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物對(duì)血小板的一種或多種功能沒有抑制抗血小板藥物抵抗的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)人群對(duì)同等劑量抗血小板藥物治療反應(yīng)性存在存在差異差異Gurbel et al. Circulation. 2003;107:2908-13抗血小板藥物抵抗的臨床意義Gum PA, et al. J Am Coll Cardiol 2003;

2、41:961-965 AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高增高尿 11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01N=967Circulation 2002;105:16501655抗血小板藥物抵抗的臨床意義AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高增高*尿 11-脫氫TXB2為血TXA2代謝產(chǎn)物，間接反映機(jī)體對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性CR發(fā)生率及臨床意義Meta分析2525項(xiàng)研究項(xiàng)研究36883688例冠脈支架術(shù)后例冠脈支架術(shù)后病人病人 CR發(fā)生率21% (95% CI:17%25%)亞急性血栓亞急性血栓 OR=7.03 (95%CI: 0.63-79.1) P=0.11臨床缺血事件臨床缺血事件 OR=1

3、2.02 (95%CI: 5.91-24.42) P0.00001心肌壞死心肌壞死 OR=2.20 (95%CI: 0.93-5.22) P=0.07所有事件所有事件 OR=8.00 (95%CI: 3.36-19.05) P奧美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑Drug Safety 2006,29:769-784Siller-Matula JM等發(fā)現(xiàn)奧美拉唑奧美拉唑?qū)β冗粮窭滓种蒲“宓臏p效作用并未出現(xiàn)在使用埃索美拉埃索美拉唑唑及泮泮托拉唑托拉唑的患者上（Am Heart J. 2009 Jan;157:148）?？寡“逅幬锏挚古c基因多態(tài)性COX-1-COX-2CYP2C193A4n研究靶點(diǎn)

4、多n多為單基因研究n目前仍無確切證據(jù)ADP受體受體P2Y12ADP受體受體P2Y1抗血小板藥物抵抗的檢測(cè)常用檢測(cè)方法： 血流狀態(tài)檢測(cè)：PFA-100 代謝產(chǎn)物： TXB2 ，11-脫氫TXB2 電學(xué)特性：WBA 光學(xué)特性：比濁法、VerifyNow 膜糖蛋白：流式細(xì)胞術(shù)新型血小板功能檢查設(shè)備(POCT)PFA-100(Platelet Function Assay)VerifyNow抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略去除外因去除外因替代治療替代治療加大劑量(負(fù)荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(西洛他唑, 普拉格雷等)抗凝治療(LMWH等）強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療停用拮抗藥物(布洛芬、PP

5、I等)戒煙、消炎、控制血糖等總體思路：P=0.041P=0.56N=129N=126PCI術(shù)前氯吡格雷負(fù)荷量300mg vs 600mgCirculation 2005; 111: 2099 - 2106增加氯吡格雷負(fù)荷量：ARMYDA-2研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略30天MACE減少而血腫未增加氯吡格雷 600mgPCIDay0氯吡格雷氯吡格雷 75mg/d氯吡格雷氯吡格雷 150mg/dN=29Day30N=31成功成功隨機(jī)化2h血小板功能測(cè)定：血小板功能測(cè)定：光學(xué)光學(xué)比濁法比濁法及及VerifyNowEur Heart J 2007; 28: 1814-9. 增加氯吡格雷維持量：ISA

6、R-CHOICE-2研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率P2Y12作用單位作用單位 (VerifyNow)Eur Heart J 2007; 28: 1814-9. ISAR-CHOICE-2結(jié)果：抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低降低P2Y12反應(yīng)單位反應(yīng)單位增加血小板抑制率增加血小板抑制率p=0.011(%)Han YL. TCT 2007抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略三聯(lián)抗血小板：1年主要終點(diǎn)事件（減少）Lee SW. Am J Cardiol. 2005

7、;95(7):859-62 P=0.61BMS術(shù)后西洛他唑與氯吡格雷對(duì)比研究抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：氯吡格雷 西洛他唑（無差別）經(jīng)CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：普拉格雷抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）與氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量相比，普拉格雷60mg有更強(qiáng)的血小板抑制能力CVD/MI/CVA Major BleedingHR 0.80(0.69-0.93) p=0.003HR 0.81 (0.72-0.90) p=0.0001HR 0.82 (0.69-0.97) p=0.

8、02HR 1.37 (0.95-1.99) p=0.09HR 1.27 (0.99-1.63) p=0.06HR 1.19 (0.83-1.72) p=0.34N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷且更安全TIMI38抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：替卡格雷（PLATO）可逆的可逆的P2Y12受受體拮抗劑體拮抗劑無需無需P450轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換直接發(fā)揮作用直接發(fā)揮作用抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略替代治療：替卡格雷（PLATO）30天及天及1年的一級(jí)終點(diǎn)事件累積發(fā)病率年的一級(jí)終點(diǎn)事件累積發(fā)病率寧波市第一醫(yī)院病例CASE1：男性，46歲PCI術(shù)

9、后6個(gè)月，術(shù)后用藥：ASA 0.1 + Plavix 75mg檢測(cè)血小板功能ARU 578，PRU 272 同時(shí)存在阿司匹林和氯吡格雷抵抗，考慮很可能為藥物依從性差導(dǎo)致，追問患者服藥情況，表示近期經(jīng)常遺漏。連續(xù)服用一周復(fù)查， ARU 462，PRU 198 *ARU：阿司匹林反應(yīng)單位，阿司匹林的藥物反應(yīng)性，正常值550。（VerifyNow檢測(cè)） PRU：P2Y12反應(yīng)單位，氯吡格雷的藥物反應(yīng)性，正常值220。（VerifyNow檢測(cè)） 寧波市第一醫(yī)院病例CASE2：男性，39歲PCI術(shù)后2年，胸痛1小時(shí)入院2年前LAD95%狹窄，植入支架一枚（Cypher 3.528mm）術(shù)后用藥：ASA

10、0.1 + Plavix 75mg（未停用） 寧波市第一醫(yī)院病例CASE2：本次入院后行冠脈造影：支架內(nèi)血栓（極晚期）抽吸導(dǎo)管行血栓抽吸后，以高壓球囊擴(kuò)張，重復(fù)造影血流恢復(fù)TIMI3級(jí)術(shù)后用藥：ASA 0.1 + Plavix 150mg 寧波市第一醫(yī)院病例CASE2： 2個(gè)月后VerfyNow檢測(cè)血小板功能：ARU470，PRU292，相隔一周重復(fù)檢測(cè)PRU仍為319，血小板抑制率0% 靠慮存在氯吡格雷抵抗（CR）調(diào)整用藥ASA 0.1 +普拉格雷10mg 2周后復(fù)查PRU=5，血小板抑制率98% 隨訪至今（14個(gè)月）無事件 寧波市第一醫(yī)院病例CASE3：男性，63歲，3年內(nèi)先后植入支架4枚

11、，LAD 1，RCA 3術(shù)后用藥：ASA 0.1 + Plavix 75mg（未停用） 本次LAD極晚期支架內(nèi)血栓（圖略），予行PCI處理。術(shù)后用藥：ASA 0.1 + Plavix 75mg 1周后檢測(cè)血小板功能，ARU441，PRU302考慮存在氯吡格雷抵抗調(diào)整為ASA 0.1 + Plavix 75mg + Cilostazol 50mg1周后復(fù)查PRU為203，隨訪至今無事件（10個(gè)月） 寧波市第一醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)抗血小板藥物抵抗的檢測(cè)：檢測(cè)對(duì)象：檢測(cè)對(duì)象：建議以下人群在服用抗血小板藥物時(shí)行藥物反應(yīng)性檢測(cè)女性糖尿病患者吸煙者PCI術(shù)后患者，尤其植入左主干支架，長支架，多個(gè)支架ACS患者檢測(cè)方法：檢測(cè)方法：為避免操作干擾引起血小板體外激活，檢測(cè)方法最好選用快速自動(dòng)檢測(cè)儀，如VerifyNow、PFA-100等，均有很好的可重復(fù)性。寧波市第一醫(yī)院使用VerifyNow 寧波市第一醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)策略：提高用藥依從性是提高用藥依從性是首要條件首要條件阿司匹林抵抗：阿司匹林抵抗：避免服用避免服用NASID類藥物類藥