第二十章緩控釋給藥系統(tǒng)

1、l掌握緩釋與控釋制劑的概念、特點、類型、常用輔掌握緩釋與控釋制劑的概念、特點、類型、常用輔料及緩釋、控釋方法料及緩釋、控釋方法; ; 熟悉緩釋與控釋制劑的組成熟悉緩釋與控釋制劑的組成和設(shè)計原理和設(shè)計原理; ; 熟悉緩釋與控釋制劑制備的骨架型技熟悉緩釋與控釋制劑制備的骨架型技術(shù)、膜控技術(shù)、滲透泵技術(shù)及生物粘附技術(shù)術(shù)、膜控技術(shù)、滲透泵技術(shù)及生物粘附技術(shù); ; 了解了解口服緩釋、控釋固體制劑的體內(nèi)外試驗方法?？诜忈?、控釋固體制劑的體內(nèi)外試驗方法。l掌握微丸的概念、特點、常用輔料掌握微丸的概念、特點、常用輔料; ; 熟悉微丸的制熟悉微丸的制備、影響因素、質(zhì)量評價；了解微丸的釋藥機理。備、影響因素、質(zhì)

2、量評價；了解微丸的釋藥機理。l掌握微囊的概念、特點、常用載體材料。熟悉微囊掌握微囊的概念、特點、常用載體材料。熟悉微囊常用制備方法、質(zhì)量評價。常用制備方法、質(zhì)量評價。l熟悉口服定時給藥系統(tǒng)和口服定位給藥系統(tǒng)的概念熟悉口服定時給藥系統(tǒng)和口服定位給藥系統(tǒng)的概念和類型。和類型。l熟悉植入劑的概念、類型。熟悉植入劑的概念、類型。 l一、緩釋、控釋制劑的概念與分類一、緩釋、控釋制劑的概念與分類l緩釋制劑緩釋制劑(Sustained-Release Preparations)(Sustained-Release Preparations) l控釋制劑控釋制劑(Controlled-Release (Con

3、trolled-Release Preparations)Preparations)l優(yōu)點：優(yōu)點：l對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便；服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便；l使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用；低藥物的毒副作用；l可以減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量可以減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大療效。達到最大療效。 l問題：問題：l在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反如果遇

4、到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立刻停止治療；應(yīng)），往往不能立刻停止治療；l往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)往往是基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)而設(shè)計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)而設(shè)計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；l制備所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制制備所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。劑昂貴。 l（一）藥物的選擇（一）藥物的選擇l（二）藥物劑量的設(shè)計（二）藥物劑量的設(shè)計l（三）安全性（三）安全性l一、骨架型緩釋、控釋制劑一、骨架型緩釋、控釋制劑 l（一）不溶性骨架片（一）不溶性骨架片 l指由不溶于水

5、的高分子材料與藥物制成的骨架指由不溶于水的高分子材料與藥物制成的骨架片。片。 1常用的不溶性骨架材料常用的不溶性骨架材料 2 2釋藥機理釋藥機理 藥物的釋放速度將決定于藥物的擴散速率藥物的釋放速度將決定于藥物的擴散速率而與藥物的溶解速率無關(guān)而與藥物的溶解速率無關(guān)（二）蠟質(zhì)骨架片（二）蠟質(zhì)骨架片 l指由蠟質(zhì)材料與藥物制成的緩釋骨架片。指由蠟質(zhì)材料與藥物制成的緩釋骨架片。1. 1. 常用的蠟質(zhì)骨架材料常用的蠟質(zhì)骨架材料l(1) (1) 硬脂酸與硬脂醇硬脂酸與硬脂醇l(2) (2) 巴西棕櫚蠟巴西棕櫚蠟 l(3) (3) 單硬脂酸甘油酯單硬脂酸甘油酯l2. 2. 釋藥機理釋藥機理l（三）親水凝膠骨架

6、片（三）親水凝膠骨架片1. 常用的親水凝膠骨架材料常用的親水凝膠骨架材料l(1) (1) 羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素l(2) (2) 海藻酸鈉海藻酸鈉 l(3) Carbopol (3) Carbopol l(4) (4) 羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉 l(5) (5) 聚氧乙烯聚氧乙烯 2. 2. 釋藥機理釋藥機理l指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速指通過包衣膜來控制和調(diào)節(jié)藥物釋放速率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。率和行為的一類釋藥系統(tǒng)。l多指包衣片劑和包衣小丸劑，將包衣顆多指包衣片劑和包衣小丸劑，將包衣顆粒或包衣小丸劑填充于空心膠囊制成膠?；虬滦⊥鑴┨畛溆诳招哪z囊制成膠囊劑，亦屬于膜控型緩釋、控釋

7、制劑。囊劑，亦屬于膜控型緩釋、控釋制劑。 (一一) 包衣膜處方組成包衣膜處方組成1.常用的成膜材料常用的成膜材料 (1) 醋酸纖維素醋酸纖維素 (2)(2)乙基纖維素乙基纖維素l(3) (3) 聚丙烯酸樹脂聚丙烯酸樹脂 l甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物：共聚物：l甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：l丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：2. 包衣溶劑包衣溶劑 3. 增塑劑增塑劑 4. 致孔劑致孔劑5 5抗粘劑抗粘劑6 6其他其他（二）膜控型緩釋、控釋制劑的釋藥機理（二）膜控型緩釋、控釋制劑的釋藥

8、機理1微孔膜包衣片微孔膜包衣片2膜控釋小片膜控釋小片3腸溶膜控釋片腸溶膜控釋片4膜控釋小丸膜控釋小丸（四）膜控型緩釋、控釋制劑的制備方法（四）膜控型緩釋、控釋制劑的制備方法三、滲透泵型控釋制劑三、滲透泵型控釋制劑 （一）單室滲透泵片（一）單室滲透泵片 （二）雙層或雙室滲透泵片（二）雙層或雙室滲透泵片 l一、體外評價一、體外評價 （一）體外釋放度試驗（一）體外釋放度試驗1實驗裝置實驗裝置l轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法l2 2釋放介質(zhì)釋放介質(zhì) l(1) (1) 介質(zhì)種類介質(zhì)種類 l(2) (2) 體積體積 l(3) pH(3) pH值值 l(4) (4) 溫度與粘度溫度與粘度 l(5)

9、 (5) 離子及離子強度離子及離子強度l(6) (6) 表面活性表面活性3 3攪拌攪拌4 4取樣取樣（二）藥物釋放曲線的比較（二）藥物釋放曲線的比較l二、體內(nèi)評價二、體內(nèi)評價 l三、體內(nèi)外相關(guān)性評價三、體內(nèi)外相關(guān)性評價 l亦為小丸，為球形或類球形，基本上都是基亦為小丸，為球形或類球形，基本上都是基質(zhì)骨架實體，一般是質(zhì)骨架實體，一般是藥物溶解、分散在球形藥物溶解、分散在球形或類球形骨架中或吸附在骨架上的實體小球，或類球形骨架中或吸附在骨架上的實體小球，直徑通常為直徑通常為0.250.252.5mm2.5mm，主要用于口服，主要用于口服。l能將一個劑量的藥物分散在千百個微小圓形隔室能將一個劑量的藥

10、物分散在千百個微小圓形隔室內(nèi)，用藥后內(nèi)，用藥后藥物質(zhì)點廣泛分布在胃腸道粘膜表面，藥物質(zhì)點廣泛分布在胃腸道粘膜表面，使藥物吸收完全使藥物吸收完全，從而提高生物利用度；，從而提高生物利用度；l通過幾種不同釋藥速率的小丸組合，可通過幾種不同釋藥速率的小丸組合，可獲得理想獲得理想的釋藥速率的釋藥速率，對治療窗狹窄的藥物尤為適用；，對治療窗狹窄的藥物尤為適用；l釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸釋藥行為的釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸釋藥行為的總和，個別小丸制備上的缺陷不致于對整個制劑的總和，個別小丸制備上的缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴重影響，釋藥行為產(chǎn)生嚴重影響，釋藥重現(xiàn)性和一致性好釋藥重現(xiàn)性

11、和一致性好；l由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小，所由于粒徑小，受消化道輸送食物節(jié)律影響小，所以藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在以藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體內(nèi)的體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性吸收具有良好的重現(xiàn)性；l可由不同藥物分別制成微丸而組成可由不同藥物分別制成微丸而組成復(fù)方制復(fù)方制劑劑，可增加藥物的穩(wěn)定性；，可增加藥物的穩(wěn)定性；l在微丸表面包衣制成緩釋或定向釋放制劑在微丸表面包衣制成緩釋或定向釋放制劑的工藝比在片劑的工藝比在片劑表面包衣易行可靠表面包衣易行可靠，可避免，可避免片劑等包衣不均勻而引起藥物沖漏等危險；片劑等包衣不均勻而引起藥物沖漏等危險；l微丸的微丸

12、的粒徑均勻，流動性好，不易壓碎粒徑均勻，流動性好，不易壓碎；l能掩蓋某些藥物的不適味道能掩蓋某些藥物的不適味道。l旋轉(zhuǎn)滾動制丸法旋轉(zhuǎn)滾動制丸法l擠壓滾圓制丸法擠壓滾圓制丸法l離心流化制丸法離心流化制丸法l流化床制丸法流化床制丸法 l其他類型制丸法其他類型制丸法 l分類 親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可溶解的薄膜衣、微孔膜包衣l制備 流化包衣、鍋法包衣、干法包衣l粒徑l圓整度l堆密度l脆碎度l含水量l釋放度l一、概述一、概述 微囊（微囊（microcapsulesmicrocapsules）: : 微球（微球（microspheresmicrospheres）（1 1）掩蓋藥物的不良氣味及口

13、味。）掩蓋藥物的不良氣味及口味。（2 2）提高藥物的穩(wěn)定性，囊壁能夠在一定程度）提高藥物的穩(wěn)定性，囊壁能夠在一定程度上隔絕光線、濕度和氧的影響，一些不穩(wěn)定藥上隔絕光線、濕度和氧的影響，一些不穩(wěn)定藥物制成微囊，防止了藥物降解。物制成微囊，防止了藥物降解。（3 3）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃）防止藥物在胃腸道內(nèi)失活，減少藥物對胃腸道的刺激性腸道的刺激性 （4 4）使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于制劑的生產(chǎn)、貯）使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于制劑的生產(chǎn)、貯存和使用存和使用 （5 5）減少藥物的配伍變化）減少藥物的配伍變化 l（6 6）緩釋或控釋藥物，采用緩釋、控釋材料）緩釋或控釋藥物，采用緩釋、控釋材料將藥

14、物微囊化后，可以延緩藥物的釋放，延將藥物微囊化后，可以延緩藥物的釋放，延長藥物作用時間，達到長效目的長藥物作用時間，達到長效目的 l（7 7）使藥物濃集于靶區(qū)）使藥物濃集于靶區(qū) l（8 8）將活細胞或活性生物材料包囊，從而使）將活細胞或活性生物材料包囊，從而使其具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性。其具有很好的生物相容性和穩(wěn)定性。 （一）囊心物（一）囊心物（二）囊材（二）囊材1 1天然高分子囊材天然高分子囊材l2半合成高分子囊材半合成高分子囊材 在一定在一定pHpH條件下溶解的材料條件下溶解的材料 羧甲基纖維素鹽羧甲基纖維素鹽( (陰陰離子型離子型) ) 醋酸纖維素酞酸酯醋酸纖維素酞酸酯 (CAP)(

15、CAP) 乙基纖維素（乙基纖維素（ECEC） 甲基纖維素（甲基纖維素（MCMC） 羥丙甲纖維素（羥丙甲纖維素（HPMCHPMC）3合成高分子囊材合成高分子囊材lMicrocapsules制備技術(shù)制備技術(shù) 物理化學(xué)法物理化學(xué)法 物理機械法物理機械法 化學(xué)法化學(xué)法lMicrospheres 制備技術(shù)制備技術(shù) l液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，相分離法（析出，相分離法（phase seperation）l步驟：步驟：囊心物分散、囊材加入、囊心物分散、囊材加入、囊材的囊材的沉積、固化沉積、固化l分類分類 單凝聚法單凝聚法(simple co

16、cervation) 復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法(complex cocervation) 溶劑非溶劑法溶劑非溶劑法 改變溫度法改變溫度法 液中干燥法（乳化溶劑揮發(fā)法）液中干燥法（乳化溶劑揮發(fā)法）Definition:Definition:在高分子囊材溶液中加入在高分子囊材溶液中加入凝聚劑凝聚劑以降低高以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶性固體或液體藥物的微囊化，常用的凝聚劑有強親性固體或液體藥物的微囊化，常用的凝聚劑有強親水性電解質(zhì)水性電解質(zhì)( (如硫酸鈉或硫酸銨的水溶液如硫酸鈉或硫酸銨的水溶液) )和強親水和強親水性的非電解質(zhì)性的非電解質(zhì)(

17、 (如乙醇或丙酮如乙醇或丙酮) )等。等。 l用兩種帶用兩種帶相反電荷相反電荷的高分子材料作為復(fù)的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。凝聚成囊的方法。l在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（劑（非溶劑非溶劑），引起相分離，而將藥物），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。包裹成囊的方法。l無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。lEC:高溫溶解，降溫成囊高溫溶解，降溫成囊l乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑，以制乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑，以制備微囊的方法。備微囊的方法。l復(fù)

18、乳法復(fù)乳法l噴霧干燥法（噴霧干燥法（熱敏感的藥物熱敏感的藥物）l噴霧凍凝噴霧凍凝與流化包衣與流化包衣法法l界面縮聚法界面縮聚法l輻射化學(xué)法輻射化學(xué)法l乳化交聯(lián)法乳化交聯(lián)法l相分離法相分離法l液中干燥法液中干燥法l噴霧干燥法噴霧干燥法l外形、粒徑外形、粒徑l載藥量與包封率載藥量與包封率lDLDL=(=(微囊、微球內(nèi)的藥量微囊、微球內(nèi)的藥量/ /微囊、微球的總重微囊、微球的總重量量) ) 100100lERER=微囊、微球內(nèi)的藥量微囊、微球內(nèi)的藥量/(/(微囊、微球內(nèi)的微囊、微球內(nèi)的藥量介質(zhì)中的藥量）藥量介質(zhì)中的藥量） 100% (100% (8080) )l藥物釋放速率藥物釋放速率l有害有機溶劑

19、的限度有害有機溶劑的限度l一、口服定時給藥系統(tǒng)一、口服定時給藥系統(tǒng) ltime-controlled drug delivery systems, time-controlled drug delivery systems, TCDDSTCDDSl是根據(jù)時間藥理學(xué)及時辰藥動學(xué)原理，定時釋是根據(jù)時間藥理學(xué)及時辰藥動學(xué)原理，定時釋放有效劑量藥物的新劑型，放有效劑量藥物的新劑型，l脈沖釋藥（脈沖釋藥（pulsed releasepulsed release）和時控）和時控- -突釋系突釋系統(tǒng)統(tǒng)(time controlled explosive system)(time controlled explosive system)等等（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng) （二）柱塞型定時釋藥膠囊（二）柱塞型定時釋藥膠囊 （三）包衣脈沖系統(tǒng)（三）包衣脈沖系統(tǒng)二、口服定位給藥系統(tǒng)二、口服定位給藥系統(tǒng) oral site-specific drug delivery oral site-specific drug delivery systemsystem 是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸是指口服后能將藥物選擇