從CKD-MBD診治指導(dǎo)看非鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用

1、1從從CKD-MBDCKD-MBD診治指南看診治指南看非鈣磷結(jié)合劑非鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用的應(yīng)用目錄目錄1指南的變遷指南的變遷和中國和中國CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀2高磷的危害和高磷的危害和CKD-MBD的診斷的診斷3高磷血癥的治療流程高磷血癥的治療流程和非和非鈣磷鈣磷結(jié)合劑結(jié)合劑4碳酸鑭研究回顧碳酸鑭研究回顧概念的變遷概念的變遷n上個(gè)世紀(jì)二三十年代，德國等國家的科學(xué)家認(rèn)識(shí)到腎衰竭患者會(huì)出現(xiàn)骨的病變n1940s，協(xié)和劉士豪教授提出腎性骨營養(yǎng)不良（Renal osteodystrophy）的概念n后來多用“腎性骨病”和“腎性骨營養(yǎng)不良”，但不能全面包含鈣、磷代謝紊亂的內(nèi)容n2005年KDIGO協(xié)調(diào)委員會(huì)召

2、開的礦物質(zhì)代謝及其骨病的會(huì)議上提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異?！?Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD)CKD-MBD定義的變遷定義的變遷nCKD患者骨形態(tài)學(xué)的改變n系統(tǒng)性疾病CKD-MBD骨骼成分的改變，可以通過骨活檢的組織形態(tài)學(xué)進(jìn)行定量測(cè)量Moe S., et al. Kidney Int 69:1945,20062022-3-23腎性骨營養(yǎng)不良（腎性骨營養(yǎng)不良（Renal osteodystrophy）CKD-MBD(Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Dis

3、order)由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常的臨床綜合征，可出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)表現(xiàn) n鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常n骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨量、骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常n血管或其它軟組織鈣化 血磷血磷 血鈣血鈣 PTH 活性維生素活性維生素D D 血管鈣化血管鈣化 軟組織鈣化軟組織鈣化 骨組織學(xué)異常骨組織學(xué)異常 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換 礦化礦化 容量容量 骨骼線性生長(zhǎng)骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度的異或骨強(qiáng)度的異常常Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.KDIGO Overview slide presentation at: /

4、pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.pptCKD-MBD定義定義CKD-MBD指南的變遷指南的變遷20032006200820062009KDOQI/KDOQI/美國美國CSN/CSN/加拿大加拿大CARI/CARI/澳大利亞澳大利亞JSDT/JSDT/日本日本KDIGO/KDIGO/全球全球作為作為CKD-MBDCKD-MBD指南的里程碑，指南的里程碑，KDOQIKDOQI和和KDIGOKDIGO至今仍被最廣泛至今仍被最廣泛使用使用; ;各國制定臨床指導(dǎo)意見時(shí)，仍應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)靥厥獾那闆r各國制定臨床指導(dǎo)意見時(shí)，仍應(yīng)充分考慮到當(dāng)?shù)靥厥獾那闆r1 1。1. Ma

5、nns BJ, Hodsman A, Zimmerman DL,et al. Am J Kidney Dis. 2010 May;55(5):800-12.2013CSN/CSN/中國中國CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀-DOPPS 201122%30%26%29%31%33%37%36%38%44%49%59%50%52%53%54%59%60%62%62%66%73%77%78%0%10%20%30%40%50%60%70%80%西班牙比利時(shí)英國法國意大利 澳大/新西瑞典加拿大美國德國日本中國5.5mmol/L4.5mmol/L平均(mg/dl) 4.6 4.8 4.8 4.7 4.9 5.0 5.

6、1 5.2 5.3 5.7 5.5 血磷血磷：與其他國家相比，我國血磷不達(dá)標(biāo)患者比例最高，平均血磷水平高達(dá)6.2mg/dl6.2mg/dl CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀-DOPPS 2011* 數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究。數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究。DOPPS DOPPS 2011iPTH2011iPTH：我國高iPTH異?；颊弑壤^42%CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀-DOPPS 2011* 數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究；鈣水平為白蛋白校正后的水平數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究；鈣水平為白蛋白校正后的水平血鈣：我國血鈣異常的患者比例約34%CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀

7、-DOPPS 2011* 數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究；如果缺失數(shù)據(jù)屬于數(shù)據(jù)來自在每個(gè)國家患者的初步橫斷面研究；如果缺失數(shù)據(jù)屬于無無處方（處方（ESA缺失率從中國的缺失率從中國的14.6%到德國的到德國的0.3%不等），黃色條延伸到計(jì)算出的患病率內(nèi)不等），黃色條延伸到計(jì)算出的患病率內(nèi)磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑：我國磷結(jié)合劑的使用率最低11小結(jié)小結(jié)nCKD-MBD的指南定義：由于慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常的臨床綜合征，可出現(xiàn)鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常、骨的異常、以及血管或其它軟組織鈣化等表現(xiàn)n目前我國CKD-MBD各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)標(biāo)率低n我國磷結(jié)合劑的使用率偏低目錄目錄1指南的變遷指南的

8、變遷和中國和中國CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀2高磷的危害和高磷的危害和CKD-MBD的診斷的診斷3高磷血癥的治療流程高磷血癥的治療流程和非和非鈣磷鈣磷結(jié)合劑結(jié)合劑4碳酸鑭研究回顧碳酸鑭研究回顧Am J kidney Dis.2012;60(2):308-315高磷血癥在礦物質(zhì)和骨代謝紊亂中高磷血癥在礦物質(zhì)和骨代謝紊亂中扮演了關(guān)鍵角色扮演了關(guān)鍵角色 高血磷是高血磷是CKD-MBDCKD-MBD的的 中心環(huán)節(jié)中心環(huán)節(jié)14血磷升高是血磷升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)1.Cozzolino M, et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2511-2516.

9、2.Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:875-885.死亡率增加死亡率增加925個(gè)透析中心、25588例終末期腎病患者、持續(xù)透析超過180天Tentori F, et al. Am J Kidney Dis. 2008;52(3):519-530.全因死亡風(fēng)險(xiǎn)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)血磷水平與透析患者全因死亡和心血管死血磷水平與透析患者全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)血磷血磷水平升高增加死亡風(fēng)險(xiǎn)水平升高增加死亡風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)研究對(duì)象設(shè)計(jì)方案 結(jié)果Kidney Int 2006HD2005年DOPPS研究（n=17236)血磷1.45-1.78

10、mmol/L1.45-1.78mmol/L患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)設(shè)定為1，每增加1mg/dl，患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加4%AJKD 2008 HD2008年DOPPS研究（n=25588)血磷在6.1-7.0mg/dl6.1-7.0mg/dl和和7.0mg/dl7.0mg/dl時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)分別升高5.3%和4.3%，血磷1.163-1.94mmol/L時(shí)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，血磷在2.6-5.5mg/dl（0.84-1.78mmol/l)心血管死亡最低 NDT (2011) HD 歐洲多中心隊(duì)列研究（N=7970）血磷1.131.78mmol/L1.78mmol/L增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)CJASN，2008HD前瞻性隊(duì)

11、列研究（N=22937）血磷控制在（KDOQI）的目標(biāo)值范圍內(nèi)1.13-1.78mmol/l1.13-1.78mmol/l，可以降低患者38%的死亡風(fēng)險(xiǎn)率KI， 2006HD前瞻性隊(duì)列研究（N=58349）血磷水平大于（6.0mg/dl6.0mg/dl）與患者的全因死亡率顯著相關(guān). JAMA. 2011CKD薈萃分析，N=327644CKD患者血磷5.5 mg/dL5.5 mg/dL死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，血磷每升高1mg/dL，CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18-35%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%JASN 2004 HD回顧性隊(duì)列研究（40538HD）校正病例混雜因素后,血磷1.61mmol/L1.61mm

12、ol/L增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)高血磷是高血磷是CKD死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一項(xiàng)回顧了47項(xiàng)，N=327,644的隊(duì)列研究，分析磷/鈣/PTH對(duì)CKD患者全因死亡率、心血管死亡率及非致死心血管事件，結(jié)果提示： 1.高磷水平與高磷水平與CKD死亡率獨(dú)立且顯著相關(guān)，血鈣死亡率獨(dú)立且顯著相關(guān)，血鈣/PTH無明顯相關(guān)無明顯相關(guān) 2.血磷每升高血磷每升高1mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%Palmer SC, et al. JAMA, 2011; 305(11): 1119-1127. 血磷每升高血磷每升高1mg/dL即可對(duì)透析患者造

13、成嚴(yán)重危害即可對(duì)透析患者造成嚴(yán)重危害血磷每升高血磷每升高1mg/dl死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加增加18%1冠狀動(dòng)脈鈣化冠狀動(dòng)脈鈣化增加增加21%2主動(dòng)脈鈣化主動(dòng)脈鈣化增加增加25%2胸主動(dòng)脈鈣化胸主動(dòng)脈鈣化增加增加33%2二尖瓣鈣化二尖瓣鈣化增加增加62%2血磷每升高血磷每升高1mg/dl，對(duì)對(duì)冠脈鈣化冠脈鈣化造成的危險(xiǎn)相當(dāng)于多透析造成的危險(xiǎn)相當(dāng)于多透析2.5年年31.Palmer SC, et al. JAMA. 2011;305(11):1119-1127. 2.Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 3.Raggi P,

14、et al. JACC. 2002;39.695-701.指南指南-定期定期監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)鈣磷檢測(cè)鈣磷檢測(cè)iPTH檢測(cè)檢測(cè)ALP檢測(cè)檢測(cè)25-羥維生素羥維生素DCKD3期6-12個(gè)月根據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展情況決定6-12個(gè)月根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定CKD4期3-6個(gè)月6-12個(gè)月6-12個(gè)月，如iPTH升高可增加頻率CKD5(D)期1-3個(gè)月個(gè)月3-6個(gè)月6-12個(gè)月，如iPTH升高可增加頻率中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013 CKD-MBD相關(guān)的生化指標(biāo)異常是CKD-MBD診斷的首要標(biāo)志和治療的主要依據(jù)。CKD-MBD生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)頻率指南

15、指南-血管鈣化的評(píng)估方法和頻率血管鈣化的評(píng)估方法和頻率n骨外鈣化的評(píng)估是診斷CKD-MBD的重要內(nèi)容，包括血管鈣化、心瓣膜鈣化和軟組織鈣化等，其中心血管鈣化評(píng)估心血管鈣化評(píng)估對(duì)CKD-MBD的預(yù)后評(píng)估最有意義。nCT是心血管鈣化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是心血管鈣化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。心血管鈣化評(píng)估心血管鈣化評(píng)估指征指征方法方法頻率頻率有顯著高磷血癥需要個(gè)體化高劑量磷酸鹽結(jié)合劑治療者等待腎移植患者CKD 5D期患者期患者醫(yī)生評(píng)估后認(rèn)為需要檢測(cè)的患者 采用側(cè)位腹部腹部X光片光片檢測(cè)是否存在血管鈣化 使用超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖檢測(cè)是否存在心臟瓣膜鈣化 有條件的情況下可采用電子束CT及多層螺旋及多層螺旋CT評(píng)估心血管鈣化

16、情況6-12個(gè)月個(gè)月中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013 腹部側(cè)位腹部側(cè)位X線平片圖像線平片圖像21Karohl C, et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7(10):567-577.血透患者腹部側(cè)位血透患者腹部側(cè)位X線平片線平片腹主動(dòng)脈鈣化腹主動(dòng)脈鈣化（腹主動(dòng)脈鈣化（AAC）評(píng)分方法）評(píng)分方法n將腹主動(dòng)脈按第1、2、3、4腰椎分為4段n根據(jù)腹主動(dòng)脈前壁和后壁鈣化斑塊的長(zhǎng)度分別進(jìn)行評(píng)分：n患者ACC總積分范圍：0-24分22鈣化程度鈣化程度鈣化評(píng)分鈣化評(píng)分無鈣化0少量鈣化（鈣化范圍1/3的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度）1中等鈣化（鈣化范圍累及1/3-2/3

17、動(dòng)脈壁）2重度鈣化（鈣化范圍2/3的動(dòng)脈壁長(zhǎng)度）3Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;132(2):245-250.ACC積分方法積分方法23腹主動(dòng)脈前壁評(píng)分后壁評(píng)分總積分Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;132(2):245-250.腹主動(dòng)脈鈣化程度評(píng)價(jià)腹主動(dòng)脈鈣化程度評(píng)價(jià)n參考CORD研究的研究方法，根據(jù)AAC積分可以評(píng)估患者鈣化程度：24無或輕度鈣化中度鈣化重度鈣化AAC積分45AAC積分15AAC積分16Kauppila LI, et al. Atherosclerosis. 1997;1

18、32(2):245-250.X線平片檢查血管鈣化的注意事項(xiàng)線平片檢查血管鈣化的注意事項(xiàng)n在攝片前3天，不宜用X線顯影的藥物，如含鐵、碘、鋇、鈣等制劑，以及不易溶化的藥物。n檢查當(dāng)天早晨禁食，盡量排空大便。n攝片時(shí)身體側(cè)位直立，不應(yīng)有任何方向的旋轉(zhuǎn)。n攝片時(shí)去除皮帶扣、戒指、手鏈等可能影響檢測(cè)結(jié)果的物品。n檢測(cè)結(jié)果應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)。2526小結(jié)小結(jié)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2013年會(huì)學(xué)術(shù)幻燈. 福州n血磷水平升高是CKD患者代謝失衡的中心環(huán)節(jié)n血磷水平升高增加心血管死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)，血磷每升高1mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，顯著增加全身血管和心臟瓣膜的鈣化。對(duì)冠脈鈣化造成的危險(xiǎn)

19、相當(dāng)于多透析2.5年n透析患者應(yīng)該每1-3個(gè)月檢測(cè)一次血磷。CKD 5D期患者每6-12個(gè)月應(yīng)該進(jìn)行一次心血管鈣化評(píng)估目錄目錄1指南的變遷指南的變遷和中國和中國CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀2高磷的危害和高磷的危害和CKD-MBD的診斷的診斷3高磷血癥的治療流程和非鈣磷結(jié)合劑高磷血癥的治療流程和非鈣磷結(jié)合劑4碳酸鑭研究回顧碳酸鑭研究回顧C(jī)KD-MBD的預(yù)防和治療的預(yù)防和治療降低高血磷，維持正常血鈣控制繼發(fā)性甲旁亢預(yù)防和治療血管鈣化CKD-MBD預(yù)防和治療生化指標(biāo)目標(biāo)值生化指標(biāo)目標(biāo)值CKD 3-5期期CKD 5D期期磷（mmol/L）0.87-1.451.13-1.78鈣（mmol/L）2.10-2.5

20、0iPTH（pg/mL）最佳的iPTH水平目前尚不清楚正常上限*的2-9倍*iPTH正常值：16-62（pg/mL）需要注意的問題和原則：需要注意的問題和原則：1. 對(duì)于對(duì)于CKD3-5D期患者，需要根據(jù)生化指標(biāo)的變化趨勢(shì)以及對(duì)期患者，需要根據(jù)生化指標(biāo)的變化趨勢(shì)以及對(duì)CKD-MBD相關(guān)評(píng)估結(jié)果綜合考慮相關(guān)評(píng)估結(jié)果綜合考慮而非單個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果來制定治療決策。而非單個(gè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果來制定治療決策。2. 對(duì)于對(duì)于CKD3-5D期患者，建議期患者，建議分別對(duì)血清鈣和磷的水平進(jìn)行評(píng)估分別對(duì)血清鈣和磷的水平進(jìn)行評(píng)估，指導(dǎo)臨床治療，而，指導(dǎo)臨床治療，而不以鈣磷乘不以鈣磷乘積的結(jié)果指導(dǎo)臨床積的結(jié)果指導(dǎo)臨床。

21、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013 血磷的靶目標(biāo)值：血磷的靶目標(biāo)值：CKD 5D期血清期血清磷維持在磷維持在1.13-1.78mmol/L2022-3-23 K/DOQI2003KDIGO2009CSN Guidance2013CKD 3-5期期2.7-4.6mg/dl(0.87-1.45mmol/l) 建議血清磷維持在建議血清磷維持在正常范圍正常范圍 建議血清磷維持在正常建議血清磷維持在正常范圍：范圍：0.871.45mmol/LCKD 5D期期3.5-5.5 (1.13-1.78mmol/l)建議將升高的血磷建議將升高的血磷降至正常范圍降至正常范圍建議降

22、低升高的血清磷建議降低升高的血清磷水平，維持血清磷在水平，維持血清磷在1.13-1.78mmol/L K/DOQI關(guān)于慢性腎臟病骨代謝及其疾病的臨床實(shí)踐指南，2003KDIGO關(guān)于CKD-MBD的診斷、評(píng)價(jià)、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南，2009中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì). 慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo). 2013 CKD患者患者血磷血磷控制流程控制流程透析和飲食治療透析和飲食治療磷結(jié)合劑磷結(jié)合劑治療治療+CKD患者患者血鈣血鈣控制流程控制流程含鈣磷結(jié)合劑含鈣磷結(jié)合劑XCKD患者患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療流程甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療流程先控制高磷血癥先控制高磷血癥CKD患者SHPT的治療可以先控制高

23、磷血癥先控制高磷血癥以及維持血鈣水平達(dá)標(biāo)維持血鈣水平達(dá)標(biāo)，控制血磷和血鈣會(huì)降低控制血磷和血鈣會(huì)降低CKD患者的患者的PTH水平水平。血管鈣化防治血管鈣化防治-防治高磷血癥防治高磷血癥n建議控制CKD患者的高磷血癥降低血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)高磷血癥降低血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，防治措施包括控制磷的攝入，選擇性使用磷結(jié)合劑以及增加血液透析治療頻率和時(shí)間。n長(zhǎng)期使用含鈣的磷結(jié)合劑有加重鈣負(fù)荷長(zhǎng)期使用含鈣的磷結(jié)合劑有加重鈣負(fù)荷，冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，非含鈣磷結(jié)合劑在非含鈣磷結(jié)合劑在減輕血管鈣化方面減輕血管鈣化方面優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑優(yōu)于含鈣磷結(jié)合劑。n指導(dǎo)建議：對(duì)合并血管鈣化對(duì)合并血管鈣化的高磷血癥患者，建議使用建議使用

24、非含鈣磷結(jié)合劑。非含鈣磷結(jié)合劑。非含鈣非含鈣磷結(jié)合劑使用指征磷結(jié)合劑使用指征CKD 5D期患者伴高磷血癥：期患者伴高磷血癥：n血清校正鈣血清校正鈣2.5mmol/L時(shí)，降磷治療建議使用非含鈣磷結(jié)合劑建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。n血鈣血鈣2.5mmol/L時(shí)，給予足量含鈣磷結(jié)合劑后（鈣元素量1500mg*），血磷仍高于目標(biāo)值，建議根據(jù)血鈣水平加用或換用非含鈣磷結(jié)加用或換用非含鈣磷結(jié)合劑合劑。n同時(shí)伴血管鈣化伴血管鈣化，和和/或或iPTH持續(xù)降低（持續(xù)降低（150pg/ml），和和/或低轉(zhuǎn)或低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病運(yùn)骨病，降磷治療建議使用非含鈣磷結(jié)合劑建議使用非含鈣磷結(jié)合劑。*鈣元素量1500mg相當(dāng)于3750毫克

25、碳酸鈣常用的常用的非含鈣非含鈣磷結(jié)合劑及特點(diǎn)磷結(jié)合劑及特點(diǎn)劑型優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)碳酸鑭咀嚼片劑有效降磷；不含鈣；咀嚼服用。有小樣本的臨床研究證實(shí)能減輕主動(dòng)脈鈣化費(fèi)用高；胃腸道不良反應(yīng)。胃腸道有極微量的吸收（目前尚未發(fā)現(xiàn)因鑭吸收所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)）碳酸司維拉姆片劑及粉劑有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；與鹽酸司維拉姆有相似的作用；可改善酸堿平衡 費(fèi)用高；出現(xiàn)低鈣血癥時(shí)需補(bǔ)充鈣劑；胃腸道不良反應(yīng)鹽酸司維拉姆片劑有效降磷；不含鈣/金屬；不被吸收；一些研究發(fā)現(xiàn)較含鈣制劑，有減輕冠狀動(dòng)脈或主動(dòng)脈鈣化的作用；降低血漿LDL-C水平費(fèi)用高；可能降低碳酸氫鹽水平；出現(xiàn)低鈣血癥時(shí)需補(bǔ)充鈣劑；胃腸道不良反應(yīng)非鈣磷結(jié)合劑非鈣

26、磷結(jié)合劑含鋁磷結(jié)合劑使用指征含鋁磷結(jié)合劑使用指征nCKD 3-5D期的患者，如果病人血磷水平持續(xù)2.26mmol/L，可考慮短期（短期（2-4周）使用含鋁磷結(jié)合劑周）使用含鋁磷結(jié)合劑，為了避免鋁中毒，禁止禁止反復(fù)長(zhǎng)期使用含鋁磷結(jié)合劑反復(fù)長(zhǎng)期使用含鋁磷結(jié)合劑。非含鈣磷結(jié)合劑初始劑量推薦非含鈣磷結(jié)合劑初始劑量推薦血磷水平血磷水平(mmol/L)碳酸碳酸鑭鑭初始初始劑量（推薦）劑量（推薦）碳酸碳酸司維拉姆司維拉姆初始初始劑量（推薦）劑量（推薦）1.78血磷2.42250mg (0.5片片) tid800mg (1片)tid血磷2.42500mg (1片片) tid1600mg (2片)tid非含鈣磷

27、結(jié)合劑使用的注意事項(xiàng)非含鈣磷結(jié)合劑使用的注意事項(xiàng)n建議非含鈣磷結(jié)合劑使用時(shí)應(yīng)隨餐服用應(yīng)隨餐服用?？筛鶕?jù)每餐飲食攝入含磷食物的量不同，調(diào)整每餐藥物劑量調(diào)整每餐藥物劑量。n建議非含鈣磷結(jié)合劑初始使用時(shí)應(yīng)從小劑量開始應(yīng)從小劑量開始，起始用量根據(jù)血磷水平?jīng)Q定。劑量滴定期應(yīng)每劑量滴定期應(yīng)每1-2周監(jiān)測(cè)血磷及血鈣周監(jiān)測(cè)血磷及血鈣，直到鈣磷水平穩(wěn)定后，再按常規(guī)監(jiān)測(cè)。根據(jù)血磷水平調(diào)整藥根據(jù)血磷水平調(diào)整藥物劑量，使血磷維持在目標(biāo)范圍。物劑量，使血磷維持在目標(biāo)范圍。2013年薈萃分析顯示：年薈萃分析顯示：非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降非鈣磷結(jié)合劑較鈣劑可使患者死亡率下降22% 有利于非含鈣磷結(jié)合劑有利于含鈣

28、磷結(jié)合劑非含鈣磷結(jié)合劑發(fā)生事件人數(shù)患者數(shù)含鈣磷結(jié)合劑發(fā)生事件人數(shù)患者數(shù)權(quán)重風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)(P=0.04)在2009年對(duì)含鈣和非含鈣磷結(jié)合劑對(duì)HD患者死亡率的影響做Meta分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行數(shù)據(jù)更新，共納入11項(xiàng)以死亡率為研究終點(diǎn)的隨機(jī)研究Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Jul 18. Epub ahead of print 41小結(jié)小結(jié)中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2013年會(huì)學(xué)術(shù)幻燈. 福州n透析患者的血磷應(yīng)該控制在1.78mmol/L以下n與含鈣磷結(jié)合劑相比，非鈣磷結(jié)合劑可以降低透析患者的死亡率。n非鈣磷結(jié)合劑的適應(yīng)癥：1）血清校正鈣2.5mmol/L時(shí)，2）給予足

29、量含鈣磷結(jié)合劑后（鈣元素量1500mg），血磷仍高于目標(biāo)值，3）伴血管鈣化，4）iPTH持續(xù)降低（150pg/ml），和/或低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病，目錄目錄1指南的變遷指南的變遷和中國和中國CKD-MBD現(xiàn)狀現(xiàn)狀2高磷的危害和高磷的危害和CKD-MBD的診斷的診斷3高磷血癥的治療流程和非鈣磷結(jié)合劑高磷血癥的治療流程和非鈣磷結(jié)合劑4碳酸鑭研究回顧碳酸鑭研究回顧碳酸碳酸鑭研究回顧鑭研究回顧療效篇1鈣化篇2骨代謝篇3其他獲益篇4碳酸鑭國內(nèi)碳酸鑭國內(nèi)III期注冊(cè)臨床研究期注冊(cè)臨床研究-對(duì)于中國患者對(duì)于中國患者療效顯著療效顯著44碳酸鑭組安慰劑組血磷水平(mmol/L)滴定期滴定期維持期維持期 第第1周平均血磷下降

30、周平均血磷下降0.48-0.51mmol/L，2周平均血周平均血磷下降磷下降0.66-0.69mmol/L 4周滴定治療后周滴定治療后，血磷平均下降，血磷平均下降0.70-0.77mmol/L，62%患者血磷得到控制患者血磷得到控制；整個(gè)研究中每次隨訪平均血磷濃度整個(gè)研究中每次隨訪平均血磷濃度總數(shù)（總數(shù)（n=227）隨訪(天)碳酸鑭組(n=114)安慰劑組(n=113)P值02.41（0.50）2.41（0.50）71.90（0.55）1.93（0.47）141.72（0.41）1.75（0.51）211.70（0.53）1.74（0.53）281.64（0.46）1.71（0.49） 0.2

31、42421.67（0.51）2.26（0.61） 0.001561.79（0.63）2.34（0.56） 0.001Chart and bar adapted from Jing Xu, et al. BMC Nephrology. 2013;29:1-11.日本臨床研究日本臨床研究(3年研究年研究)-長(zhǎng)期碳酸鑭治療能維持血磷達(dá)標(biāo)長(zhǎng)期碳酸鑭治療能維持血磷達(dá)標(biāo)Kishi Y, et al. Ther Apher Dial. 2014 Jun;18 Suppl 1:9-13.共入組58例接受碳酸鑭治療3年的患者，評(píng)估碳酸鑭的長(zhǎng)期療效（日本研究）。*P0.001透析患者血磷目標(biāo)上限：5.5mg/dl

32、歐美研究歐美研究(3年研究年研究)-碳酸碳酸鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定鑭快速降磷，療效持久穩(wěn)定血磷水平均值（mmol/L）6個(gè)月對(duì)照研究(n=533)6個(gè)月延長(zhǎng)研究(n=333)2年延長(zhǎng)研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達(dá)標(biāo)值1.78mmol/L碳酸鑭可在1周內(nèi)周內(nèi)使血磷水平下降，治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，共入組800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個(gè)月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6

33、個(gè)月，對(duì)161例患者再隨訪2年（從入組開始即接受碳酸鑭患者112例）。觀察血磷的變化情況。Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.16315514313610491827157標(biāo)準(zhǔn)治療 n=碳酸鑭治療 n= 17316615514511896826553標(biāo)準(zhǔn)治療生存率(%)020406080100首次用藥后月數(shù)P=0.0432%歐美歐美研究研究(32個(gè)月個(gè)月)-碳酸鑭顯著增加患者生存率碳酸鑭顯著增加患者生存率47碳酸鑭使65歲以上患者生存率提高32%多中心、隨機(jī)、開放性、活性對(duì)照平行研究，共入組多中心、隨機(jī)、開放

34、性、活性對(duì)照平行研究，共入組1354例例18歲以上透析患者，歲以上透析患者，分別給予碳酸鑭分別給予碳酸鑭(n=680)或標(biāo)準(zhǔn)治療或標(biāo)準(zhǔn)治療(n=674)，主要研究終點(diǎn)為全因死亡率。，主要研究終點(diǎn)為全因死亡率。Wilson R, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3021-3028.碳酸鑭治療日本研究日本研究(3年研究年研究)-碳酸鑭治療顯著增加透析患者生存率碳酸鑭治療顯著增加透析患者生存率Komaba H, et al. Nephrol Dial Transplant. 2015 Jan;30(1):107-14回顧性收集2008-2011年間日本22

35、個(gè)透析中心的2292例持續(xù)血透患者，對(duì)其中血磷水平6.0mg/dl患者接受碳酸鑭或其他磷結(jié)合劑治療患者生存率進(jìn)行分析。碳酸鑭組其他磷結(jié)合劑組(HR, 0.52; 95% CI, 0.28-0.95; P=0.03)碳酸鑭使血磷水平6.0mg/dl以上患者生存率提高48%48%薈萃分析薈萃分析- 無論無論單單藥還是聯(lián)合藥還是聯(lián)合治療，碳酸鑭均能更治療，碳酸鑭均能更好的降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)好的降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn) (KI-COSMOS研究研究)20個(gè)歐洲國家，227個(gè)透析中心共同參與的開放隊(duì)列、前瞻性研究，納入6797例血液透析患者Cannata-Anda JB, et al. Kidney Int. 2

36、013. Epub ahead of print對(duì)照鈣劑司維拉姆鋁劑碳酸鑭碳酸鑭鈣+碳酸鑭碳酸鑭鈣+司維拉姆鈣劑+鋁劑鋁劑+司維拉姆碳酸鑭碳酸鑭+司維拉姆單單藥治療藥治療聯(lián)合聯(lián)合治療治療碳酸碳酸鑭研究回顧鑭研究回顧療效篇1鈣化篇2骨代謝篇3其他獲益篇4歐美研究歐美研究-碳酸碳酸鑭延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)展鑭延緩動(dòng)脈鈣化進(jìn)展與碳酸鈣相比，碳酸鑭顯著延緩主動(dòng)脈鈣化顯著延緩主動(dòng)脈鈣化進(jìn)展進(jìn)展18個(gè)月主動(dòng)脈鈣化平均程度(HU)*1003005007009001100基線碳酸鈣碳酸鑭(P0.001)隨機(jī)對(duì)照研究，共入組45例血液透析患者，分別接受碳酸鑭(n=22)和碳酸鈣(n=23)治療18個(gè)月，主要觀察患者主動(dòng)

37、脈鈣化情況。*HU：亨斯菲爾德單位，計(jì)算體層攝影的ct值單位。Toussaint ND, et al. Nephrology. 2011;16(3):290-298.52冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分變化值P=0.036碳酸鈣組(n=23)碳酸鑭組(n=19)冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)分變化百分比(%)-6.4%41.2%36.8%n=42n=19n=230-6個(gè)月冠脈鈣化評(píng)分百分比6-12個(gè)月冠脈鈣化評(píng)分百分比P=0.024碳酸鈣組碳酸鑭組日本研究日本研究-碳酸鑭顯著碳酸鑭顯著延緩血透患者冠脈鈣化進(jìn)展延緩血透患者冠脈鈣化進(jìn)展換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分顯著下降換用碳酸鑭6個(gè)月后冠脈鈣化評(píng)分變化百分比顯著下降42例血

38、液透析治療(HD)患者接受碳酸鈣治療6個(gè)月后，隨機(jī)分別換用碳酸鑭(n=19)或繼續(xù)碳酸鈣(n=23)治6個(gè)月，總共接受磷結(jié)合劑治療12個(gè)月。觀察兩種磷結(jié)合劑對(duì)HD患者冠狀動(dòng)脈鈣化的影響。Ohtake T, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013.動(dòng)物研究動(dòng)物研究-碳酸碳酸鑭顯著降低主動(dòng)脈鈣含量鑭顯著降低主動(dòng)脈鈣含量Yamada S, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014 Jun 15;306(12):F1418-28.66只雄性SD大鼠經(jīng)7天標(biāo)準(zhǔn)喂食后隨機(jī)分為6組，分別為正常組(CNT組；1.2% P；n=10

39、)、CKD低磷飲食組(CKD-LP組；0.3% P；n=10)、CKD中磷飲食組(CKD-MP組；0.6% P；n=10)、CKD高磷飲食組(CKD-HP組；0.9% P；n=12)、CKD極高磷飲食組(CKD-EP組；1.2% P；n=14)和CKD極高磷飲食添加6%碳酸鑭組(CKD-LaC組；1.2% P；n=10)，試驗(yàn)為期8周。*P 0.05 vs. the CNT group; #P 0.05 vs. the CKD-EP group主動(dòng)脈鈣含量(mg/g)腹主動(dòng)脈von Kossa染色(放大倍數(shù)40)動(dòng)物研究動(dòng)物研究-碳酸鑭延緩碳酸鑭延緩動(dòng)脈中層鈣化動(dòng)脈中層鈣化Yu C, et a

40、l. Life Sci. 2013 Oct 17;93(17):646-53.Con：正常組(n=15)；CRF：慢性腎衰組(n=15)；2%La：慢性腎衰+2%La(n=15)研究設(shè)計(jì)動(dòng)脈中層鈣化情況Von Kossa染色0: none; 1: focal; 2: partial; 3: circumferencial.碳酸碳酸鑭改善血管僵直鑭改善血管僵直狀態(tài)狀態(tài)碳酸鑭治療12個(gè)月可降低頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)Seifert ME, et al. Am J Nephrol. 2013;38(2):158-67.38例CKD3期患者隨機(jī)分組，分別接受碳酸鑭或安慰劑治療1年，評(píng)估碳酸鑭對(duì)頸

41、-股脈搏波傳導(dǎo)速度的影響碳酸鑭治療和改善鈣化防御碳酸鑭治療和改善鈣化防御治療前碳酸鑭治療12周后Chan MR, et al. J Nephrol Ther. 2014 May 14;4(3):1000162.共納入5例伴鈣化防御透析患者，接受碳酸鑭治療12周，觀察碳酸鑭對(duì)鈣化防御的作用。碳酸鑭治療12周后，患者鈣化防御創(chuàng)面完全愈合碳酸碳酸鑭研究回顧鑭研究回顧療效篇1鈣化篇2骨代謝篇3其他獲益篇4與與碳酸鈣相比，碳酸鈣相比，碳酸鑭能夠改善骨細(xì)胞碳酸鑭能夠改善骨細(xì)胞功能及功能及活性活性58治療治療1 1年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例年骨異常情況改善、維持和惡化患者比例患者比例(%)惡化維持

42、改善碳酸鑭組碳酸鑭組碳酸鈣組在12個(gè)國家18個(gè)透析中心進(jìn)行的開放式、平行對(duì)照研究，納入98例持續(xù)透析治療至少3個(gè)月的CKD患者，隨機(jī)分組分別接受碳酸鑭或碳酸鈣8周劑量滴定和44周維持治療，對(duì)其中符合要求的63例患者(碳酸鑭組33例，碳酸鈣組30例)行二次骨活檢*。*入組時(shí)做第一次骨活檢Freemont AJ, et al. Clin Nephrol. 2005;64(6):428-37.與碳酸鈣相比，與碳酸鈣相比，骨狀態(tài)個(gè)體變化骨狀態(tài)個(gè)體變化Adapted from DHaese PC et al. Kidney Int. 2003;63(suppl 85):S73-S78.碳酸鈣碳酸鈣碳酸碳

43、酸鑭鑭n = 30基線基線正常正常無動(dòng)力型無動(dòng)力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相關(guān)型相關(guān)型骨軟化型骨軟化型1年后年后n = 33基線基線1年后年后正常正常無動(dòng)力型無動(dòng)力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相關(guān)型相關(guān)型骨軟化型骨軟化型正常正常無動(dòng)力型無動(dòng)力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相關(guān)型相關(guān)型骨軟化型骨軟化型正常正常無動(dòng)力型無動(dòng)力型混合型混合型甲旁亢甲旁亢相關(guān)型相關(guān)型骨軟化型骨軟化型-治療治療1 1年后，無動(dòng)力骨病年后，無動(dòng)力骨病+ +骨軟化癥骨軟化癥+ +高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病比例：高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病比例：43533618碳酸碳酸鑭研究回顧鑭研究回顧療效篇1鈣化篇2骨代謝篇3其他獲益篇4碳酸鑭能明顯降低碳酸鑭能明顯降低FGF-23水平水平Seifert ME, et al. Am J Nephrol. 2013;38(2):158-67.38例CKD3期患者隨機(jī)分組，分別接受碳酸鑭或安慰劑治療1年，評(píng)估碳酸鑭對(duì)FGF-23的作用碳酸鑭高鈣血癥發(fā)生率極低碳酸鑭高鈣血癥發(fā)生率極低發(fā)生高鈣血癥患者比例(%)碳酸鈣碳酸鑭多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行研究，共納入800名經(jīng)經(jīng)1-3周洗脫期血磷水平仍大于5.58mg/dl的患者，分別接受碳酸鑭或碳酸鈣治療。碳酸鑭起始滴定劑量為375mg/天，經(jīng)5周劑量滴定，碳酸鑭的最大劑量可達(dá)3000mg/天，維持治療劑量20周，觀察血磷變化情況。服用碳酸鑭發(fā)生高鈣血癥的患者僅為