宮頸癌預防與HPV疫苗的使用

1、宮頸癌預防與宮頸癌預防與HPV疫苗在全球及中國的應用疫苗在全球及中國的應用宮頸癌的流行病學HPV與宮頸癌宮頸癌的一級預防（疫苗）宮頸癌的二級預防（篩查）Cancer Statistics in China, 2015，Chen WQ et al. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-1322015年，估計中國宮頸癌新發(fā)病例新發(fā)病例98,90098,900例例，死亡病例死亡病例30,50030,500例例。中國宮頸癌疾病負擔中國宮頸癌疾病負擔中國宮頸癌疾病負擔中國宮頸癌疾病負擔在中國所有年齡段女性中，宮頸癌新發(fā)病率為惡性腫瘤中第6位，死亡率為惡性腫瘤中第8位。Est

2、imates of cancer incidence and mortality in China, 2013, Zheng et al. Chin J Cancer (2017) 36:66每100,000例女性中宮頸癌的發(fā)病率和死亡率年齡組中國中國不同年齡組不同年齡組女性女性宮頸癌宮頸癌發(fā)病率和死亡率發(fā)病率和死亡率( (20122012年年) )1 11.International Agency for Research on Cancer.GLOBOCAN 2012: estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwi

3、de in 2012. http:/globocan.iarc.fr/Pages/age-specific_table_sel.aspx.Accessed December 12, 2016. 在中國30-44歲女性中，宮頸癌新發(fā)病率為惡性腫瘤中第2位； 45-59歲女性中，宮頸癌新發(fā)病率為惡性腫瘤中第4位。中國中國30-4530-45歲女性宮頸癌預計新發(fā)病例數(shù)歲女性宮頸癌預計新發(fā)病例數(shù)Cancer Statistics in China, 2015，Chen WQ et al. CA Cancer J Clin. 2016;66(2):115-132中國宮頸癌的發(fā)病趨勢中國宮頸癌的發(fā)病趨勢(

4、 (2003-20102003-2010年年) )1 1在農(nóng)村和城市地區(qū)，2003-2010年間中國女性宮頸癌的發(fā)病率穩(wěn)步升高。1.Di J, et al.Asian Pac J Cancer Prev.2015;16:74017407.年年2003200420072009200520062008201039876541110發(fā)病率發(fā)病率(每每100,000人人)全國城市農(nóng)村小結(jié)30歲及以上年齡組宮頸癌發(fā)病率迅速上升，約于45歲達到峰值。中國30-4

5、4歲女性中，宮頸癌新發(fā)病率為惡性腫瘤中第2位。2000年后，我國宮頸癌發(fā)病率整體呈上升趨勢。中華預防醫(yī)學會婦女保健分會. 子宮頸癌綜合防控指南. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2017宮頸癌的流行病學HPV與宮頸癌宮頸癌的一級預防（疫苗）宮頸癌的二級預防（篩查）宮頸癌的病因?qū)m頸癌的病因高危型人乳頭瘤狀病毒（HPV）持續(xù)性感染是導致子宮頸癌及其癌前病變的主要病因。1國內(nèi)外病因?qū)W研究歷程1800s：與性行為相關(guān)1960s-80s：感染因子(HSV-2) 1980s-90s：發(fā)現(xiàn)HPV與宮頸癌有關(guān)1990s-：被確認為宮頸癌的主要病因99.7%的宮頸癌都可檢測到高危HPV DNA持續(xù)HPV(+)/HPV(

6、-)的相對危險比(OR)高達250歸因危險百分比(ARP)超過95%HPV(-) 者幾乎不會發(fā)生宮頸癌 (99%NPV)1.子宮頸癌綜合防控指南, 中華預防醫(yī)學會婦女保健分會, 人民衛(wèi)生出版社，2017人乳頭瘤病毒（人乳頭瘤病毒（HPVHPV）1. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus is resistant to desiccation. J Infect Dis. 1997 Oct;176(4):1076-9.2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelp

7、hia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:21972229.3. Castellsagu X et al. Gyn Oncol. 2009;115:S15-S23. 4. Koutsky L. Am J Med. 1997;102:38. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Human papillomavirus. In: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, The Pink Book: Course Textbook. 13t

8、h ed. /vaccines/pubs/pinkbook/index.html. Accessed January 15, 2016. 6. Weaver BA. J Am Osteopath Assoc. 2006;106(suppl 1):S2-S8. 乳多空病毒科，乳頭瘤空泡病毒A屬HPV是一種常見病毒，耐酸堿，外界存活可達1周1傳播廣泛，主要通過性傳播，75%-80%性活躍的男性和女性一生中感染過HPV3-6，絕大多數(shù)被自身清除引發(fā)生殖系統(tǒng)疾病無包膜雙鏈DNA病毒2 HPVHPV的分型的分型200種型別被鑒定1 40種與生殖道相關(guān)1,2 12種高危型

9、1,2HPV16和18型與70%的宮頸癌相關(guān)3除HPV 16/18外，31, 33, 45, 52, 58 引起17% 病例 1015種低危型 HPV6和11型與90%的生殖器疣相關(guān)2, 41. International Human Papillomavirus Reference Center. http:/www.hpvcenter.se/html/refclones.html, accessed February 2017. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210S

10、224.3. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285. 4. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319331. 生殖系統(tǒng)生殖系統(tǒng)HPVHPV分型分型高危險類型 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68*、73* 低危險類型 6、11、40、42、43、44、 54、61、72、81、CP6108 中國宮頸癌樣本中的中國宮頸癌樣本中的HPVHPV感染亞型分布感染亞型分布1 11.Bruni L et al.Hum

11、an papillomavirus and related diseases report: China. http:/ CHN.pdf.Accessed February 6, 2016. 5060403020100561185852333916HPV亞型亞型3159451.9患病率患病率(%)生殖道HPV感染很常見，通過性行為傳播，感染風險與年齡和性行為習慣相關(guān)性行為后高危型HPV的感染風險增加前瞻性隊列研究顯示在開始性行為后的3年感染HPV的風險約為50%50%大多數(shù)感染會被清除，隨著年齡的增長，女性清除的能力減弱 1. Colli

12、ns S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:9698; 2. Schiffman M, et al. J Natl Cancer Inst 2003; 31:1419;3. Sellors JW, et al. CMAJ 2003; 168:421425; 4. Dunne EF, et al. JAMA 2007; 297:813819;5. Brown DR, et al. J Infect Dis 2005; 191:182192; 6. Koutsky L, et al. Am J Med 1997; 102:38;7. Bosch FX,

13、et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:313; 8. Castle PE, et al. J Infect Dis 2005; 19:18081816. 首次性行為后的時間(月)HPVHPV主要通過性行為傳播主要通過性行為傳播HPVHPV感染導致宮頸癌的發(fā)生感染導致宮頸癌的發(fā)生1.Woodman CB, Collins SI, Young LS. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues. Nat Rev Cancer 2007; 7(1):11-22LSILHS

14、IL細胞學細胞學 組織學組織學 CIN=CIN=宮頸上皮內(nèi)瘤變宮頸上皮內(nèi)瘤變; HSIL=; HSIL=高級別鱗狀上皮內(nèi)病變高級別鱗狀上皮內(nèi)病變; ; LSIL=LSIL=低級別鱗狀上皮內(nèi)病變低級別鱗狀上皮內(nèi)病變 HPV感染與宮頸癌發(fā)生0 - 1 年0 5年1 - 20年HPV感染HPV持續(xù)感染CIN 2/3 or AISCIN 1HPV感染清除宮頸癌+輔助因子(病毒性，宿主性與環(huán)境的)1.Braaten KP et al.Rev Obstet Gynecol.2008;1:210.2.Schiffman M and Wentzensen N. Cancer Epidemiol Biomark

15、ers Prev.2013;22:553560.3.B Pinto AP et al. Clin Obstet Gynecol.2000;43:352362.宮頸上皮內(nèi)瘤變 (CIN)向?qū)m頸癌轉(zhuǎn)變的風險1,21. Ostor AG. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186192. 2. Braaten KP et al. Rev Obstet Gynecol. 2008;1:210.CIN 1CIN 2CIN 35%1%12% 發(fā)展至宮頸癌的幾率宮頸癌成都19.9%重慶27.3%貴陽20.5%?？?1.9%濟南25.7%沈陽25.3%吉林25.3%天津25.1%上海

16、22.6%南寧22.3%廣東20%福州19.9%杭州19.9%南昌18.4%中國細胞學正常女性人群中的HPV患病率(按地區(qū)顯示)1中國15-60歲女性中HPV患病率的地理差異1.Wang R et al.BMC Infectious Diseases.2015;15:257266.差異可能源于不同的性行為 (比如, 初次性交年齡和性伴侶數(shù)量).患病率患病率：是指某特定時間內(nèi)總?cè)丝谥心巢⌒屡f病例之和所占的比例?；疾÷士砂从^察時間的不同分為期間患病率和時點患病率兩種。對慢性病進行現(xiàn)況調(diào)查，最適宜計算的指標為患病率總體：總體：21.1%一項中國多中心、基于人群的研究1顯示：中國女性HPV感染率按年齡

17、呈“雙峰” 分布：第一個高峰在“17-24歲”，第二個高峰在“40-44歲”#同時有其他研究2,3表明中國HPV感染存在雙峰現(xiàn)象，研究中雙峰出現(xiàn)的年齡均在25之前和40歲以后中國女性HPV感染率按年齡呈“雙峰”分布1. Wu EQ, Liu B, Cui JF, et al. Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women: a multi-center, population-based cross-sectional study. Cancer Causes Control.

18、 2013;24(4):795-803. 2. Wang R, Guo XL, Wisman GB,et al. Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China. BMC Infect Dis. 2015;15:257. 3. Wu Q, Zhao X, Fu Y, et al. A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cer

19、vical cancer screening in 11,064 Chinese women. Cancer Med. 2017;6(5):1091-1101. 男性年齡別HPV感染率上海男性生殖器疣患者年齡別HPV感染率成雙峰分布（P 0.05）11.Chen X, Li L, Lai Y, Liu Q, Yan J, Tang Y. Characteristics of human papillomaviruses infection in men with genital warts in Shanghai. Oncotarget. 2016;7(33):53903-53910. doi

20、:10.18632/oncotarget.9708.隨訪時間隨訪中發(fā)生CIN2隨訪中發(fā)生CIN3HPV基線感染情況相對風險HPV基線感染情況相對風險HPV陰性HPV陽性HPV陰性HPV陽性絕對風險%（95% CI）絕對風險%（95% CI）絕對風險%（95% CI）絕對風險%（95% CI）年輕女性：22-32歲3y0.3(0.1-0.4)2.8(1.9-3.8)9.30.2(0.08-0.3)2.2(1.3-3.0)115y1.0(0.8-1.3)6.8(5.4-8.3)6.80.8(0.6-1.0)5.5(4.2-6.8)6.910y3.7(3.0-4.4)16.2(13.4-19.0)4

21、.43.1(2.4-3.7)13.6(10.9-16.2)4.4老年女性：40-50歲3y0.8(0-0.2)6.3(0-13.0)78.80.08(0-0.2)4.3(0-9.9)53.85y0.4(0.04-0.7)11.3(1.6-20.0)28.30.4(0.4-0.7)9.3(0.4-17.3)23.310y1.9(0.8-3.0) 22.9(4.4-37.8)12.11.7(0.6-2.8) 21.2(2.7-36.1)12.5 不同年齡女性HPV感染后發(fā)生病變的風險The Absolute Risk of Cervical Abnormalities in High-risk H

22、uman PapillomavirusPositive, Cytologically Normal Women Over a 10-Year Period, Cancer Res 2006; 66: (21). November 1, 2006細胞學正常，高危型HPV陽性女性，年齡越大，進展為CIN2+和CIN3+的風險越高。小結(jié)HPV持續(xù)性感染是導致子宮頸癌及其癌前病變的主要病因。HPV16和18型與70%的宮頸癌相關(guān)，HPV6和11型與90%的生殖器疣相關(guān)。中國細胞學正常女性人群中的HPV患病率為21.1%，按年齡呈“雙峰”分布。宮頸癌的流行病學宮頸癌與HPV宮頸癌的一級預防（疫苗）宮頸癌

23、的二級預防（篩查）對于接種HPV疫苗給予公共衛(wèi)生補償?shù)膰?地區(qū): 87 (does not include GAVI Demos)Last update: Feb 5, 20183North AmericaCanada* MexicoUSA*12South AmericaArgentina* Brazil* Bolivia (GAVI grad)ChileColombiaEcuadorFrench GuianaGuyana (GAVI grad)ParaguayPeruSurinamUruguay Middle East & AfricaBotswanaIsrael*Kazakhst

24、anKuwaitLesothoLibyaRwanda (GAVI)SeychellesSouth AfricaUAEUganda (GAVI)Uzbekistan (GAVI)17Asia PacificAustralia*BhutanBruneiHong KongPunjab, IndiaIndonesiaLaos (2019)JapanMacauMalaysiaNew Zealand*PhilippinesSolomon Islands (2019)South KoreaSri Lanka (GAVI)TaiwanThailand29EuropeAustria*BelgiumBulgari

25、aCroatia*CyprusCzech Republic*DenmarkEstoniaFinlandFranceGermanyGreeceHungary* (G9 JN 18)IcelandIreland*Italy (80% G9)*LatviaLiechtenstein*LithuaniaLuxemburgMacedoniaNetherlandsNorwayPortugal*SloveniaSpain*SwedenSwitzerland*United KingdomCaribbean & Central AmericaAntigua* ArubaBelizeBahamas Bar

26、bados*Bermuda* Cayman IslandsDominican RepublicGuatemalaGuatemalaHonduras (GAVI grad)Panama*Puerto Rico* Trinidad & Tobago*St Martin (COM part of EU)14FUNDING: 4v/9vHPV Only 2vHPV Only Both vaccines*Male Recommendation *Male Reco & Funding sub-national (50%)GAVI Demo Projects-Global GAVI Dem

27、o Projects-Global (30)(30)Armenia, Armenia, Bangladesh, Bangladesh, Benin, Burkina Faso, Benin, Burkina Faso, Burundi, CambodiaBurundi, Cambodia CameroonCameroon, , CoteCote dIvoire, dIvoire, EthiopiaEthiopia, , Gambia, Georgia, Gambia, Georgia, Ghana, Indonesia, Kenya, Ghana, Indonesia, Kenya, Laos

28、, Liberia, Laos, Liberia, MadagascarMadagascar, , Malawi, Mali, Moldova, Malawi, Mali, Moldova, Mozambique, Nepal,Mozambique, Nepal, Niger, Niger, Sao Tome, Senegal,Sao Tome, Senegal, Sierra Sierra LeoneLeone, , Solomon Islands, Solomon Islands, TanzaniaTanzania, , Togo, ZimbabweTogo, Zimbabwe6868 個

29、國家僅涵蓋女性個國家僅涵蓋女性; ; 1919個國家涵蓋男性和女性個國家涵蓋男性和女性12HPVHPV疫苗種類及其特征商品名商品名二價疫苗二價疫苗四價疫苗四價疫苗九價疫苗九價疫苗全球上市時間全球上市時間200720062014中國中國獲批獲批時間時間2016.72017.5NA預防預防HPV亞型亞型HPV16、18HPV6、11、16、18HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58疫苗佐劑疫苗佐劑500 g 氫氧化鋁氫氧化鋁50 g 3氧化氧化4單磷酰脂單磷酰脂225 g無定形羥基無定形羥基磷酸鋁硫酸鹽磷酸鋁硫酸鹽500 g無定形羥基無定形羥基磷酸鋁硫酸鹽磷酸鋁硫酸鹽重組表達系統(tǒng)

30、重組表達系統(tǒng)昆蟲細胞昆蟲細胞釀酒酵母釀酒酵母釀酒酵母釀酒酵母接種方案接種方案0 0、1 1、6 6月（月（3 3次）次）0 0、2 2、6 6月（月（3 3次）次）0 0、2 2、6 6月（月（3 3次）次）中國適用人群中國適用人群9-459-45歲女性歲女性20-4520-45歲女性歲女性16-2616-26歲女性歲女性四價四價HPVHPV疫苗全球批準情況疫苗全球批準情況3 3North America:USACanada Mexico9 9South America:Brazil Bolivia+ArgentinaUruguayPeruEcuadorColombiaChileParagua

31、y38382424Asia Pacific & Japan:Kyrgyzstan+Uzbekistan+KazakhstanAustraliaIndonesia KoreaTaiwanHong KongSingaporeNew ZealandMacauMalaysiaPhilippinesThailandIndia+Vietnam+FijiBhutanJapanSri LankaBruneiAzerbaijanPakistan+Turkmenistan4242Europe: GermanyCyprusIreland France Czech RepublicLatviaUK Denma

32、rkLithuaniaSpain EstoniaLuxembourgItaly FinlandMaltaAustriaGreeceNetherlandsBelgiumHungaryNorwayBulgariaIcelandPolandPortugalRomaniaSlovakiaSloveniaSwedenSerbiaMontenegroSwitzerlandLiechtensteinBosnia/Herzegovina+RussiaBelarus CroatiaTurkey UkraineMacedoniaAlbaniaGeorgiaCaribbean & Central Ameri

33、ca:Costa Rica Trinidad/TobagoPuerto RicoEl SalvadorGuatemalaHondurasCuracao Nicaragua+BermudaPanamaBahamasCayman IslandsBarbadosArubaJamaicaDominican Republic1616全球133個國家/地區(qū)獲批，分發(fā)超過2.27億劑 (數(shù)據(jù)截止至2017年5月)公共衛(wèi)生政策: (數(shù)據(jù)截止至2017年4月) 62個國家/地區(qū)衛(wèi)生主管部門推薦接種HPV疫苗 76個國家/地區(qū)對于接種HPV疫苗給予公共衛(wèi)生補償Middle East & Africa:Ga

34、bonNamibiaIsraelC.A.R.+MoroccoMauritiusKenya+KuwaitMauritaniaUAE Guinea Eq.Ethiopia+Uganda+Togo+Malawi+Congo BrazzavilleCongo Kinsh (DRC)+JordanEgyptNiger+Cote dIvoire+Burkina Faso+Ghana+Chad+BahrainBotswanaLebanonTanzania+Zambia+South AfricaCameroon+Nigeria+TunisiaMali+QatarGuinea Conakry+Saudi Ara

35、biaRwanda+HPVHPV病毒和病毒樣顆粒病毒和病毒樣顆粒(VLP)(VLP)病毒樣顆粒是HPV疫苗的主要活性成分通過基因重組技術(shù)，疫苗中的HPV L1蛋白自動裝配成病毒樣顆粒，與HPV的表面結(jié)構(gòu)、形狀和大小類似HPV病毒樣顆粒不含病毒DNA，保留了免疫原性，而無感染性。Palmer KE, et al. Exp Mol Pathlo. 2009 Jun; 86(3): 224-33.HPVHPV感染的自然病程80-90%的生殖道HPV感染能自然清除，但存在再次感染和疾病的風險自然感染后約50%產(chǎn)生低水平抗體，對再次感染能提供部分但不是全部的保護HPV重復感染可能緣于低水平持續(xù)感染的激活

36、或相同HPV類型再次感染接種接種HPVHPV疫苗疫苗能否預防同種類型能否預防同種類型HPVHPV再感染？再感染？Carter JR, et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2011 Apr; 51(2): 103-8.僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價九價HPVHPV疫苗臨床研究進展疫苗臨床研究進展07-2020-VACC-1262386-0000九價九價HPVHPV疫苗概述疫苗概述九價九價HPVHPV疫苗全球臨床研究疫苗全球臨床研究保護效力免疫原性長期隨訪結(jié)果安全性目錄僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價HPV疫苗是目前覆蓋HPV

37、型別最多的疫苗3133455258四價四價HPV疫苗：佳達修疫苗：佳達修包括HPV6、11、16、181九價九價HPV疫苗：佳達修疫苗：佳達修9除四價已包括的HPV型別，額外增加HPV31、33、45、52、582HPV=人類乳頭瘤狀病毒1.佳達修說明書2.佳達修9說明書61116186111816僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)全球范圍內(nèi)，約90%的宮頸癌、80%的高級別病變、50%的低級別病變與九價HPV疫苗覆蓋的病毒型別相關(guān)3不同不同HPVHPV型別對型別對宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的歸因估算的歸因估算a,ba,b3. ICO HPV Inform

38、ation Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. World, 30 June 2017全球范圍內(nèi)約90%的宮頸癌與九價HPV疫苗所含型別相關(guān)7050259080500102030405060708090100宮頸癌高級別病變低級別病變HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58a不是所有的宮頸癌前病變和病變，以及外陰癌，陰道癌和肛門癌都是由HPV引起的。b高度宮頸癌前病變定義為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2/3僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)在中國，高達93%的宮頸癌

39、、95%的高級別病變、67%的低級別病變與九價HPV疫苗覆蓋的病毒型別相關(guān)47048289395670102030405060708090100宮頸癌高級別病變低級別病變HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58不同不同HPVHPV型別對型別對宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的歸因估算的歸因估算a,ba,ba不是所有的宮頸癌前病變和病變，以及外陰癌，陰道癌和肛門癌都是由HPV引起的。b高度宮頸癌前病變定義為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2/34. ICO HPV Information Centre. Human Papillomaviru

40、s and Related Diseases Report. China, 27 July 2017中國人群約93%的宮頸癌與九價HPV疫苗所含型別相關(guān)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價HPV疫苗所含高危HPV型別在中國宮頸癌病人中比例高于全球0 0101020203030404050506060707080809090100100chinachinaworldworld其他HPV6HPV11HPV16HPV18HPV31HPV33HPV45HPV52HPV58流行率流行率(%)HPV16及18型可導致69.1%的女性宮頸癌；九價HPV疫苗新增型別（ HPV31、33、45、5

41、2、58 ）可導致額外的23%宮頸癌3,a九價HPV疫苗覆蓋的高危HPV52/58型別在中國宮頸癌中的占比為14.7%，遠遠高于全球?qū)m頸癌占比7.4%3,47.4%14.7%a.不是所有的宮頸癌前病變和病變，以及外陰癌，陰道癌和肛門癌都是由HPV引起的3. ICO HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases Report. World, 30 June 20174. ICO HPV Information Centre. Human Papillomavirus and Related Diseases R

42、eport. China, 27 July 2017僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)2.佳達修9中國說明書本品適用于16-26歲女性歲女性2本品適用于預防由本品所含的HPV型別引起的下列疾病2：HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宮頸癌以及由HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的下列癌前病變或不典型病變：宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）2/3級，以及宮頸原位腺癌（AIS）宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）1級以及HPV6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的感染九價HPV疫苗中國適應癥

43、僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)免疫程序：免疫程序：本品肌肉注射，首選接種部位為上臂三角肌根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)，第2劑與首劑的接種間隔至少為1個月，而第3劑與第2劑的接種間隔至少為3個月所有3劑應在一年內(nèi)完成。尚未確定本品是否需要加強免疫。九價HPV疫苗推薦于0、2和6月分別接種1劑次2.佳達修9中國說明書僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)5.FDA批準文件6.WHO預認證文件7.Vaccine Products Global Doses Distributed Memo Q1_2018 8.CFDA批準文件上市以來，九價HPV疫苗在全球廣泛應用201420142018.

44、22018.22018.32018.32018.42018.4佳達修佳達修9 9在美國獲批上市在美國獲批上市5 5佳達修9成為獲得世界衛(wèi)生組世界衛(wèi)生組織預認證織預認證的HPV疫苗6佳達修9目前已在超過7171個國家和地區(qū)投入使用，上市以來，全球累計接種劑量超過38803880萬劑萬劑7 7佳達修佳達修9 9正式獲批正式獲批在中國上市在中國上市8 8僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價九價HPVHPV疫苗概述疫苗概述九價九價HPVHPV疫苗全球臨床研究疫苗全球臨床研究保護效力免疫原性長期隨訪結(jié)果安全性目錄僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)研究研究PN研究設(shè)計和隨訪時間研

45、究設(shè)計和隨訪時間女性受試者女性受試者N年齡（歲）年齡（歲）研究研究1P001多中心、隨機、雙盲、以四價HPV疫苗作為陽性對照、劑量探索的保護效力、免疫原性和安全性研究保護效力隨訪:第3劑之后67個月（中位數(shù)43個月）免疫持久性隨訪:第3劑之后60個月總數(shù):14,215本品:7,106四價HPV疫苗:7,1091626研究研究2P002多中心、免疫原性、安全性和批間一致性研究免疫原性:第3劑之后1個月免疫持久性:第3劑之后60個月長期保護效果:6.4年(中位數(shù)：5.9年)總數(shù):2,4059-15歲,本品:1,93516-26歲,本品:470926# #研究研究3P006在既往接種過四價HPV疫苗

46、的女性人群中再接種本品的隨機、雙盲、安慰劑對照的安全性和免疫原性研究免疫原性:第3劑之后1個月總數(shù):924本品:618安慰劑:3061226# #研究研究4P021a本研究為研究1的長期隨訪研究，在研究1基礎(chǔ)研究階段結(jié)束后再隨訪10年，以評價本品的保護效果、免疫原性和安全性?？倲?shù):4,065本品:2,029四價HPV疫苗:2,0361626（基礎(chǔ)研究入（基礎(chǔ)研究入組時年齡）組時年齡）N：每個研究中隨機入組的女性受試者數(shù)量。#中國獲批適用于年齡1626歲女性a.該方案號(021)與基礎(chǔ)研究的方案號(001)不同，目的是為了建立一個新的、獨立的臨床數(shù)據(jù)庫在國外在國外4 4項三期臨床試驗中，在項三期

47、臨床試驗中，在926926歲歲# #女性人群中評價了接種女性人群中評價了接種3 3劑本品的保護效力、免疫原性、長劑本品的保護效力、免疫原性、長期保護效果和抗體持久性期保護效果和抗體持久性2 2九價HPV疫苗的期臨床研究列表2.佳達修9中國說明書僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價HPV疫苗的關(guān)鍵臨床研究（P001）9,10多中心、隨機、雙盲、以四價HPV疫苗作為陽性對照的臨床研究18個國家/地區(qū)（包括中國香港，中國臺灣，日本，韓國，泰國），105個臨床試驗點HPV6/11/16/18HPV6/11/16/18相關(guān)主要檢測指標相關(guān)主要檢測指標:首針接種第7個月免疫原性非劣效比較（9

48、vHPV疫苗vs4vHPV）HPV31/33/45/52/58HPV31/33/45/52/58相關(guān)主要檢測指標相關(guān)主要檢測指標:31/33/45/52/58相關(guān)CIN2/3+,VIN2/3+,VaIN2/3+發(fā)生率的下降（9vHPVvs4vHPV）安全性評估安全性評估9. Joura E A, et al. N Engl J Med, 2015, 372(8):711-723.10. Joura E A, et al. N Engl J Med, 2015, 372(8):711-723.Supplementary Appendix.6 61111161618186 611111616181

49、831313333454552525858驗證保護效力驗證保護效力9vHPV9vHPV4vHPV4vHPV(n=7106)(n=7106)(n=7109)(n=7109)第第0 0月月第第5454月月肌肉注射肌肉注射第第2 2月月第第6 6月月第第7 7月月9vHPV：九價HPV疫苗 4vHPV：四價HPV疫苗驗證保護效力非劣效性驗證保護效力非劣效性( (免疫原性作為保護效力的替代指標免疫原性作為保護效力的替代指標) )僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)保護效力-對6/11/16/18型的保護效力2在全球4項隨機、雙盲、安慰劑對照的II期和III期臨床研究中，分析了20,541位1

50、626歲的女性，結(jié)果顯示四價HPV疫苗對HPV16和18相關(guān)的CIN2/3、AIS或?qū)m頸癌的保護效力為98.2%(95%CI:93.5,99.8)，對HPV6、11、16和18相關(guān)的CIN或AIS的保護效力為96.0%(95%CI:92.3,98.2)在研究P001的1626歲女性中比較了本品和四價HPV疫苗的免疫原性。結(jié)果顯示本品誘導的免疫應答非劣效于四價HPV疫苗。各組抗體陽轉(zhuǎn)率為98.2%100%；推斷本品對HPV6,11,16和18型相關(guān)的持續(xù)感染、宮頸癌及其病變的保護效力與四價HPV疫苗相當2.佳達修9中國說明書僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)a.在該PPE人群中未發(fā)現(xiàn)

51、宮頸癌病例b.PPE人群包括符合下列條件的受試者：在入組后 1 年內(nèi)完成所有 3 劑接種，沒有嚴重偏離試驗方案、在試驗入組第 1天疫苗相關(guān) HPV 血清學陰性并且試驗入組第 1 天至第 3 劑疫苗接種后 1 個月對同一 HPV 型別 PCR 檢測持續(xù)陰性的受試者，3 劑接種后 1 個月開始評價保護效力九價HPV疫苗對31/33/45/52/58型的保護效力高一項對1626歲女性(n=14215)符合方案保護效力人群隨訪至第3劑后67個月的全球臨床試驗結(jié)果顯示2：佳達修9對HPV31/33/45/52/58型相關(guān)的CIN2/3，AIS或?qū)m頸癌保護效力高達97.1%97.1%(95%CI:83.5

52、-99.9)2.佳達修9中國說明書35351 105101520253035401符合方案保護效力（符合方案保護效力（PPEPPE）人群）人群b b佳達修系列 2HPV31/33/45/52/58HPV31/33/45/52/58型型CIN2/3,AISCIN2/3,AIS或?qū)m頸癌或?qū)m頸癌a a97.1%97.1%降低降低(95%CI:83.5-99.9)佳達修佳達修佳達修佳達修9 9N N，病例數(shù)，病例數(shù)僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價HPV疫苗在東亞人群中對31/33/45/52/58型的保護效力高研究設(shè)計：在研究P001中分析了來自中國香港/臺灣、韓國、日本共20個研究

53、中心的1,252名1626歲東亞女性，同時對中國香港和中國臺灣兩個地區(qū)的受試者進行合并分析以來評估本品在915歲女性中預防HPV 31, 33, 45, 52, 58型相關(guān)的持續(xù)感染和宮頸癌及其病變的保護效力1 10 00 01 12 2N N，病例數(shù)，病例數(shù)符合方案保護效力（符合方案保護效力（PPEPPE）人群）人群佳達修佳達修佳達修佳達修9 9100%100%降低降低(95%CI:0-100)HPV31/33/45/52/58HPV31/33/45/52/58相關(guān)相關(guān)CIN2/3CIN2/3，AISAIS或?qū)m頸癌或?qū)m頸癌在1626歲的東亞女性PPE人群中，本品預防HPV31、33、45、5

54、2或58型相關(guān)的CIN2/3，AIS或?qū)m頸癌的保護效力為100%(95%CI:33.5%,100%)22.佳達修9中國說明書僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)九價九價HPVHPV疫苗概述疫苗概述九價九價HPVHPV疫苗全球臨床研究疫苗全球臨床研究保護效力免疫原性長期隨訪結(jié)果安全性目錄僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)在5項臨床研究中，本品在第7個月可以誘導HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型的免疫應答。匯總分析結(jié)果顯示：16162626歲女性接種本品后針對歲女性接種本品后針對9 9種疫苗種疫苗HPVHPV型別的血清陽轉(zhuǎn)率在型別的血清陽轉(zhuǎn)率在99.6

55、%99.6%100%100%之間之間99.810010099.899.899.799.699.899.80102030405060708090100HPV 6HPV 11HPV 16HPV 18HPV 31HPV 33HPV 45HPV 52HPV 58血清陽轉(zhuǎn)率(%)在在PPIPPIa a人群中人群中第第7 7個月抗個月抗- -HPVcLIHPVcLIA Ab b免疫應答免疫應答2 2九價HPV疫苗接種后針對所含HPV型別的血清陽轉(zhuǎn)率高達99.6%以上a.符合方案免疫原性分析(PPI)人群：第1天時相關(guān)HPV型別的血清學陰性，從第1天到第7個月所有宮頸陰道/外生殖器拭子、活檢標本和確定性治療

56、標本的PCR結(jié)果顯示特定HPV型別陰性（針對1626歲年輕女性受試者）；受試者在規(guī)定的訪視窗內(nèi)接種了3劑疫苗，受試者在規(guī)定的訪視窗內(nèi)必須有可評價的第7個月血清學結(jié)果；未發(fā)生可能影響免疫原性評價的方案違背b.cLIA：競爭性 Luminex 免疫分析法血清陽轉(zhuǎn)率(95%CI)，%99.8(99.6,99.9)100(99.9,100)100(99.9,100)99.8(99.7,99.9)99.8(99.6,99.9)99.7(99.5,99.9)99.6(99.4,99.8)99.8(99.6,99.9)99.8(99.6,99.9)2.佳達修9中國說明書僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作學術(shù)參考，請勿分

57、發(fā)或轉(zhuǎn)發(fā)接種本品的受試者第7個月的HPV6、11、16、18、31、33、45、52及58型抗體陽性率為98.3%100%2四價HPV受種者再接種九價HPV疫苗陽轉(zhuǎn)率高達98.3%以上#中國獲批適用于年齡16-26歲女性10010010010099.899.898.399.699.80102030405060708090100HPV 6HPV 11HPV 16HPV 18HPV 31HPV 33HPV 45HPV 52HPV 58在在MPPIMPPIa a人群中人群中第第7 7個月抗個月抗- -HPVcLIHPVcLIA A免疫應答免疫應答1111血清陽轉(zhuǎn)率(%)研究設(shè)計：研究3為一項多隨機、雙盲、以安慰劑對照安全性和免疫原性研究， 評估了既往接種過四價HPV疫苗的女性（1226歲#）接種本品的免疫原性。開始接種3劑本品的時間與第3劑四價HPV疫苗接種時間至少間隔12個月（時間間