細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)簡(jiǎn)介

1、2022-3-242細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控 -檢驗(yàn)點(diǎn)檢驗(yàn)點(diǎn) 概念：檢驗(yàn)點(diǎn) (checkpoint)(checkpoint)是細(xì)胞周期（cell cycle）中的一套保證DNA復(fù)制和染色體（chromosome）分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件，如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時(shí)，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活，及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行。待細(xì)胞修復(fù)或排除故障后，細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。2022-3-243細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的作用細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)的作用細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)(checkpoints)構(gòu)成了DNA修復(fù)的完整元件。檢測(cè)點(diǎn)通過(guò)延緩細(xì)胞周期的進(jìn)展，為DNA復(fù)制前的修復(fù)、基因組

2、的復(fù)制、有絲分裂及基因組的分離提供更多的時(shí)間。檢測(cè)點(diǎn)功能的丟失或減弱可能通過(guò)降低DNA復(fù)制效率來(lái)增加和誘導(dǎo)基因突變和染色體畸變。在某些遺傳性癌癥和細(xì)胞轉(zhuǎn)化早期，已經(jīng)觀察到檢測(cè)點(diǎn)調(diào)控缺失，后者可能導(dǎo)致遺傳失穩(wěn)態(tài)，促使向新生物轉(zhuǎn)化 2022-3-244分類 根據(jù)在細(xì)胞周期中的時(shí)間順序分： G1期檢驗(yàn)點(diǎn)（在酵母中稱start點(diǎn)，在哺乳動(dòng)物中稱R點(diǎn)(restriction point)，控制細(xì)胞由靜止?fàn)顟B(tài)的G1進(jìn)入DNA合成期，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細(xì)胞外環(huán)境是否適宜？細(xì)胞體積是否足夠大？） S期檢驗(yàn)點(diǎn)（DNA復(fù)制是否完成？） G2期檢驗(yàn)點(diǎn)（是決定細(xì)胞一分為二的控制點(diǎn)，相關(guān)的事件包括：DNA

3、是否損傷？細(xì)胞體積是否足夠大？） 紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)（任何一個(gè)著絲點(diǎn)沒(méi)有正確連接到紡錘體上，都會(huì)抑制APC的活性，引起細(xì)胞周期中斷。）2022-3-245 根據(jù)調(diào)控內(nèi)容分： 1: DNA損傷檢查點(diǎn)(DNAdamage checkpoint) 負(fù)責(zé)查看DNA有無(wú)損傷； 2：DNA復(fù)制檢查點(diǎn)(DNAreplication checkpoint) 負(fù)責(zé)DNA復(fù)制的進(jìn)度； 3：紡錘體組裝檢查點(diǎn)(spindleassembly checkpoint) 管理染色體的正確分配已否，因?yàn)槿旧w的分配主要依賴于紡錘體的作用。2022-3-246 從檢查點(diǎn)的工作方式分： 1：探測(cè)器(sensor)， 負(fù)責(zé)檢查質(zhì)量問(wèn)題；

4、 2：傳感器(signaltransducer)， 負(fù)責(zé)信號(hào)傳遞； 3：效應(yīng)器(effector)， 由效應(yīng)器去中斷細(xì)胞周期進(jìn)程并開動(dòng)修復(fù)機(jī)制。2022-3-247檢測(cè)點(diǎn)的組成檢測(cè)點(diǎn)的組成：發(fā)現(xiàn)或傳感(detect或sensor) 制動(dòng)或扣留(stop或arrest)、 修復(fù)(repair)、 繼續(xù)分裂或死亡。 檢測(cè)點(diǎn)功能缺陷會(huì)導(dǎo)致基因突變和染色體結(jié)構(gòu)異常細(xì)胞增殖,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 。2022-3-2482022-3-249G1期檢驗(yàn)點(diǎn)G1期是M期結(jié)束后S期開始前的一段間隙。在此期間，檢驗(yàn)點(diǎn)主要監(jiān)控細(xì)胞個(gè)體的大小及遺傳物質(zhì)的完整性。一旦檢測(cè)到基因組結(jié)構(gòu)異常，細(xì)胞就會(huì)迅速啟動(dòng)修復(fù)系統(tǒng)。 在哺乳動(dòng)物細(xì)

5、胞中，p53和pRb是G1期主要的調(diào)控蛋白，可以通過(guò)ATM(ATR)CHKI(CHK2)-p53MDM2一P21通路誘導(dǎo)持續(xù)的、有時(shí)甚至是永久性的G1期阻滯。2022-3-2410S期檢驗(yàn)點(diǎn)2022-3-2411G2期檢驗(yàn)點(diǎn) DNA復(fù)制結(jié)束，細(xì)胞周期由S期進(jìn)人G2期，并準(zhǔn)備進(jìn)行細(xì)胞分裂。當(dāng)DNA復(fù)制尚未完成時(shí)，M期激酶的活性不能表現(xiàn)出來(lái)。G2期檢驗(yàn)點(diǎn)的功能是阻止帶有DNA損傷的細(xì)胞進(jìn)入M期，確保細(xì)胞基因組的完整性和穩(wěn)定性。這是一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，涉及多種分子的相互作用，ATMATRCHK2CHK2一CDC25CCDC2是主要的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。2022-3-2412紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn) 也稱紡錘體組裝檢驗(yàn)

6、點(diǎn)。在細(xì)胞分裂中, 染色體的正確分離需要細(xì)胞內(nèi)的監(jiān)控機(jī)制來(lái)保證, 其中, 紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(spindle assembly checkpoint, SAC)是保證染色體正確分離的重要機(jī)制之一, 它監(jiān)控著紡錘體微管與著絲點(diǎn)之間的連接并且促使有絲分裂中姐妹染色單體或減數(shù)分裂中同源染色體間張力的形成。2022-3-2413未復(fù)制DNA檢測(cè)點(diǎn)保證分裂必須發(fā)生于DNA復(fù)制之后 識(shí)別未復(fù)制DNA并抑制MPF激活 ATR、Chk1 ATR磷酸化-Chk1激酶-Chk1磷酸化Cdc25磷酸酶-使抑M期Cdk磷酸基不被去除-cyclinA/B-Cdk1復(fù)合物保持被抑制狀態(tài)-不能磷酸化啟動(dòng)M期的靶蛋白2022-

7、3-2414紡錘體組裝檢測(cè)點(diǎn)防止了紡錘體裝配錯(cuò)誤的中期細(xì)胞進(jìn)入后期 只要細(xì)胞中有一個(gè)染色體的動(dòng)粒與紡錘體微管連接不正確，后期就不能完成。 Mad2結(jié)合到錯(cuò)誤動(dòng)粒-Cdc20失活-APC活化及securin蛋白的多聚泛素化受阻-染色單體著絲粒不能分離-阻止進(jìn)入后期 一旦動(dòng)粒均被動(dòng)粒微管附著，紡錘體組裝完成,Mad2與動(dòng)粒結(jié)合停止2022-3-2415正常分離才能通過(guò)染色體分離檢測(cè)點(diǎn)進(jìn)入末期 Cdc14磷酸酶的活化-促使M期cyclin經(jīng)多聚泛素化被降解-致MDF活性喪失-引發(fā)細(xì)胞進(jìn)入末期2022-3-2416DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)DNA損傷后的修復(fù) 損傷-激活-活化蛋白激酶Chk2-磷酸化Cdc25磷酸化-經(jīng)多聚泛素化被降解 檢測(cè)點(diǎn)類型 作用特點(diǎn) 與作用相關(guān)的主要蛋白質(zhì)未復(fù)制-DNA檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控DNA復(fù)制，決定細(xì)胞是否 ATR、Chl1、 Cdc25、 進(jìn)入M 期 cyclinA/B-Cdk1紡錘體組裝檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控紡錘體組裝，決定細(xì)胞是否 進(jìn)入后期 Mad2、APC、securin染色體分離檢測(cè)點(diǎn) 監(jiān)控后期末子代染色體在細(xì)胞中的 位置，決定細(xì)胞是否進(jìn)入末期及 Tem1、 Cdc14、M期cyclin 發(fā)生