MAH委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南

1、MAH委托生產(chǎn)質量協(xié)議指南持有人委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行藥品生產(chǎn)、加工、包裝的工作時，負有支持或否決委托生產(chǎn)的最終責任，同時必須簽訂質量協(xié)議，以界定相關的責任和流程，受托生產(chǎn)企業(yè)的設施、設備必須符合GMP的規(guī)定。質量協(xié)議應清晰地規(guī)定GMP的每項活動由誰負責，參照了哪項法律法規(guī)條款。質量協(xié)議應當包含但不限于以下基本內(nèi)容：目的/范圍條款（包括有效日期和終止條款）爭議的解決職責（包括溝通機制和聯(lián)系人）變更控制與修改一、職責持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)可以參考GMP來界定他們質量協(xié)議中的具體條款，質量協(xié)議應該涵蓋所有與委托生產(chǎn)有關的GMP責任。質量協(xié)議應標明持有人、受托生產(chǎn)企業(yè)或者兩者一起在以下每項活動中的具體職

2、責。（一）藥品質量管理藥品質量管理是質量協(xié)議中最關鍵的內(nèi)容，應該詳細界定各方的GMP責任，包括QA和QC。持有人對藥品質量負全責，因此如果在合同中沒有明確說明的其它藥品質量管理責任條款，并不意味著可以排除在GMP要求下持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè)任何一方的責任。持有人應配備質量受權人，負責最終成品的上市的放行，雖然每個受托生產(chǎn)企業(yè)的質量管理部門對產(chǎn)品上市承擔相應的責任，但產(chǎn)品的上市放行工作不能授權給受托生產(chǎn)企業(yè)來做。質量協(xié)議應明確合作雙方要建立溝通機制、聯(lián)絡人信息、規(guī)定合作雙方溝通聯(lián)系過程中已達成的口頭和書面意見應當以會議紀要或備忘錄的形式保存。此外，質量協(xié)議中應明確指出受托生產(chǎn)企業(yè)（包括檢驗室）提

3、供的所有服務應符合GMP規(guī)范。質量協(xié)議中也應該規(guī)定持有人必須對受托生產(chǎn)企業(yè)進行審計，以確定受托生產(chǎn)企業(yè)相關設施設備符合GMP要求。質量協(xié)議應當明確持有人應根據(jù)藥品的特性和受托生產(chǎn)企業(yè)的日常生產(chǎn)經(jīng)營情況，對受托生產(chǎn)企業(yè)開展事先檢查、常規(guī)稽查和有因稽查，以及合同雙方在報告檢查異常情況和缺陷整改中各自應承擔的義務。因為受托生產(chǎn)企業(yè)可能經(jīng)常為多個持有人提供服務，無論哪個藥品被檢查，在合同中應特別考慮在檢查及稽查受托生產(chǎn)企業(yè)過程中發(fā)現(xiàn)的相關不良信息向持有人報告。質量協(xié)議也應明確在一個受托生產(chǎn)企業(yè)同時為多個藥品持有人提供委托生產(chǎn)或檢驗過程中，如何防止交叉污染、保持可追溯性等方面所采取的保障措施和信息溝通。

4、（二）設施設備管理質量協(xié)議的這部分內(nèi)容應明確生產(chǎn)過程實施和提供服務的具體地址。合同雙方應確定由誰來進行驗證、確認和維護活動以保證委托生產(chǎn)的順利進行，這些活動包括相關的生產(chǎn)設施、設備或設備系統(tǒng)，比如信息系統(tǒng)、自動控制系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測、車間分類、公用設施及其他設施設備等。（三）物料管理合同雙方應明確由誰來負責制定規(guī)則，以確定原輔料的規(guī)格、審核、質量檢驗，以及對原輔料供應商的審計，并進行樣品采集和入廠檢驗。質量協(xié)議也應該寫明當事方是如何確保合適的倉儲管理的，包括貼簽、標簽印刷、產(chǎn)品共同存放以及為防止混雜、交叉感染而采取的防護措施。此外，質量協(xié)議應該明確在各種情況下物料存儲方的責任，包括存儲條件的維護措

5、施，確保物料從一方轉移到下一方過程中質量可控。（四）產(chǎn)品特定條款質量協(xié)議還應提供關于特定產(chǎn)品或與該產(chǎn)品有關的特定條款。持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)可將此信息放在附錄中或直接放在質量協(xié)議的主體部分。合同中的該部分內(nèi)容應該包括產(chǎn)品（或活性成分）的特性；批生產(chǎn)過程，批號編制規(guī)則；失效期/貨架期，存儲、運輸，批量報廢的責任；過程驗證，包括設計、認證、檢查與監(jiān)測責任；以及雙方約定的持有者派駐受托生產(chǎn)企業(yè)人員的權利和責任等條款。質量協(xié)議還應該明確持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)之間如何進行藥品制造技術的知識轉移，以確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠在符合GMP規(guī)范下生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。（五）實驗室管理委托生產(chǎn)各方的質量管理部門應該具有足夠的

6、藥品檢驗儀器設備以供完成藥品質量檢驗，任何檢驗操作過程、儀器設備狀態(tài)均應符合GMP要求。在質量協(xié)議中還應該建立樣品采集和樣品檢驗的程序控制措施，并明確檢驗室應通過常規(guī)計量認證并符合GMP規(guī)范。如果持有人決定使用受托生產(chǎn)企業(yè)的設施進行樣品存儲并進行穩(wěn)定性考察，質量協(xié)議應該明確樣品考察的時間頻率，并及時溝通穩(wěn)定性考察結果。合同雙方還應明確誰對實驗室中的偏差調(diào)查、缺陷和不合格結果負責。（六）文件管理質量協(xié)議應明確持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)均應該按GMP要求保存任何各方的文件和記錄。質量協(xié)議應標明持有人審查、批準和變更的程序，例如SOP、批生產(chǎn)記錄、操作規(guī)范、實驗室記錄、驗證性文件、調(diào)查記錄、年度報告，以及

7、受托生產(chǎn)企業(yè)在進行產(chǎn)品生產(chǎn)或提供服務過程中產(chǎn)生的其它任何文件和記錄。合同還應明確如何在符合GMP規(guī)范下確保所有的記錄和文件可方便地隨時查詢，以及如何在可控程序下進行文件復制。如果雙方均采用電子記錄系統(tǒng)，質量協(xié)議要明確應該采用何種方法以確保任何電子記錄文件的可溯源性、可靠性及完整性。（七）監(jiān)督管理質量協(xié)議應明確受托生產(chǎn)企業(yè)應接受其所在地食品藥品監(jiān)督管理部門的日常監(jiān)管，或持有人所在地食品藥品監(jiān)督管理部門的延伸監(jiān)管。二、變更控制與修改（包括受托生產(chǎn)企業(yè)）由于各種原因，任何一方都可能提出變更，因而在質量協(xié)議中應該討論并確定變更控制程序。受托生產(chǎn)企業(yè)應該將變更情況告知持有人，包括但不限于原輔料及起始物料的供應商；生產(chǎn)地址；生產(chǎn)過程；進入生產(chǎn)線或生產(chǎn)設施的額外產(chǎn)品；測試程序；主要生產(chǎn)設備；運輸方式；批生產(chǎn)計劃；產(chǎn)品密封系統(tǒng)；關鍵崗位人員調(diào)動和產(chǎn)品停產(chǎn)等。合同雙方都應知道以下這些可能引起變化的方面，并及時將信息傳遞給對方，包括偏差調(diào)查和缺陷處理、說明書變更、穩(wěn)定性研究，檢測能力與趨勢分析，工藝改進，監(jiān)管部門警告信，患者投訴，產(chǎn)品召回或不良事件報告等。雙方應該在質量協(xié)議中明確，在變更實施前必須經(jīng)過持有人審查并獲得批準。合同中必須明確，任何變更的風險程度應該