病理生理學缺血再灌注損傷必看

1、第1頁，共67頁。第2頁，共67頁。概念概念v缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 組織器組織器官缺血官缺血結構受損結構受損功能障礙功能障礙結構修復結構修復功能恢復功能恢復恢復血恢復血流灌注流灌注第3頁，共67頁。概念概念v缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)ischemiainjury 組織器組織器官缺血官缺血結構受損結構受損功能障礙功能障礙結構功能結構功能損傷加重損傷加重恢復血恢復血流灌注流灌注reperfusion injury 第4頁，共67頁。概念概

2、念v缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)缺血的組織器官恢復血液灌注后，損傷缺血的組織器官恢復血液灌注后，損傷不但沒恢復反而進一步加重的現(xiàn)象不但沒恢復反而進一步加重的現(xiàn)象第5頁，共67頁。概念概念v缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)缺血缺血的組織器官的組織器官恢復血液灌注后恢復血液灌注后，損傷損傷不但沒恢復反而不但沒恢復反而進一步加重進一步加重的現(xiàn)象的現(xiàn)象* *反?，F(xiàn)象反?，F(xiàn)象第6頁，共67頁。v氧反常氧反常 （oxygen paradox）低氧液低氧液損傷損傷灌流灌流含氧液灌流含氧液灌

3、流損傷加重損傷加重第7頁，共67頁。v鈣反常鈣反常 （calcium paradox）無鈣液無鈣液損傷損傷灌流灌流富鈣液灌流富鈣液灌流損傷加重損傷加重第8頁，共67頁。vpH反常反常 （pH paradox）迅速糾正缺血迅速糾正缺血組織的酸中毒組織的酸中毒組織損組織損傷加重傷加重第9頁，共67頁。概念概念v ischemia-reperfusion injuryv pH paradoxv oxygen paradoxv calcium paradox第10頁，共67頁。原因及條件原因及條件休克和休克和DIC時疏通微循環(huán)時疏通微循環(huán)心臟驟停后的心、肺、腦復蘇心臟驟停后的心、肺、腦復蘇體外循環(huán)下心

4、臟手術體外循環(huán)下心臟手術器官移植及斷肢再植器官移植及斷肢再植冠狀動脈阻塞后再通冠狀動脈阻塞后再通動脈搭橋術、溶栓療法動脈搭橋術、溶栓療法原因原因* *各種原因引起缺血后再灌注各種原因引起缺血后再灌注第11頁，共67頁。原因及條件原因及條件 缺血時間缺血時間條件條件* 高壓高壓 、高溫、高溫 、高、高pH 、 高鈉、高鈉、 高鈣高鈣 側支循環(huán)側支循環(huán) 需氧程度需氧程度 再灌注條件再灌注條件第12頁，共67頁。發(fā)生機制發(fā)生機制v 自由基的作用自由基的作用v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載v 白細胞的作用白細胞的作用第13頁，共67頁。自由基（自由基（free radical）自由基的概念與分類自由基的概

5、念與分類v 自由基的作用自由基的作用外層電子軌道上外層電子軌道上有單個不配有單個不配對電子對電子的原子、原子團和分的原子、原子團和分子的總稱。子的總稱。第14頁，共67頁。自由基（自由基（free radical）自由基的概念與分類自由基的概念與分類v 自由基的作用自由基的作用L、LO 、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：第15頁，共67頁。自由基（自由基（free radical）自由基的概念與分類自由基的概念與分類v 自由基的作用自由基的作用L、LO 、LOO 脂性自由基：脂性自由基：Cl 、CH3 、NO 其

6、他自由基：其他自由基：O2 、OH 氧自由基：氧自由基：第16頁，共67頁。自由基的概念與分類自由基的概念與分類v 自由基的作用自由基的作用1O2、H2O2 、 O2 、OH 活性氧活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS)第17頁，共67頁。氧自由基的生成氧自由基的生成v 自由基的作用自由基的作用e_O2O2e_+2H+H2O2O2SODOH e_+H+H2OH2O2Fe2+ / Fe3+第18頁，共67頁。氧自由基生成氧自由基生成增多增多的機制的機制v 自由基的作用自由基的作用黃嘌呤脫氫酶（黃嘌呤脫氫酶（XDXD）黃嘌呤氧化酶（黃嘌呤氧化酶（XOXO）90%90%1

7、0% 10% Ca 2+依賴性蛋白水解酶依賴性蛋白水解酶1. 黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多第19頁，共67頁。黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黃嘌呤次黃嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O2第20頁，共67頁。黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸Ca 2+缺血缺血XDXOATP分解分解次黃嘌呤次黃嘌呤 缺血缺血O2再灌注再灌注O2 、H2O2第21頁，共67頁。1. 黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用自由基的作用2. 中性粒細胞產自由基增多中性粒細胞產自由基增多氧自由基生成氧自由基生成增多增多的機制的機制第22頁，共67頁。 NADPH

8、NADH氧化酶氧化酶氧自由基釋放氧自由基釋放中性粒細胞中性粒細胞耗氧量增加耗氧量增加第23頁，共67頁。補體和趨化因子補體和趨化因子 NADPH NADH氧化酶氧化酶氧自由基釋放氧自由基釋放 耗氧量明顯增加耗氧量明顯增加吸引和激活吸引和激活中性粒細胞中性粒細胞 組織缺血組織缺血再灌再灌O2respiratoryburst第24頁，共67頁。1. 黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用自由基的作用2. 中性粒細胞產自由基增多中性粒細胞產自由基增多3. 線粒體功能受損線粒體功能受損氧自由基生成氧自由基生成增多增多的機制的機制第25頁，共67頁。再灌注再灌注e_細胞色素氧化細胞色素

9、氧化酶系功能失調酶系功能失調線粒體線粒體Ca2+ 組織缺血組織缺血第26頁，共67頁。1. 黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多v 自由基的作用自由基的作用2. 中性粒細胞產自由基增多中性粒細胞產自由基增多3. 線粒體功能受損線粒體功能受損4. 兒茶酚胺增加和氧化兒茶酚胺增加和氧化氧自由基生成氧自由基生成增多增多的機制的機制第27頁，共67頁。膜膜脂質過氧化增強脂質過氧化增強自由基的損傷作用自由基的損傷作用v 自由基的作用自由基的作用自由基同膜脂質不飽和脂肪酸自由基同膜脂質不飽和脂肪酸發(fā)生的鏈式氧化反應發(fā)生的鏈式氧化反應膜膜脂質過氧化脂質過氧化(lipid peroxidation)第28

10、頁，共67頁。跨膜跨膜gp膜表面膜表面P自由基自由基L-P交聯(lián)交聯(lián)磷脂磷脂脂質脂質交聯(lián)交聯(lián)脂肪酸脂肪酸氧化氧化O第29頁，共67頁。破壞膜的正常結構破壞膜的正常結構抑制膜離子泵功能抑制膜離子泵功能引起細胞信號轉導功能障礙引起細胞信號轉導功能障礙促進自由基及活性物質促進自由基及活性物質生成生成線粒體受損線粒體受損膜膜脂質過氧化增強脂質過氧化增強自由基的損傷作用自由基的損傷作用v 自由基的作用自由基的作用第30頁，共67頁。蛋白質功能抑制蛋白質功能抑制自由基的損傷作用自由基的損傷作用v 自由基的作用自由基的作用膜膜脂質過氧化增強脂質過氧化增強第31頁，共67頁。氨基酸氨基酸氧化氧化跨膜跨膜gp膜表

11、面膜表面P自由基自由基P交聯(lián)交聯(lián)磷脂磷脂O第32頁，共67頁。蛋白質功能抑制蛋白質功能抑制核酸損傷核酸損傷自由基的損傷作用自由基的損傷作用v 自由基的作用自由基的作用DNA斷裂、染色體畸變斷裂、染色體畸變膜膜脂質過氧化增強脂質過氧化增強第33頁，共67頁。發(fā)生機制發(fā)生機制v 自由基的作用自由基的作用v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載v 白細胞的作用白細胞的作用第34頁，共67頁。鈣超載鈣超載 (calcium overload)v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載細胞內細胞內Ca2+過量積聚過量積聚細胞結構損傷細胞結構損傷功能代謝障礙功能代謝障礙第35頁，共67頁。再灌引起鈣超載的機制再灌引起鈣超載的機制N

12、a+/Ca2+交換異常交換異常v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載第36頁，共67頁。 Ca2+3Na+正常正常Na+K+H+Na+第37頁，共67頁。 Ca2+3Na+組織缺血組織缺血 鈉泵功能障礙鈉泵功能障礙H+Na+ Na+ H+ H+第38頁，共67頁。 Ca2+3Na+再灌注再灌注Na+/H+交換蛋白激活交換蛋白激活H+Na+ Na+ H+ H+ 鈉泵功能障礙鈉泵功能障礙第39頁，共67頁。 Ca2+3Na+再灌注再灌注Na+/H+交換蛋白激活交換蛋白激活H+Na+ Na+ 鈉泵功能障礙鈉泵功能障礙PKC活化激活活化激活Na+/H+細胞內細胞內Na+第40頁，共67頁。Na+ Na+ 鈉泵功

13、能障礙鈉泵功能障礙 Na+/H+交換蛋白激活交換蛋白激活 PKC活化激活活化激活Na+/H+細胞內細胞內Na+ Ca2+H+Na+Na+/Ca2+交換交換蛋白激活蛋白激活再灌注再灌注第41頁，共67頁。再灌引起鈣超載的機制再灌引起鈣超載的機制 Na+/Ca2+交換異常交換異常v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載 生物膜損傷生物膜損傷第42頁，共67頁。 Ca2+ Ca2+鈣泵鈣泵 Ca2+第43頁，共67頁。 細細胞膜損傷胞膜損傷 Ca2+鈣泵鈣泵 Ca2+ Ca2+膜通透膜通透性增高性增高Ca2+第44頁，共67頁。 Ca2+ 細細胞膜損傷胞膜損傷 線粒體及肌漿網(wǎng)線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷膜損傷 Ca2+

14、鈣泵鈣泵 Ca2+膜通透膜通透性增高性增高Ca2+第45頁，共67頁。再灌引起鈣超載的機制再灌引起鈣超載的機制v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載 Na+/Ca2+交換異常交換異常 生物膜損傷生物膜損傷鈣超載鈣超載第46頁，共67頁。 線粒體功能障礙線粒體功能障礙鈣超載引起組織損傷的機制鈣超載引起組織損傷的機制v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載干擾氧化磷酸化干擾氧化磷酸化ATP生成減少生成減少 促進氧自由基生成促進氧自由基生成*激活激活Ca2+依賴性蛋白酶依賴性蛋白酶第47頁，共67頁。 線粒體功能障礙線粒體功能障礙鈣超載引起組織損傷的機制鈣超載引起組織損傷的機制v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載 促進氧自由基生

15、成促進氧自由基生成 激活多種磷脂酶激活多種磷脂酶胞膜結構破壞胞膜結構破壞產生化學介質產生化學介質花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂第48頁，共67頁。 線粒體功能障礙線粒體功能障礙鈣超載引起組織損傷的機制鈣超載引起組織損傷的機制v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載 促進氧自由基生成促進氧自由基生成 激活多種磷脂酶激活多種磷脂酶 加重酸中毒加重酸中毒*激活激活ATP酶酶水解高能磷酸鹽水解高能磷酸鹽第49頁，共67頁。發(fā)生機制發(fā)生機制v 自由基的作用自由基的作用v 細胞內鈣超載細胞內鈣超載v 白細胞的作用白細胞的作用第50頁，共67頁。缺血、再灌注缺血、再灌注內皮細胞內皮細胞白細胞激活白細胞激活粘附

16、分子粘附分子促進內皮細胞與促進內皮細胞與白細胞粘附、聚集白細胞粘附、聚集膜磷脂膜磷脂降解降解趨化趨化因子因子v白細胞的作用白細胞的作用再灌注引起白細胞再灌注引起白細胞增多增多的機制的機制第51頁，共67頁。白細胞介導再灌注損傷的機制白細胞介導再灌注損傷的機制 血液流變學改變血液流變學改變微血管損傷微血管損傷 微血管口徑變小微血管口徑變小v白細胞的作用白細胞的作用內皮細胞損傷內皮細胞損傷 管腔狹窄管腔狹窄 縮血管物質增多縮血管物質增多舒血管物質減少舒血管物質減少血管收縮血管收縮第52頁，共67頁。白細胞介導再灌注損傷的機制白細胞介導再灌注損傷的機制 血液流變學改變血液流變學改變 血管通透性增加血

17、管通透性增加微血管損傷微血管損傷 微血管口徑變小微血管口徑變小v白細胞的作用白細胞的作用無無 復復 流流 現(xiàn)現(xiàn) 象象no-reflow phenomenon第53頁，共67頁。組織細胞損傷組織細胞損傷微血管損傷微血管損傷*白白C和內皮和內皮C釋放活性物質釋放活性物質v白細胞的作用白細胞的作用自由基、蛋白酶和溶酶體酶等自由基、蛋白酶和溶酶體酶等白細胞介導再灌注損傷的機制白細胞介導再灌注損傷的機制第54頁，共67頁。機制小結機制小結鈣超載鈣超載白細胞的白細胞的激活激活自由基作用自由基作用缺血性損傷缺血性損傷再灌注損傷再灌注損傷第55頁，共67頁。功能代謝變化功能代謝變化局部組織器官功能代謝變化局部

18、組織器官功能代謝變化防治防治結束結束最常發(fā)生的器官是心臟和腦最常發(fā)生的器官是心臟和腦第56頁，共67頁。功能代謝變化功能代謝變化v 心臟缺血心臟缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化心功能變化心功能變化再灌注性再灌注性心律失常心律失常發(fā)生率約高達發(fā)生率約高達80%以室性以室性心律失常最多心律失常最多第57頁，共67頁。功能代謝變化功能代謝變化v 心臟缺血心臟缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化心功能變化心功能變化再灌注性再灌注性心律失常心律失常心肌舒縮功能降低心肌舒縮功能降低*心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning)再灌注后一定時間內心肌出現(xiàn)再灌注后一定時間內心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低的可逆性收縮功能降低第58頁，共67頁。功能代謝變化功能代謝變化v 心臟缺血心臟缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化心功能變化心功能變化心肌能量代謝變化心肌能量代謝變化心肌超微結構變化心肌超微結構變化基底膜部分缺失，質膜破壞，基底膜部分缺失，質膜破壞，肌原纖維結構破環(huán)，線粒體損傷肌原纖維結構破環(huán)，線粒體損傷第59頁，共67頁。功能代謝變化功能代謝變化v 腦缺血腦缺血-再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化能量代謝變化能量代謝變化脂質過氧化反應導致能量生成障礙脂質過氧化反應導致能量生成障礙氨基酸