β內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略

1、內(nèi)酰胺類藥物常規(guī)治療達(dá)不到PKPD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對策略（一）青霉素類按抗菌譜和耐藥性分青霉素類按抗菌譜和耐藥性分5類：類：1.窄譜青霉素類：青霉素窄譜青霉素類：青霉素G、青霉素、青霉素V2.耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林耐酶青霉素類：甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林3.廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林抗綠膿桿菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5.抗抗G-菌青霉素類：美西林、匹美西林菌青霉素類：美西林、匹美西林（二）頭孢菌素類二）頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分按抗菌譜、耐藥性、腎毒性分1.第一代頭孢菌素：頭孢拉

2、定、頭孢氨芐第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2.第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3.第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢克肟4.第四代頭孢菌素：頭孢匹羅第四代頭孢菌素：頭孢匹羅PK/PD PK/PD 基本概念基本概念 PK/PDPK/PD： 是抗感染藥理國際學(xué)會(huì)（是抗感染藥理國際學(xué)會(huì)（ISAPISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語）定義的用于抗感染藥物的專用術(shù)語 PKPK：機(jī)體對藥物產(chǎn)生的處置作用：機(jī)體對藥物產(chǎn)生的處置作用 包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過程包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排

3、泄的動(dòng)態(tài)變化過程PDPD：藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng)：藥物對機(jī)體產(chǎn)生的生物效應(yīng) 包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng)包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應(yīng) 時(shí)間依賴性抗菌藥物時(shí)間依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物濃度依賴性抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物根據(jù)抗菌藥物PK/PDPK/PD的特點(diǎn)的特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類抗菌藥物大致分為兩大類時(shí)間時(shí)間MIC濃度濃度 (mg/L)PK/PD相關(guān)參數(shù)相關(guān)參數(shù)CmaxAUCTMICPK/PD PK/PD 基本概念：基本概念：PDPD的參數(shù)的參數(shù)最低抑菌濃度最低抑菌濃度(MIC)、 最低殺菌濃度最低殺菌濃度(MBC)： 指抑制指抑制(或殺滅或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥

4、物最低濃度細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度 體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度防耐藥突變濃度防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration, MPC）： 防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（耐藥突變選擇窗（mutant selection window, MSW）：）： 是是MPC與與MIC之間的濃度范圍之間的濃度范圍藥時(shí)曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系藥時(shí)曲線及藥物濃度與治療作用關(guān)系時(shí)間（時(shí)間（h)血峰濃度血峰濃度PeakPeak最低抑菌濃度最低抑菌濃度(MIC(MIC90

5、90值值) )有效濃度維持時(shí)間有效濃度維持時(shí)間平均血藥濃度平均血藥濃度(mg/L)中毒濃度中毒濃度治療范圍治療范圍（治療窗治療窗）達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間tmax作用作用強(qiáng)度強(qiáng)度Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC選擇窗選擇窗MICMPC(MI

6、C of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria抗生素的抗生素的PDPD指標(biāo)及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51T 40-70% 4-5xMICCmax:MIC =10Van：400喹諾酮：喹諾酮：G-：125 G+：30什么情況可能出現(xiàn)治療濃度不達(dá)標(biāo)？什么情況可能出現(xiàn)治療濃度不達(dá)標(biāo)？對抗生素療效影響較大的對抗生素療效影響較大的PKPK參數(shù)參數(shù)表觀分布容積（表觀分布容積（VdVd）：）： 藥物均勻分布于各組織與體液藥物均勻分布于各組織與體液 濃度與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積濃度

7、與血液中相同的條件下，藥物分布所需用的容積 意義意義: :決定初始劑量或負(fù)荷劑量決定初始劑量或負(fù)荷劑量清除率（清除率（ClCl）：）： 單位時(shí)間內(nèi)血液中的藥物單位時(shí)間內(nèi)血液中的藥物被完全被完全清除的量清除的量 清除率越快，給藥應(yīng)越頻繁清除率越快，給藥應(yīng)越頻繁 意義意義：決定穩(wěn)態(tài)下的給藥頻率決定穩(wěn)態(tài)下的給藥頻率蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率： 與血漿蛋白（如白蛋白，與血漿蛋白（如白蛋白，1-1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白) )結(jié)合的藥物的百分比結(jié)合的藥物的百分比 意義意義：只有非結(jié)合（游離）型藥物才具有藥物活性只有非結(jié)合（游離）型藥物才具有藥物活性危重病人藥代動(dòng)力學(xué)的變化危重病人藥代動(dòng)力學(xué)的變化肝功能障礙肝功

8、能障礙: : 缺氧或膿毒癥致CYP,血流和血漿蛋白結(jié)合力呼吸功能衰竭呼吸功能衰竭: 呼吸性酸/堿中毒,低氧血癥,機(jī)械通氣肌肉異常肌肉異常: :肌肉質(zhì)量，橫紋肌溶解引起腎衰竭廣泛性創(chuàng)傷廣泛性創(chuàng)傷：AAG（1-酸性糖蛋白）和細(xì)胞因子影響蛋白結(jié)合力和代謝內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙: : 總液體量，蛋白水平變化內(nèi)分泌功能障礙內(nèi)分泌功能障礙: :應(yīng)激反應(yīng), 腎上腺、甲狀腺、胰腺功能障礙心功能衰竭心功能衰竭: :腸道吸收，肝腎灌注,液體潴留和代謝性酸中毒腎衰竭腎衰竭: :藥物排泄過程改變, 液體潴留,酸堿失衡,腎臟替代治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙: 通氣改變,合用抗癲癇藥物,植物神經(jīng)功能紊亂

9、胃腸功能障礙胃腸功能障礙: : 腸內(nèi)給藥途徑的喪失,腸液PH值變化,飲食失常膿毒癥改變膿毒癥改變PKPK/ /PDPD體外循環(huán)急性腎衰竭者，藥物清除率改變，分布容積增加? ? 血漿藥物濃度血漿藥物濃度毛細(xì)血管滲漏和/或蛋白結(jié)合力改變膿毒癥膿毒癥心輸出量增加清除率增加表觀分布容積增加低血漿藥物濃度低血漿藥物濃度器官功能正常表觀分布容積不變正常的血漿濃度終末期器官功能障礙（如腎臟、肝臟）清除率降低高血漿藥物濃度高血漿藥物濃度發(fā)生發(fā)生內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素PK/PDPK/PD不不達(dá)標(biāo)的臨床情況達(dá)標(biāo)的臨床情況重癥重癥/ /重癥感染（病理生理）重癥感染（病理生理）體內(nèi)液體容量及分布改變體內(nèi)液體容量

10、及分布改變耐藥菌感染（高耐藥菌感染（高M(jìn)ICMIC）肝腎功能不全（代謝，清除）肝腎功能不全（代謝，清除）內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素PK/PDPK/PD特點(diǎn)特點(diǎn)PKPK： 時(shí)間依賴性，短時(shí)間依賴性，短PAEPAE 水溶性水溶性 蛋白結(jié)合率不高蛋白結(jié)合率不高 主要經(jīng)腎排出主要經(jīng)腎排出分布容積清除率蛋白結(jié)合率 PD：TMIC-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素TMIC的的時(shí)間時(shí)間（抗肺炎鏈球菌）（抗肺炎鏈球菌）抗生素抗生素用藥規(guī)程用藥規(guī)程PG敏感菌敏感菌PG中度敏感菌中度敏感菌PG耐藥菌耐藥菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林阿莫西林500mg tid0.0310015824

11、0頭孢克洛頭孢克洛500mg tid1.0052160640頭孢克肟頭孢克肟400mg tid0.205480320頭孢丙烯頭孢丙烯500mg tid0.2582245826頭孢呋辛頭孢呋辛500mg tid0.2564240824頭孢曲松頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180 藥物的因素：藥物的因素：Vd，清除率，清除率 治療治療的的因素：因素：CRRTCRRT 病人的因素病人的因素: 腎臟功能腎臟功能 細(xì)菌的因素：時(shí)間依賴性，細(xì)菌的因素：時(shí)間依賴性，TMIC內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo) 策略策略1 1：改善患者：改善患者體液與容量狀態(tài)體液與容量

12、狀態(tài)A total of 57 studies addressing six different b-lactam antibiotics were selected(meropenem, imipenem, piperacillin,cefpirome, cefepime and ceftazidime)Heterogeneity of volume of distribution in litres of b-lactam antibiotics in ICU patientsA large Vd: decreased Cmax, a longer T1/2, higher T MIC,

13、AUC same.An increase Cl: decreases in AUC, T1/2 and T MIC藥物藥物血漿血漿蛋白質(zhì)結(jié)合藥物游離藥物代謝物腎臟腎臟排泄作用部位作用部位游離藥物受體結(jié)合藥理學(xué)效應(yīng)組織貯存組織貯存游離藥物組織結(jié)合肝臟肝臟代謝物代謝物吸收重吸收毛細(xì)血管毛細(xì)血管滲漏滲漏低蛋白血癥低蛋白血癥抗生素：抗生素：PK and PDPK and PDVd： 蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率： Albumin Albumin 26g/L26g/L 清除率：組織灌注，臟器功能清除率：組織灌注，臟器功能TMICCmax MICAUC/MIC內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo)治療不

14、達(dá)標(biāo)32策略策略1 1：分次給藥：分次給藥MICMICTaMTaM比比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊藥事2009.5vol.45No 8 森田邦彥以以PK/PD理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大理論為指導(dǎo)的美羅培南的給藥方案，以獲得較大Time above MIC比值為目標(biāo)比值為目標(biāo)美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由美羅培南給藥研究結(jié)果顯示：當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由30分鐘延長至分鐘延長至3小時(shí)，小時(shí)，%TMIC增加增加30%

15、MIC g/mL3 3小時(shí)點(diǎn)滴小時(shí)點(diǎn)滴TMIC增加增加30策略策略2 2：延長點(diǎn)滴時(shí)間延長點(diǎn)滴時(shí)間濃度濃度Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 時(shí)間時(shí)間(h)治療銅綠假單胞菌時(shí)，采用對哌拉西林治療銅綠假單胞菌時(shí)，采用對哌拉西林/他唑巴坦延長輸注時(shí)間的策略他唑巴坦延長輸注時(shí)間的策略14天病死率比較天病死率比較P 病死率病死率(%)(n = 61) (n = 54) (n = 41) (n = 38)P = NS05101520253035APACHE-II 17延長延長間斷間斷Lodise TP, et al. CID 20

16、07;44(Feb 1):357363延長輸注延長輸注 (4小時(shí)小時(shí)) vs. 間斷輸注間斷輸注策略策略2 2：延長點(diǎn)滴時(shí)間延長點(diǎn)滴時(shí)間策略策略4：兩步點(diǎn)滴法：兩步點(diǎn)滴法抗生抗生素素第第1步步一部分按常速給藥(0.5h)減緩點(diǎn)滴的速度減緩點(diǎn)滴的速度第第2步步剩下的部分緩慢給藥連續(xù)輸注連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天使用泵控全天24小時(shí)輸注小時(shí)輸注MIC策略策略4 4：連續(xù)輸注連續(xù)輸注內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)內(nèi)酰胺類抗生素常規(guī)治療不達(dá)標(biāo)治療不達(dá)標(biāo)(CRRT/ECMO)抗生素抗生素的的藥物清除藥物清除 腎臟：腎臟：腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、重吸收腎小球?yàn)V過、腎小管分泌、重吸收 腎外：腎外：

17、肝臟代謝、膽道清除肝臟代謝、膽道清除 體外：體外：CRRT、ECMO FrEc=CIEc(CIR+ClNR+CIEc）總體清除率總體清除率FrEc25-30% 時(shí)時(shí),使用該藥物時(shí)必須調(diào)整劑量使用該藥物時(shí)必須調(diào)整劑量Equations for calculating CRRT clearanceCRRT時(shí)藥物劑量的計(jì)算（一）時(shí)藥物劑量的計(jì)算（一）負(fù)荷劑量不需調(diào)整：負(fù)荷劑量不需調(diào)整： 維持劑量：維持劑量： Maintenance doseanuric dose / (1-FrEc) Dosing intervalanuric dosing interval / (1-FrEc) Vd: apparent volume of distributionCd: desired drug concentrationF: bioavailability* F=1 for IV drugs VdCd Loading dose = F Calculation of Antibacter