色素上皮衍生因子(PEDF)

1、NA0022 NA0022 預(yù)測2型糖尿病患者慢性腎臟病進展的新指標(biāo)：色素上皮衍生因子（PEDF）NA0022 NA0022 糖尿病已逐漸成為我國慢性腎臟病（CKD）發(fā)生、發(fā)展的主要病因16.4%糖尿病腎小球疾病CKD chronic kidney diseaseESRD end stage renal disease高血壓腎囊腫病其他腎病ESRD的病因（%）Cao Y, et al. Int Urol Nephrol. 2012 ;44(4):1269-76.Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 ;9(9):523-8.糖尿病高血壓慢性腎小球腎炎CKD的病因（%）39.

2、5%年齡60歲NA0022 NA0022 定義：超過3個月以上，腎臟結(jié)構(gòu)、功能的異常分期：根據(jù)病因、腎小球濾過率（GFR）、白蛋白尿（CGA）進行分期CKD進展與分期-2012KDIGOKDIGO 2012 clinical practice guidelines for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2013;3:1-150.KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes GFR glomerular filtration ra

3、teCGA albuminuria categoryCKD分期及預(yù)后白蛋白尿分期A1A2A3正常到輕度增加中度增加重度增加30mg/g300mg/g30mg/mmol腎小球濾過率分期G1正?；蛏?0低危中危高危G2輕度降低60-89低危中危高危G3a輕到中度降低45-59中危高危極高危G3b中到重度降低30-44高危極高危極高危G4重度降低15-29極高危極高危極高危G5腎臟衰竭15極高危極高危極高危NA0022 NA0022 早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的CKD，并嚴(yán)密監(jiān)測其進程發(fā)展至關(guān)重要Presentation titleDateCKD進展至一定程度進程將不可逆轉(zhuǎn)，并預(yù)示著不良預(yù)后GFR、CGA

4、等檢測方法在臨床應(yīng)用中的局限性是否存在預(yù)測CKD進展的新指標(biāo)?NA0022 NA0022 Hui E, Yeung CY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):E2169-77.NA0022 NA0022 色素上皮衍生因子（PEDF）是絲氨酸蛋白酶抑制劑基因家族中的成員，是一種分子量為50kDa的分泌型糖蛋白 首次在人類視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有抗氧化、抗炎癥、抗血管生成的作用 在細(xì)胞、動物學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，PEDF對糖尿病微血管損傷具具有保護性作用，可能參與早期糖尿病腎病的病理改變研究背景Dawson DW, Volp

5、ert OV, et al. Science. 1999;285:245-248. Boehm BO, Lang G, et al. Diabetologia. 2003;46:394400.Awad AS, Gao T, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;305:F891F900.PEDF pigment epithelium-derived factor NA0022 NA0022 前瞻性、縱向、觀察性研究 入選標(biāo)準(zhǔn)：2008-2013年，港西糖尿病注冊中心, 2型糖尿病（T2DM），年齡30歲，中國籍，n=1136 排除標(biāo)準(zhǔn)：基線時已開始透析

6、或腎移植 主要終點：CKD進展（eGFR*較基線時下降25%） 次要終點：白蛋白尿進展（正常 尿微量白蛋白肌酐比值 ACR 30ug/mg，6個月內(nèi)至少兩次隨機尿樣） 觀察指標(biāo)：血漿PEDF（ELISA測定）研究設(shè)計T2DM type 2 diabetes mellituseGFR estimated GFR ACR albumin creatinine ratioELISA enzyme-linked immuno sorbent assay* eGFR 同時使用MDRD、CKD-EPI公式計算Hui E, Yeung CY, et al. J Clin Endocrinol Metab.

7、2014;99(11):E2169-77.NA0022 NA0022 基線時，PEDF水平與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)對數(shù)轉(zhuǎn)換 PEDF（ug/ml）對數(shù)轉(zhuǎn)換 eGFRr=-0.435，P0.001K-S檢驗顯示：PEDF、eGFR取對數(shù)后，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布Hui E, Yeung CY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):E2169-77.n=1136，T2DMNA0022 NA0022 發(fā)生CKD進展患者中不同PEDF水平所占比例（%）隨基線PEDF水平增高， T2DM患者隨訪期間發(fā)生CKD進展的風(fēng)險逐漸增高 Q1 Q2 Q3 Q4PEDF水平

8、四分位才Hui E, Yeung CY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):E2169-77.n=171，發(fā)生CKD進展的T2DMLog rank檢驗，P0.001累積生存率（免于發(fā)生CKD進展的生存率）隨訪時間（年）Kaplan-Meier法估算基線PEDF水平四分位與發(fā)生CKD進展的累積生存曲線除外隨訪不足2年（39例）、CKD4&5期患者（26例），剩余的1071例患者在隨訪的4年間有171例（16%）出現(xiàn)CKD進展NA0022 NA0022 PEDF是T2DM患者CKD進展的獨立預(yù)測因素性別調(diào)整 P60ml/min/1.73

9、m2的462例患者，在隨訪的4年間有94例（20.3%）發(fā)生白蛋白尿進展Hui E, Yeung CY, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):E2169-77.多變量Cox回歸分析，矯正年齡、性別、腰圍、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、收縮壓、使用抗高血壓藥物、eGFR發(fā)生白蛋白尿進展未發(fā)生白蛋白尿進展性別調(diào)整 P0.001基線PEDF水平（g/mL）NA0022 NA0022 PEDF可能作為一種保護因素，在CKD進展的T2DM患者中代償性升高（不適用于重度腎功能不全患者）T2DM患者，高血糖可與機體的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子發(fā)生非酶糖基化反應(yīng)

10、，生成糖基化終末產(chǎn)物（AGE），進而對機體組織、細(xì)胞造成損害PEDF可阻止AGE受體的基因表達，抑制AGE導(dǎo)致的腎小球系膜、近端腎小管損害PEDF可抑制暴露在AGE下的足細(xì)胞凋亡，維持腎小球結(jié)構(gòu)的完整性PEDF預(yù)測CKD進展的可能機制Ide Y, Matsui T,et al. Microvasc Res.2010;80:227-232. Maeda S, Matsui T, et al. Pharmacol Res. 2011;63:241-248. Isjobashi Y, Matsui T, et al. Microvasc Res. 2013;85:54-58. Stieger N, Worthmann K, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27:207-215.AGE advanced glycation end productsNA0022 NA0022 糖尿病是促使CKD發(fā)生、發(fā)展的主要病因，早期發(fā)現(xiàn)糖尿