第十章 抗組胺藥

1、簡簡 介介一、一、組胺（組胺（histamine）是一種很重要的化學遞質(zhì)，）是一種很重要的化學遞質(zhì)，在細胞之間傳遞信息。它廣泛存在于自然界多種植在細胞之間傳遞信息。它廣泛存在于自然界多種植物、動物和微生物體內(nèi)，是由食物中的組氨酸在脫物、動物和微生物體內(nèi)，是由食物中的組氨酸在脫羧酶的催化下，脫羧形成的產(chǎn)物。羧酶的催化下，脫羧形成的產(chǎn)物。NHNCH2CH2NH2組胺組胺組胺組胺酸酸脫羧酶脫羧酶組胺組胺H1H1受體作用的效應受體作用的效應l引起毛細血管擴張及其通透性引起毛細血管擴張及其通透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感增加，產(chǎn)生水腫和癢感（過敏）（過敏）l興奮支氣管和胃腸道等器官的興奮支氣管和胃腸道等器官的

2、平滑肌，引起支氣管平滑肌痙攣平滑肌，引起支氣管平滑肌痙攣和胃腸絞痛和胃腸絞痛l參與了變態(tài)反應的發(fā)生。參與了變態(tài)反應的發(fā)生。組胺組胺H2、H3受體作用的效應受體作用的效應 H H2 2受體受體 刺激胃壁細胞，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，與消化性潰瘍的形成有關(guān)。（胃潰瘍） H H3 3受體受體 主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與組胺合成與釋放的負反饋調(diào)節(jié)。本章結(jié)構(gòu)圖本章結(jié)構(gòu)圖第一節(jié)第一節(jié)抗抗 過過 敏敏 藥藥 過敏性疾病是人類的常見病、多發(fā)病。致過敏性疾病是人類的常見病、多發(fā)病。致病因素及其機理很復雜，一般與體內(nèi)的過敏介病因素及其機理很復雜，一般與體內(nèi)的過敏介質(zhì)質(zhì)- -組胺、白三烯、緩激肽等有直接關(guān)系。

3、阻組胺、白三烯、緩激肽等有直接關(guān)系。阻斷這些化學介質(zhì)的作用就有抗過敏的藥理活性。斷這些化學介質(zhì)的作用就有抗過敏的藥理活性。因此抗過敏藥分為組胺因此抗過敏藥分為組胺H Hl l受體拮抗劑，過敏介受體拮抗劑，過敏介質(zhì)釋放抑制劑，白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑。質(zhì)釋放抑制劑，白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑。本節(jié)重點介紹組胺本節(jié)重點介紹組胺H Hl l受體拮抗劑。受體拮抗劑。H Hl l受體拮抗劑的類型及其藥物受體拮抗劑的類型及其藥物uH H1 1受體拮抗劑包括經(jīng)典的受體拮抗劑包括經(jīng)典的H H1 1受體拮抗劑和無嗜睡作受體拮抗劑和無嗜睡作用的用的H H1 1受體拮抗劑。受體拮抗劑。u經(jīng)典的經(jīng)典的H H1 1受

4、體拮抗劑存在一定的中樞鎮(zhèn)靜副作用。受體拮抗劑存在一定的中樞鎮(zhèn)靜副作用。H Hl l受體拮抗劑按化學結(jié)構(gòu)可分為受體拮抗劑按化學結(jié)構(gòu)可分為u乙二胺類：乙二胺類：曲吡那敏、安他唑啉曲吡那敏、安他唑啉u氨基醚類：氨基醚類：苯海拉明、司他斯汀、氯馬斯汀苯海拉明、司他斯汀、氯馬斯汀u丙胺類：丙胺類：氯苯那敏、阿伐斯汀氯苯那敏、阿伐斯汀u三環(huán)類：三環(huán)類：異丙嗪、賽庚啶、氯雷他啶異丙嗪、賽庚啶、氯雷他啶u哌嗪類：哌嗪類：西替利嗪、布克利嗪西替利嗪、布克利嗪u哌啶類：哌啶類：左卡巴斯汀、依巴斯汀左卡巴斯汀、依巴斯汀u除乙二胺類外，其他五種結(jié)構(gòu)類型的除乙二胺類外，其他五種結(jié)構(gòu)類型的H Hl l受體拮抗受體拮抗劑均

5、開發(fā)出了無嗜睡作用的藥物。劑均開發(fā)出了無嗜睡作用的藥物。乙二胺類乙二胺類 主要藥物有曲吡那敏（主要藥物有曲吡那敏（TripelenamineTripelenamine）和將）和將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)的安他唑啉乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)的安他唑啉(Antazoline)(Antazoline)等。前者用于過敏性皮炎、濕疹、過敏性鼻炎、等。前者用于過敏性皮炎、濕疹、過敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗過敏和抗心律失常作用。哮喘等，后者兼有抗過敏和抗心律失常作用。CH2NNCH2CH2N(CH3)2CH2NCH2CH2NHN曲吡那敏曲吡那敏安他唑啉安他唑啉氨基醚類氨基醚類 將乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的將乙二胺類藥

6、物結(jié)構(gòu)中的N N原子置換成原子置換成-CHO-CHO得氨基醚類得氨基醚類藥物藥物, ,主要藥物有苯海拉明，除用作抗過敏藥外，也用于抗主要藥物有苯海拉明，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。類似藥物是作用更強大、起效快的司他斯汀暈動病。類似藥物是作用更強大、起效快的司他斯?。⊿etastineSetastine）、氯馬斯汀（）、氯馬斯?。–lemastineClemastine）等。氯馬斯汀為）等。氯馬斯汀為無嗜睡作用的無嗜睡作用的H H1 1受體拮抗劑，臨床用于過敏性鼻炎、蕁麻受體拮抗劑，臨床用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹及其他過敏性皮炎，也可用于支氣管哮喘。疹、濕疹及其他過敏性皮炎，也可用于支氣

7、管哮喘。COCH2CH2ClCH3NCOCH2CH2ClCH3NCH3司他斯汀司他斯汀氯馬斯汀氯馬斯汀丙胺類丙胺類 運用生物電子等排原理，將乙二胺和氨基醚類結(jié)構(gòu)運用生物電子等排原理，將乙二胺和氨基醚類結(jié)構(gòu)中中N N、O O原子用原子用-CH-CH-替代，獲得一系列芳丙胺結(jié)構(gòu)的化替代，獲得一系列芳丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。主要藥物有氯苯那敏和阿伐斯汀合物。主要藥物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)(Acrivastine)，后者具有選擇性地阻斷組胺后者具有選擇性地阻斷組胺H Hl l受體的作用，因不易通過受體的作用，因不易通過血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜作用，臨床用于過敏性鼻炎及蕁麻血腦屏障，故無鎮(zhèn)靜

8、作用，臨床用于過敏性鼻炎及蕁麻疹等。疹等。NCH3CCHCH2NHCHCHOOC阿伐斯汀阿伐斯汀三環(huán)類三環(huán)類 將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個芳（雜）環(huán)通過一個或二個原子連接成三環(huán)系列的個芳（雜）環(huán)通過一個或二個原子連接成三環(huán)系列的化合物，獲得很多新的抗過敏藥。例如異丙嗪化合物，獲得很多新的抗過敏藥。例如異丙嗪（PromethazinePromethazine）和賽庚啶（）和賽庚啶（CyproheptadineCyproheptadine）等）等NSCH2CHN(CH3)2CH3ClNCH3異丙嗪異丙嗪賽庚啶賽庚啶三環(huán)類三環(huán)類 不過這類藥物

9、往往還有其它藥理作用，如賽庚啶抗不過這類藥物往往還有其它藥理作用，如賽庚啶抗組胺作用較強，還有抗組胺作用較強，還有抗5-5-羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他定（定（LoratadineLoratadine）、酮替芬是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類似物。氯）、酮替芬是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類似物。氯雷他定對外周雷他定對外周H H1 1受體有很高的親和力，而對中樞內(nèi)受體有很高的親和力，而對中樞內(nèi)H H1 1受受 體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作 用的抗組胺藥物，臨床用于治療過用的抗組胺藥物，臨床用于治療過 敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過敏 性皮膚病

10、。酮替芬具有性皮膚病。酮替芬具有H H1 1受體拮抗受體拮抗 作用，亦是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，作用，亦是過敏介質(zhì)釋放抑制劑， 多用于哮喘的預防和治療。多用于哮喘的預防和治療。 氯雷他定氯雷他定NClNCOOC2H5哌嗪類哌嗪類 此類藥物可視作乙二胺類的特殊形式，即將乙此類藥物可視作乙二胺類的特殊形式，即將乙二胺的兩個二胺的兩個N N原子相連接，組成哌嗪環(huán)，仍有原子相連接，組成哌嗪環(huán)，仍有H H1 1受體受體拮抗活性，且作用時間長，主要藥物有西替利嗪、拮抗活性，且作用時間長，主要藥物有西替利嗪、布克利嗪（布克利嗪（BuclizineBuclizine）。后者具有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、）。后者具有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、

11、抗組胺，用于暈動癥和其它原因引起的惡心、嘔吐?？菇M胺，用于暈動癥和其它原因引起的惡心、嘔吐。CHNNCH2ClC(CH3)2布克利嗪布克利嗪哌啶類哌啶類 哌啶類是無嗜睡作用哌啶類是無嗜睡作用H H1 1受體拮抗劑的主要類型，是受體拮抗劑的主要類型，是將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類的結(jié)構(gòu)中的其中一個將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類的結(jié)構(gòu)中的其中一個N N形成哌啶結(jié)構(gòu)。例如左卡巴斯?。ㄐ纬蛇哙そY(jié)構(gòu)。例如左卡巴斯?。↙evocabastineLevocabastine）、）、依巴斯汀依巴斯汀(Ebastine)(Ebastine)等。前者為高活性異構(gòu)體，臨床用等。前者為高活性異構(gòu)體，臨床用于變態(tài)反應性結(jié)膜

12、炎和鼻炎；后者為作用持續(xù)時間長、于變態(tài)反應性結(jié)膜炎和鼻炎；后者為作用持續(xù)時間長、非鎮(zhèn)靜抗過敏藥，臨床治療各種過敏性疾病。非鎮(zhèn)靜抗過敏藥，臨床治療各種過敏性疾病。FNCNOCH2OCH3左卡巴斯汀左卡巴斯汀典型藥物典型藥物鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 Diphenhydramine HydrochlorideDiphenhydramine Hydrochloride化學名：化學名：N N, ,N N- -二甲基二甲基-2-(-2-(二苯基甲氧基二苯基甲氧基) )乙胺鹽酸鹽乙胺鹽酸鹽性性 狀：狀：本品白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，水溶液本品白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，水溶液 近中性近中性。CHOCH2C

13、H2N(CH3)2HCl穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：u本品純品對光穩(wěn)定，當含有二苯甲醇等雜質(zhì)遇光本品純品對光穩(wěn)定，當含有二苯甲醇等雜質(zhì)遇光不穩(wěn)定，可被氧化變色。雜質(zhì)二苯甲醇可從合成不穩(wěn)定，可被氧化變色。雜質(zhì)二苯甲醇可從合成過程帶入，也可能因貯存時分解產(chǎn)生，由于二苯過程帶入，也可能因貯存時分解產(chǎn)生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷卻凝固為白色蠟狀，使本品甲醇的水溶性小，冷卻凝固為白色蠟狀，使本品水溶液的澄明度也會受到影響。水溶液的澄明度也會受到影響。u本品為醚類化合物，受共扼效應的影響，在堿性本品為醚類化合物，受共扼效應的影響，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二

14、苯甲醇和醇和-二甲氨基乙醇。二甲氨基乙醇。鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明酸催化水解反應如下：酸催化水解反應如下：CHOCH2CH2N(CH3)2HCHOCH2CH2N(CH3)2HCHH2OCHOH鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明鑒鑒 別：別：氨基醚衍生物類藥物鑒別：與硫酸反應顯氨基醚衍生物類藥物鑒別：與硫酸反應顯色。（初顯黃色，隨即變成橙紅色色。（初顯黃色，隨即變成橙紅色; ;滴加水，即成滴加水，即成白色乳濁液。）白色乳濁液。）作作 用：用：本品能競爭性阻斷組胺本品能競爭性阻斷組胺H Hl l受體而產(chǎn)生抗組受體而產(chǎn)生抗組 胺作用，中樞抑制作用亦顯著。有鎮(zhèn)靜、胺作用，中樞抑制作用亦顯著。有鎮(zhèn)靜、 防暈動、止

15、吐作用，可緩解支氣管平滑肌防暈動、止吐作用，可緩解支氣管平滑肌 痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、枯草熱、痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、枯草熱、 過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等。過敏性鼻炎和皮膚瘙癢等。鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine MalateChlorphenamine Malate又名撲爾敏又名撲爾敏性性 狀：狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，游離堿為本品為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，游離堿為 油狀物，馬來酸酸性較強，使本品水溶液呈酸性油狀物，馬來酸酸性較強，使本品水溶液呈酸性旋光性旋光性：本品分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，有旋光異：本品分子結(jié)構(gòu)中有

16、一個手性碳原子，有旋光異 構(gòu)體，構(gòu)體，S S構(gòu)型右旋體的活性強于構(gòu)型右旋體的活性強于R R構(gòu)型左旋體構(gòu)型左旋體, , 藥用品為其外消旋體。藥用品為其外消旋體。NCHCH2CH2N(CH3)2ClCHCOOHCHCOOH穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：本品分子中具有雙鍵結(jié)構(gòu)，對光不穩(wěn)定。本品分子中具有雙鍵結(jié)構(gòu)，對光不穩(wěn)定。鑒鑒 別別：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反 應，與枸椽酸應，與枸椽酸- -醋酐試液在水浴上加熱，即能產(chǎn)醋酐試液在水浴上加熱，即能產(chǎn) 生紅紫色；與苦味酸生成黃色沉淀。生紅紫色；與苦味酸生成黃色沉淀。 本品結(jié)構(gòu)中的馬來酸有不飽和雙鍵，加稀硫酸本品

17、結(jié)構(gòu)中的馬來酸有不飽和雙鍵，加稀硫酸 及高錳酸鉀試液，紅色褪去，可用于鑒別。及高錳酸鉀試液，紅色褪去，可用于鑒別。作作 用：用：本品為常用抗過敏藥物，臨床主要用于過敏性本品為常用抗過敏藥物，臨床主要用于過敏性 鼻炎、皮膚粘膜的過敏和藥物或食物引起的過鼻炎、皮膚粘膜的過敏和藥物或食物引起的過 敏性疾病等。敏性疾病等。馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏富馬酸酮替芬富馬酸酮替芬 Ketotifen FumarateKetotifen Fumarate性性 狀：狀：本品游離體為黃色結(jié)晶性粉末，溶于甲醇、乙本品游離體為黃色結(jié)晶性粉末，溶于甲醇、乙 醇，不溶于水醇，不溶于水穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：酮替芬通常與富馬酸成鹽

18、供藥用，該鹽穩(wěn)定，在酮替芬通常與富馬酸成鹽供藥用，該鹽穩(wěn)定，在 溫度為溫度為6060，相對濕度，相對濕度5050的條件下，放置的條件下，放置7 7 天天 僅有少許顏色變化。僅有少許顏色變化。SONCH3CHCHHOOCCOOH鑒鑒 別：別：本品分子中的富馬酸為不飽和酸，本品分子中的富馬酸為不飽和酸， 雙鍵可被高雙鍵可被高 錳酸鉀氧化，使高錳酸鉀溶液褪色并生成二氧錳酸鉀氧化，使高錳酸鉀溶液褪色并生成二氧 化錳棕色沉淀。分子結(jié)構(gòu)中含有酮基，加化錳棕色沉淀。分子結(jié)構(gòu)中含有酮基，加2，4- 二硝基苯肼試液后，即生成相應的腙，呈紅棕二硝基苯肼試液后，即生成相應的腙，呈紅棕 色絮狀沉淀。色絮狀沉淀。作作

19、用：用：本品既有本品既有H Hl l受體拮抗作用，又因抑制支氣管粘受體拮抗作用，又因抑制支氣管粘 膜下肥大細胞釋放過敏介質(zhì)和嗜堿性細胞釋放膜下肥大細胞釋放過敏介質(zhì)和嗜堿性細胞釋放 組胺及慢反應物質(zhì)，是一種可口服的過敏介質(zhì)組胺及慢反應物質(zhì)，是一種可口服的過敏介質(zhì) 釋放抑制劑，具有很強的抗過敏作用。對過敏釋放抑制劑，具有很強的抗過敏作用。對過敏 性哮喘尤為適用，作用強而持久。但本品有較性哮喘尤為適用，作用強而持久。但本品有較 強的中樞抑制強的中樞抑制- -嗜睡副作用。嗜睡副作用。富馬酸酮替芬富馬酸酮替芬鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶 cyproheptadine hydrochloride cyprohep

20、tadine hydrochloride 化學名：化學名：1-1-甲基甲基-4-4-（5H-5H-二苯并二苯并aa，dd環(huán)庚三烯環(huán)庚三烯-5-5-亞基）哌啶鹽酸亞基）哌啶鹽酸鹽倍半水合物鹽倍半水合物 HCl 1 H2O12NCH3 鹽酸賽庚啶具有較強的鹽酸賽庚啶具有較強的H H1 1受體拮抗作用，并具有抗受體拮抗作用，并具有抗5-5-羥色胺羥色胺作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其他過敏性疾病。作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其他過敏性疾病。由于還可抑制下丘腦飽覺中樞，故尚有刺激食欲的作用，服由于還可抑制下丘腦飽覺中樞，故尚有刺激食欲的作用，服用一定時間后可見體重增加。用一定時間后可

21、見體重增加。 拓展提高拓展提高H H1 1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)： uArAr1 1和和ArAr2 2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X X分別為分別為N(N(乙二胺類乙二胺類) )、CHO(CHO(氨基氨基醚類醚類) )或或CH(CH(丙胺類丙胺類) )等，等，n n通常為通常為2 2，即，即芳環(huán)與叔氮原子距離芳環(huán)與叔氮原子距離約為約為0.50.50.6 nm0.6 nm，呈現(xiàn)較好活性，呈現(xiàn)較好活性。芳雜環(huán)上可以有甲基或。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代，兩個芳（雜）環(huán)也可以再次通過一個硫原子鹵原子取代，兩個芳（雜）環(huán)也可以再次通

22、過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物?；騼蓚€碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物。經(jīng)典經(jīng)典H H1 1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系X(CH2)nAr1Ar2NR1R2u只有當兩個芳（雜）環(huán)只有當兩個芳（雜）環(huán)ArAr1 1和和ArAr2 2不共平面時，藥不共平面時，藥物才具較大的抗組胺活性，否則活性很低。物才具較大的抗組胺活性，否則活性很低。uH H1 1受體拮抗劑的光學異構(gòu)體之間抗組胺活性有受體拮抗劑的光學異構(gòu)體之間抗組胺活性有很大的差別。幾何異構(gòu)體之間的抗組胺活性和很大的差別。幾何異構(gòu)體之間的抗組胺活性和作用時間差異都很大。作用時間差異都很大。 拓展提高拓展提高經(jīng)

23、典經(jīng)典H H1 1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系可以歸納如下： 1 1距離要求距離要求：芳環(huán)和叔氮原子之間的距離要求為0.50.6nm是保持活性的較好距離，即大約為相隔23個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引起活性及毒副作用的變化。 2 2不共平面要求不共平面要求：只有當分子結(jié)構(gòu)中兩個芳環(huán)（或雜環(huán)）不在同一平面時，藥物才能具有較大的抗組胺活性，否則活性將降低。 3 3手性手性 ：許多H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。這些藥物的光學異構(gòu)體之間的抗組胺活性有著很大的差別。第二節(jié)第二節(jié)抗抗 消消 化化 性性 潰潰 瘍瘍 藥藥相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 消化性潰瘍及其發(fā)

24、病機制消化性潰瘍及其發(fā)病機制u 消化性潰瘍疾病主要指胃腸道粘膜在某些因素作用下被胃消化性潰瘍疾病主要指胃腸道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的潰瘍，包括發(fā)生于食管、胃和十二指腸的潰液消化所形成的潰瘍，包括發(fā)生于食管、胃和十二指腸的潰瘍，是人類的一種常見多發(fā)病。其潰瘍的發(fā)生與胃酸、胃蛋瘍，是人類的一種常見多發(fā)病。其潰瘍的發(fā)生與胃酸、胃蛋白酶分泌過多、幽門螺旋桿菌感染或藥物對胃和十二指腸粘白酶分泌過多、幽門螺旋桿菌感染或藥物對胃和十二指腸粘膜損害等多種致病因素有關(guān)。主要原因還是胃酸分泌過多。膜損害等多種致病因素有關(guān)。主要原因還是胃酸分泌過多。u胃酸分泌包括神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)兩種途徑，在胃粘膜壁細胞

25、胃酸分泌包括神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)兩種途徑，在胃粘膜壁細胞底膜表面存在組胺、乙酰膽堿底膜表面存在組胺、乙酰膽堿(M)(M)和胃泌素和胃泌素(G)(G)受體，它們受受體，它們受到對應物質(zhì)的結(jié)合、刺激后，分別通過腺苷環(huán)化酶使到對應物質(zhì)的結(jié)合、刺激后，分別通過腺苷環(huán)化酶使cAMPcAMP濃濃度升高，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過程，最后激活蛋度升高，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過程，最后激活蛋白激酶和白激酶和H H/K/K-ATP-ATP酶酶( (又稱質(zhì)子泵又稱質(zhì)子泵) )，最終由后者進行，最終由后者進行H H/K/K交換泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌過程和增強胃粘膜屏交換泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌過程和增

26、強胃粘膜屏障作用是治療消化性潰瘍的有效途徑。障作用是治療消化性潰瘍的有效途徑。藥物類型藥物類型u抗酸劑抗酸劑吸收性抗酸藥吸收性抗酸藥非吸收性抗酸藥非吸收性抗酸藥u胃酸分泌抑制劑胃酸分泌抑制劑H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑選擇性抗膽堿藥選擇性抗膽堿藥胃泌素受體拮抗劑胃泌素受體拮抗劑u胃粘膜保護劑胃粘膜保護劑膠體鉍劑膠體鉍劑前列腺素及其衍生物前列腺素及其衍生物其它。如硫糖鋁、甘草鋅、替普瑞酮、吉法酯等其它。如硫糖鋁、甘草鋅、替普瑞酮、吉法酯等u消除幽門螺旋桿菌藥消除幽門螺旋桿菌藥u胃腸動力藥胃腸動力藥H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型：結(jié)構(gòu)類型：u咪唑類：西咪替丁、

27、依汀替丁咪唑類：西咪替丁、依汀替丁u呋喃類：雷尼替丁呋喃類：雷尼替丁u噻唑類：法莫替丁、尼扎替丁噻唑類：法莫替丁、尼扎替丁u哌啶類：羅沙替丁哌啶類：羅沙替丁u吡啶類：依可替丁吡啶類：依可替丁ONCH2H3CH3CCH2SCH2CH2NHCNHCH3CHNO2雷尼替丁雷尼替丁 NSNCH2SCH2CH2CNSO2NH2NH2CH2NH2N 法莫替丁法莫替丁 OCH2CH2NHCOCH2OHN羅沙替丁羅沙替丁 NOCH3(CH2)4NHNHNOCH2CH3 依可替丁依可替丁 相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 H H2 2受體拮抗劑的發(fā)展受體拮抗劑的發(fā)展 上世紀七十年代，人類便以改變組胺結(jié)構(gòu)為出發(fā)點，尋找有效的上世

28、紀七十年代，人類便以改變組胺結(jié)構(gòu)為出發(fā)點，尋找有效的H H2 2受體拮抗劑。用不同的結(jié)構(gòu)取代組胺分子中的咪唑環(huán)、氨基、脂烴受體拮抗劑。用不同的結(jié)構(gòu)取代組胺分子中的咪唑環(huán)、氨基、脂烴側(cè)鏈，獲得了大量的化合物，通過合理推導和優(yōu)化完成了第一個側(cè)鏈，獲得了大量的化合物，通過合理推導和優(yōu)化完成了第一個H H2 2受受體拮抗劑西咪替丁的藥物設(shè)計。在此基礎(chǔ)上，研究開發(fā)了一大類抗?jié)Ⅲw拮抗劑西咪替丁的藥物設(shè)計。在此基礎(chǔ)上，研究開發(fā)了一大類抗?jié)兊寞兊腍 H2 2受體拮抗劑。首先是保留了組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，在環(huán)上引入受體拮抗劑。首先是保留了組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，在環(huán)上引入取代基，同時在側(cè)鏈上根據(jù)電子等排原理，設(shè)計了

29、不同含氮結(jié)構(gòu)的側(cè)取代基，同時在側(cè)鏈上根據(jù)電子等排原理，設(shè)計了不同含氮結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，發(fā)現(xiàn)了咪唑類。用呋喃環(huán)置換西咪替丁結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，環(huán)上引鏈，發(fā)現(xiàn)了咪唑類。用呋喃環(huán)置換西咪替丁結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，環(huán)上引入堿性取代基，得到呋喃類；用噻唑環(huán)置換西咪替丁分子中的咪唑環(huán)入堿性取代基，得到呋喃類；用噻唑環(huán)置換西咪替丁分子中的咪唑環(huán)、雷尼替丁的呋喃環(huán)，得到了噻唑類藥物。將西咪替丁分子中咪唑環(huán)、雷尼替丁的呋喃環(huán)，得到了噻唑類藥物。將西咪替丁分子中咪唑環(huán)以苯環(huán)置換，側(cè)鏈中的以苯環(huán)置換，側(cè)鏈中的S S原子置換成原子置換成O O原子，環(huán)上的堿性取代基用哌啶原子，環(huán)上的堿性取代基用哌啶置換，得到哌啶類藥物。吡啶類結(jié)構(gòu)完全

30、不同于西咪替丁，分子中的置換，得到哌啶類藥物。吡啶類結(jié)構(gòu)完全不同于西咪替丁，分子中的含氮雜環(huán)為吡啶，側(cè)鏈末端的親水性基團被含氮雜環(huán)置換。含氮雜環(huán)為吡啶，側(cè)鏈末端的親水性基團被含氮雜環(huán)置換。典型藥物典型藥物 化學名：化學名：為為1-1-甲基甲基-2-2-氰基氰基-3-2-(5-3-2-(5-甲基咪唑甲基咪唑-4-4-基基) )甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基 胍，又名甲氰咪胍。胍，又名甲氰咪胍。 性性 狀：狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水。分子結(jié)構(gòu)中有咪本品為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水。分子結(jié)構(gòu)中有咪 唑基及胍基顯弱堿性，可與酸成鹽而溶于水。唑基及胍基顯弱堿性，可與酸成鹽而溶于水。西咪替丁西咪替丁

31、CimetidineCimetidine穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： 本品固體性質(zhì)較穩(wěn)定，在室溫密閉狀態(tài)下保存本品固體性質(zhì)較穩(wěn)定，在室溫密閉狀態(tài)下保存5 5年或加年或加熱至熱至100100，4848小時未見分解。而水溶液由于分子中具小時未見分解。而水溶液由于分子中具有的氰基結(jié)構(gòu)，可水解生成酰胺，進一步水解生成酸，有的氰基結(jié)構(gòu)，可水解生成酰胺，進一步水解生成酸，而在此條件下加熱則斷出氰基形成胍類。而在此條件下加熱則斷出氰基形成胍類。鑒鑒 別：別：u本品水溶液加氨水少許和硫酸銅試液可生成藍灰色沉淀，本品水溶液加氨水少許和硫酸銅試液可生成藍灰色沉淀，加過量氨水沉淀即溶解?？膳c一般的胍類化合物相區(qū)別。加過量氨水沉

32、淀即溶解?？膳c一般的胍類化合物相區(qū)別。u分子結(jié)構(gòu)中有硫原子，經(jīng)灼燒后放出硫化氫，能使醋酸分子結(jié)構(gòu)中有硫原子，經(jīng)灼燒后放出硫化氫，能使醋酸鉛試紙顯黑色（生成黑色硫化鉛），為含硫化合物的鑒鉛試紙顯黑色（生成黑色硫化鉛），為含硫化合物的鑒別反應。別反應。西咪替丁西咪替丁作作 用：用： 本品為第一代本品為第一代H H2 2受體拮抗劑，臨床用于治療胃受體拮抗劑，臨床用于治療胃及十二指腸潰瘍等。但有抗雄性激素副作用，與雌及十二指腸潰瘍等。但有抗雄性激素副作用，與雌激素受體有親和力，長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育激素受體有親和力，長期應用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽痿等副作用。本品對細胞色素和陽痿等副作用。本品對細胞

33、色素P-450P-450（CYPCYP）有）有抑制作用，故與本品同時使用的某些藥物將會出現(xiàn)抑制作用，故與本品同時使用的某些藥物將會出現(xiàn)代謝緩慢、毒性增加的現(xiàn)象。代謝緩慢、毒性增加的現(xiàn)象。西咪替丁西咪替丁拓展提高拓展提高uH H2 2受體拮抗劑分子由三個部分組成，受體拮抗劑分子由三個部分組成，兩個藥效團兩個藥效團部分（堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團）和連部分（堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團）和連接他們的中間鏈狀結(jié)構(gòu)部分。接他們的中間鏈狀結(jié)構(gòu)部分。堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)。有堿性雜環(huán)或堿性基團取代的芳堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)。有堿性雜環(huán)或堿性基團取代的芳雜環(huán)，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、堿性基團取雜環(huán)，如咪唑、呋喃、噻唑、

34、哌啶、堿性基團取代的苯環(huán)等。代的苯環(huán)等。H H2 2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 平面極性的基團，常見的極性基團有：平面極性的基團，常見的極性基團有：NCCNNHCH3HN氰氰 胍胍 HCCNO2NHCH3HN硝乙烯二胺硝乙烯二胺 NCOS2NH2NH2 氨磺酰脒氨磺酰脒 NNHOHN異胞嘧啶異胞嘧啶 NHNOOHN硝基吡咯硝基吡咯 質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑 類類 型型 質(zhì)子泵抑制劑按化學結(jié)構(gòu)分為苯并咪唑類和雜質(zhì)子泵抑制劑按化學結(jié)構(gòu)分為苯并咪唑類和雜環(huán)并咪唑類，前者包括奧美拉唑、蘭索拉唑環(huán)并咪唑類，前者包括奧美拉唑、蘭索拉唑（LansoprazoleLansoprazole）等，為

35、早期開發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑。）等，為早期開發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用比奧美拉唑強蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用比奧美拉唑強2 21010倍，倍，治療效果相似，生物利用度高。治療效果相似，生物利用度高。相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 H H/K/K-ATP-ATP酶的生理作用與質(zhì)子泵抑制劑酶的生理作用與質(zhì)子泵抑制劑 H H/K/K-ATP-ATP酶分布于胃壁細胞表層，具有排出氫離子、酶分布于胃壁細胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進行，因此很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進行，因此H

36、 H/K/K-ATP-ATP酶酶又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細胞，在這一點與又稱為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細胞，在這一點與H H2 2受受體不相同，體不相同，H H2 2受體還存在于其它器官中。質(zhì)子泵抑制劑為直受體還存在于其它器官中。質(zhì)子泵抑制劑為直接作用于分泌胃酸的最后共同通道接作用于分泌胃酸的最后共同通道H H/K/K-ATP-ATP酶，與興奮胃酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關(guān)，因此可以治療各種原因引起的消酸分泌的類型、途徑無關(guān)，因此可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。其中奧美拉唑是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，對化性潰瘍。其中奧美拉唑是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，對各種原因引起的胃酸分泌

37、有強而持久的抑制作用，能使胃和各種原因引起的胃酸分泌有強而持久的抑制作用，能使胃和十二指腸潰瘍較快的愈合，比十二指腸潰瘍較快的愈合，比H H2 2受體拮抗劑治愈率高、速度受體拮抗劑治愈率高、速度快、不良反應少?？臁⒉涣挤磻?。典型藥物典型藥物 化學名：化學名：5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡吡 啶基啶基) )甲基甲基 亞磺?；鶃喕酋；?1-1H H- -苯并咪唑，又名洛苯并咪唑，又名洛 賽克、奧克。賽克、奧克。 性性 狀：狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，易溶于本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，易溶于 DMFDMF，溶于甲醇，難溶于水

38、，溶于甲醇，難溶于水NH3COCH3CH3CH2SONHNOCH3奧美拉唑奧美拉唑 OmeprazoleOmeprazole旋光性旋光性：本品因亞砜基上的硫原子有手性，具光學活本品因亞砜基上的硫原子有手性，具光學活 性，藥用品為其外消旋體。性，藥用品為其外消旋體。穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：本品不穩(wěn)定，在強酸性水溶液中很快分解；且本品不穩(wěn)定，在強酸性水溶液中很快分解；且 需避光保存。故本品制劑為腸溶膠囊。需避光保存。故本品制劑為腸溶膠囊。藥用鹽：藥用鹽：本品分子由苯并咪唑、吡啶結(jié)構(gòu)和連接這兩個本品分子由苯并咪唑、吡啶結(jié)構(gòu)和連接這兩個 環(huán)系的亞磺酰基構(gòu)成，為兩性化合物，其鈉鹽環(huán)系的亞磺?；鶚?gòu)成，為兩性化合物

39、，其鈉鹽 可供藥用?？晒┧幱?。 鑒鑒 別：別：本品分子中結(jié)構(gòu)有哌啶環(huán)，故有叔胺的特征性本品分子中結(jié)構(gòu)有哌啶環(huán)，故有叔胺的特征性 反應，與生物堿沉淀劑生成沉淀反應，與生物堿沉淀劑生成沉淀 。奧美拉唑奧美拉唑作作 用：用：u本品本身是無活性的前藥，口服后迅速吸收，本品本身是無活性的前藥，口服后迅速吸收，由于其為弱堿性，所以能選擇性分布于胃壁細由于其為弱堿性，所以能選擇性分布于胃壁細胞的胞膜和微管囊泡上的低胞的胞膜和微管囊泡上的低pHpH的酸性環(huán)境中，的酸性環(huán)境中，經(jīng)經(jīng)H H催化重排為活性物質(zhì)。催化重排為活性物質(zhì)。u本品臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等，本品臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等，

40、愈合較快，治愈率高于愈合較快，治愈率高于H H2 2受體拮抗劑。受體拮抗劑。 奧美拉唑奧美拉唑重點提示重點提示u鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)、化學名、理化性質(zhì)鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)、化學名、理化性質(zhì)u馬來酸氯苯那敏、奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、旋光異構(gòu)體、馬來酸氯苯那敏、奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、旋光異構(gòu)體、穩(wěn)定性及作用特點穩(wěn)定性及作用特點u鹽酸西替利嗪、富馬酸酮替芬、鹽酸西咪替丁的鹽酸西替利嗪、富馬酸酮替芬、鹽酸西咪替丁的結(jié)構(gòu)、作用特點結(jié)構(gòu)、作用特點u雷尼替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)特點、類型雷尼替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)特點、類型抗過敏藥和抗?jié)兯幙惯^敏藥和抗?jié)兯幗Y(jié)構(gòu)中引入親水性基團結(jié)構(gòu)中引入親水性基團分 類分 類乙二胺類、氨基醚類、丙

41、胺類、乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類H H1 1受體受體拮抗劑拮抗劑典 型 藥 物典 型 藥 物苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸西替利嗪、賽庚啶、富馬酸酮替芬西替利嗪、賽庚啶、富馬酸酮替芬抗抗過過敏敏藥藥結(jié) 構(gòu) 類 型結(jié) 構(gòu) 類 型無鎮(zhèn)靜作用的無鎮(zhèn)靜作用的H H1 1受體拮抗劑特征受體拮抗劑特征ArAr1 1和和ArAr2 2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X XN N、CHOCHO、CHCH，n n通常為通常為2 2；芳環(huán)與叔氮原子距離為芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.50.6 0.6 nm nm ；芳雜環(huán)芳雜環(huán)ArAr1

42、1和和ArAr2 2不共平面時，具較大不共平面時，具較大活性；活性；光學異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體之間差異光學異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體之間差異活性差別大活性差別大構(gòu) 效 關(guān) 系構(gòu) 效 關(guān) 系組胺受體拮抗劑；組胺受體拮抗劑；過敏介質(zhì)釋放抑制劑；過敏介質(zhì)釋放抑制劑；白三烯拮抗劑；白三烯拮抗劑；緩激肽拮抗劑緩激肽拮抗劑X(CH2)nAr1Ar2NR1R2抗?jié)兯幙節(jié)兯幍湫退幬锏湫退幬锟顾釀?、胃酸分泌抑制劑、胃粘膜保護劑、抗酸劑、胃酸分泌抑制劑、胃粘膜保護劑、消除幽門螺桿菌藥、胃腸動力藥消除幽門螺桿菌藥、胃腸動力藥分 類分 類咪唑類、呋喃類、噻唑類、咪唑類、呋喃類、噻唑類、哌啶類、吡啶類哌啶類、吡啶類西咪替丁、鹽

43、酸雷尼替丁西咪替丁、鹽酸雷尼替丁作用機理作用機理作用于分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)作用于分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)H HK K-ATP-ATP酶酶典型藥物典型藥物奧美拉唑奧美拉唑H H2 2受體拮抗劑受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑同步測試同步測試單項選擇題單項選擇題屬于咪唑類的抗?jié)兯幨牵▽儆谶溥蝾惖目節(jié)兯幨牵?）。）。 A A氫氧化鋁氫氧化鋁 B. B. 西咪替丁西咪替丁 C. C. 雷尼替丁雷尼替丁 D. D. 法莫替丁法莫替丁 . . 組胺組胺H H2 2受體拮抗劑主要用于（受體拮抗劑主要用于（ ）。）。 A. A. 抗?jié)兛節(jié)?B. B. 抗過敏抗過敏 C. C. 抗高血壓抗高血壓 D. D. 解痙解痙 B B西咪替丁西咪替丁A A抗?jié)兛節(jié)?關(guān)于關(guān)于H Hl l受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的敘述，正確的是受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的敘述，正確的是（ ）。）。 . . 光學異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性光學異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性 B. B. 結(jié)構(gòu)中兩個芳環(huán)處于一個平面時具有最大的抗組結(jié)構(gòu)中兩個芳環(huán)處于一個平面時具有最大的抗組 胺活性胺活性 C. C. 芳環(huán)與叔氮原子距離為芳環(huán)與叔氮原子距離為0.50.50.6 nm0.6 nm D. D. 幾何異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性幾何異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性 富馬酸