第八章__實驗設(shè)計

1、第八章第八章 實驗設(shè)計實驗設(shè)計 設(shè)計設(shè)計 實驗設(shè)計實驗設(shè)計 調(diào)查設(shè)計調(diào)查設(shè)計 專業(yè)設(shè)計專業(yè)設(shè)計 統(tǒng)計設(shè)計統(tǒng)計設(shè)計 專業(yè)設(shè)計專業(yè)設(shè)計 統(tǒng)計設(shè)計統(tǒng)計設(shè)計 實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計三要素： 受試對象(object) 處理因素(treatment) 實驗效應(yīng)(experimental effect)實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 受試對象受試對象 受試對象或稱研究對象是處理因素作用的客體，是根據(jù)研究目的確定的研究總體。 研究目的不同, 醫(yī)學(xué)研究的對象可以是人、動物和植物，也可以是某個器官、細(xì)胞和血清等生物材料。實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素按試驗對象，實驗可以分為三類：

2、 動物實驗(animal experiment), 其受試對象為動物； 臨床試驗(clinical trial), 其受試對象通常為患者； 現(xiàn)場試驗(field trial), 其受試對象通常為正常人群。實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 受試對象作嚴(yán)格的規(guī)定，以保證其同質(zhì)同質(zhì)性性( (homogeneity) )和代表性和代表性 同質(zhì)性：同質(zhì)性：動物的種類、品系、年齡、性別、體重、窩別和營養(yǎng)狀況等。人群的性別、年齡、民族、職業(yè)、文化程度和經(jīng)濟(jì)狀況、病情和病程等。 代表性：代表性：隨機(jī)抽樣隨機(jī)抽樣實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 受試對象應(yīng)滿足兩個基本條件：一是對處理因素敏感敏感；二是反

3、應(yīng)必須穩(wěn)定穩(wěn)定。 選擇受試對象應(yīng)明確其納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)和排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)。實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 處理因素處理因素 處理因素或受試因素處理因素或受試因素：根據(jù)研究目確定的欲施加或欲觀察的、并能引起受試對象直接或間接效應(yīng)的因素，簡稱處理或因素(factor)。是根據(jù)研究目的確定的主要因素，處理因素在整個實驗中應(yīng)始終要保持不變 非處理因素非處理因素：與處理因素可能同時存在的能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的非研究因素。非處理因素干擾效應(yīng)與所研究因素間關(guān)系的觀察與分析，常常又稱混雜因素(confounder)。 實驗設(shè)

4、計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 處理因素種類：生物性、化學(xué)性、物理性生物性、化學(xué)性、物理性 處理因素水平：每個因素在數(shù)量上或強(qiáng)度上可有不同。 單因素單水平單因素單水平：研究某藥物對原發(fā)性高血壓患者的降壓作用； 單因素多水平單因素多水平：研究某藥不同劑量的降血糖作用； 多因素單水平多因素單水平：比較不同藥物或不同療法對某病的治療效果； 多因素多水平多因素多水平：臨床上探索某腫瘤的聯(lián)合化療方案等。 實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 實驗效應(yīng)實驗效應(yīng) 實驗效應(yīng)是處理因素作用于受試對象的反應(yīng)(response)和結(jié)局(outcome)，它通過觀察指標(biāo)(統(tǒng)計學(xué)常將指標(biāo)稱為變量)來體現(xiàn)。 觀察指標(biāo)應(yīng)具

5、有客觀性、精確性、特異性和靈敏性。 實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 客觀性：客觀性：客觀指標(biāo)則是借助測量儀器和檢驗等手段來反映的觀察結(jié)果，客觀指標(biāo)具有較好的真實性和可靠性。 主觀指標(biāo)是受試對象的主觀感覺、記憶、陳述或?qū)嶒炚叩闹饔^判斷結(jié)果；而。主觀指標(biāo)具有隨意性和偶然性。實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 精確性精確性：包括準(zhǔn)確度(accuracy)和精密度(precision)兩層含義。 準(zhǔn)確度指觀察值與真值的接近程度，主要受系統(tǒng)誤差的影響； 精密度指重復(fù)觀察時，觀察值與其均數(shù)的接近程度，其差值屬于隨機(jī)誤差。實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 特異性和靈敏性：特異性和靈敏性：某指標(biāo)的

6、特異度(specificity)反映其鑒別真陰性的能力，靈敏度（sensitivity）則反映其檢出真陽性的能力。特異度高的指標(biāo)不易受混雜因素的干擾；靈敏度高的指標(biāo)能將處理因素的效應(yīng)更好地顯示出來。 實驗設(shè)計的基本要素實驗設(shè)計的基本要素 4)4)指標(biāo)的盲法觀察指標(biāo)的盲法觀察： 為消除或最大限度地減少主觀偏性，在設(shè)計時常采用盲法(blind method)。 單盲法單盲法( (single blind method) )：受試對象不知道自己分在哪一組； 雙盲法雙盲法( (double blind method) )：受試對象和實驗執(zhí)行者均不知道受試對象分在哪一組 三盲法三盲法( (triple

7、blind method) )：受試對象、實驗執(zhí)行者和統(tǒng)計分析人員三者均不知道受試對象分在哪一組實驗設(shè)計的基本原則實驗設(shè)計的基本原則實驗設(shè)計的基本原則 對照對照(control) 隨機(jī)化隨機(jī)化(randomization) 重復(fù)重復(fù)(replication) 實驗設(shè)計的基本原則對照原則對照原則目的： 顯露處理因素的效應(yīng)； 控制混雜因素和偏倚； 判斷不良反應(yīng)。實驗設(shè)計的基本原則 對照的形式：(1)安慰劑對照(placebo control)(2)空白對照(blank control) (3)實驗對照(experimental control) (4)自身對照(self control) (5)標(biāo)

8、準(zhǔn)對照(standard control) 實驗設(shè)計的基本原則 隨機(jī)化原則隨機(jī)化原則 隨機(jī)化是使每個受試對象都有同等的機(jī)會被抽取或分到不同的實驗組和對照組。 隨機(jī)化形式(1)抽樣的隨機(jī) (2)分組的隨機(jī)(3)實驗順序的隨機(jī) 實驗設(shè)計的基本原則 完全隨機(jī)化(1)編號編號 將n個受試對象編號，動物可按體重大小，患者可按就診順序。(2)取隨機(jī)數(shù)取隨機(jī)數(shù) 可從隨機(jī)數(shù)字表或計算器或計算機(jī)獲得。每個受試對象獲得的隨機(jī)數(shù)可是一位數(shù)，也可是兩位數(shù)或三位數(shù)，一般要求與n的位數(shù)相同。 (3)確定組別 根據(jù)受試對象獲得的隨機(jī)數(shù)決定受試對象在哪一組。分兩組可按隨機(jī)數(shù)的奇偶；分k組可按隨機(jī)數(shù)除以k后的余數(shù)進(jìn)行分組。 實

9、驗設(shè)計的基本原則例8-1 試將同性別、體重相近的30只動物分到A、B、C三組。 先將動物按體重編號，再從本書后面所附隨機(jī)數(shù)字表中任一行如第16行最左開始連續(xù)取30個兩位數(shù)字。最后將這30個兩位數(shù)字分別除以3，余數(shù)0、1、2分別對應(yīng)于A、B、C三組 實驗設(shè)計的基本原則 分層隨機(jī)化分層隨機(jī)化步驟：(1)編號排序 將每層的受試對象編號排序，如體重從輕到重，時間由前至后等。(2)取隨機(jī)數(shù) 從隨機(jī)數(shù)字表或計算器或計算機(jī)獲得。每個受試對象可取兩位數(shù)。 (3)確定組別 根據(jù)每層受試對象獲得的隨機(jī)數(shù)的大小順序決定受試對象在哪一組。對每個處理也可規(guī)定順序，如處理A, B, C, 分別對應(yīng)于序號1, 2, 3,

10、。 實驗設(shè)計的基本原則 重復(fù)原則重復(fù)原則 重復(fù)是指在相同實驗條件下進(jìn)行多次研究或多次觀察。重復(fù)的情形： (1)整個實驗的重復(fù)（2）用多個受試對象進(jìn)行重復(fù) 有足夠的樣本含量(sample size)，（3）同一受試對象的重復(fù)觀察 重復(fù)最主要的作用是估計實驗誤差。 常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案方案方案:完全隨機(jī)設(shè)計完全隨機(jī)設(shè)計配對設(shè)計配對設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計隨機(jī)區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計交叉設(shè)計析因設(shè)計析因設(shè)計 常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案完全隨機(jī)設(shè)計完全隨機(jī)設(shè)計 1、設(shè)計模式：目標(biāo)人群隨機(jī)抽樣研究對象試驗組對照組隨機(jī)分配陽性陰性陽性陰性常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案交叉設(shè)計交叉設(shè)計設(shè)計模

11、式： 陽性 陽性 甲組（方案A） 洗 方案B對象 陰性 脫 陰性 陽性 期 陽性 乙組（方案B） 方案A 陰性 陰性常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案隨機(jī)區(qū)組設(shè)計例例4-3 如何按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計，分配如何按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計，分配5個區(qū)組的個區(qū)組的15只小白鼠接受甲、乙、丙三種抗癌藥物？只小白鼠接受甲、乙、丙三種抗癌藥物？ 方法為先將小白鼠的體重從輕到重編號，方法為先將小白鼠的體重從輕到重編號，體重相近的體重相近的3只小白鼠配成一個區(qū)組，見表只小白鼠配成一個區(qū)組，見表4-6。在隨機(jī)數(shù)字表（附表在隨機(jī)數(shù)字表（附表15）中任選一行一列開始）中任選一行一列開始的的2位數(shù)作為位數(shù)作為1個隨機(jī)數(shù)，如從第個隨機(jī)

12、數(shù)，如從第8行第行第3列開始列開始紀(jì)錄，見表紀(jì)錄，見表4-6；在每個區(qū)組內(nèi)將隨機(jī)數(shù)按大；在每個區(qū)組內(nèi)將隨機(jī)數(shù)按大小排序；各區(qū)組中內(nèi)序號為小排序；各區(qū)組中內(nèi)序號為1 的接受甲藥、序的接受甲藥、序號為號為2的接受乙藥、序號為的接受乙藥、序號為3的接受丙藥，的接受丙藥，常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案 表 4-6 5 個區(qū)組小白鼠按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計分配結(jié)果 區(qū)組號 1 2 3 4 5 小白鼠 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 隨機(jī)數(shù) 68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56 序

13、號 3 2 1 1 3 2 3 2 1 2 3 1 2 1 3 分配結(jié)果 丙 乙 甲 甲 丙 乙 丙 乙 甲 乙 丙 甲 乙 甲 丙 常用的實驗設(shè)計方案常用的實驗設(shè)計方案樣本含量的估計樣本含量的估計 影響樣本含量估計的因素影響樣本含量估計的因素 1. 第一類錯誤概率的大小。越小所需樣本含量愈多， 2. 檢驗功效(1)或第二類錯誤概率的大小 檢驗功效愈大，第二類錯誤的概率愈小，所需樣本含量愈多。 3. 容許誤差 容許誤差愈大，所需樣本含量愈小。 4. 總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體概率 反映資料的變異度。愈大，所需樣本含量自然愈多?？傮w概率越近于0.50，則所需樣本含量愈多。 樣本含量的估計樣本含量的估計 樣

14、本含量估計的方法樣本含量估計的方法 樣本含量的估計方法： 查表法：查有關(guān)樣本含量表， 計算法：根據(jù)假設(shè)檢驗的公式反推。樣本含量的估計樣本含量的估計(1)單樣本均數(shù)檢驗或均數(shù)的配對檢驗 2/ 2ZZN樣本含量的估計樣本含量的估計(2)兩樣本均數(shù)檢驗 2/ 21112ZZNQQ樣本含量的估計樣本含量的估計(3)單樣本頻率檢驗 2/200(1)ZZN 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計 規(guī)范性文件規(guī)范性文件 中華人民共和國藥品管理法新藥審批辦法藥品臨床試驗管理規(guī)范(Good Clinical Practice, GCP)化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計 臨床試驗的分期臨

15、床試驗的分期 I期臨床試驗為新藥研究的起始期，往往在數(shù)名志愿者身上進(jìn)行，必要時可包括病人。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價 期臨床試驗為新藥臨床評價最為重要的一期。盲法的隨機(jī)對照試驗(RCT)，對新藥的有效性和安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。 期臨床試驗為擴(kuò)大的多中心臨床試驗，進(jìn)一步評價藥物的有效性、安全性。 期臨床試驗為藥品上市后的監(jiān)測臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計 應(yīng)用：應(yīng)用： 治療效果評價（藥物、放射、基因治療效果評價（藥物、放射、基因等）等） 預(yù)防措施效果評價預(yù)防措施效果評價 病因?qū)W因果效應(yīng)研究病因?qū)W因果效應(yīng)研究臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計 特殊問題：特殊問題： 1、研究對象的選擇： 臨床

16、試驗的研究對象必須是臨床已確定診斷的“典型”病人。最好能從病例總體中隨機(jī)抽取研究對象，以確保樣本的代表性。否則其結(jié)果不能推理到病人總體。病人的一些特征如病情的嚴(yán)重程度、性別、年齡等均會對療效產(chǎn)生影響。 臨床試驗臨床試驗2、診斷標(biāo)準(zhǔn) 有2層意思：一是病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)為確診的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；二是入選試驗的病人對象的標(biāo)準(zhǔn)，可限制一些條件，但必須嚴(yán)格執(zhí)行。標(biāo)準(zhǔn)不清楚，容易產(chǎn)生錯誤分類誤差，因而影響療效的評價。臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗臨床試驗3、樣本大小的估計 在進(jìn)行臨床試驗時要注意有適宜的樣本數(shù)，樣本過少，回減低研究效率，得不出研究結(jié)果；樣本過大則導(dǎo)致不必要的浪費，更會影響研究的質(zhì)量。治療方案

17、的有效率、顯著性水平和把握度對樣本的大小有影響。 估計的方法有公式法和查表法。 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗臨床試驗3、設(shè)立對照組、設(shè)立對照組 目的：目的：消除疾病自愈傾向的影響消除疾病自愈傾向的影響 確定治療的副作用和不良反應(yīng)。確定治療的副作用和不良反應(yīng)。 方法：方法：隨機(jī)同期對照，在同一病人群體中隨機(jī)同期對照，在同一病人群體中設(shè)立對照組和試驗組設(shè)立對照組和試驗組 自身對照，病人治療前后自身的比較自身對照，病人治療前后自身的比較 配對設(shè)計對照，按一定的特征、條件（如配對設(shè)計對照，按一定的特征、條件（如同年齡組、同性別、病情嚴(yán)重程度相同等）將同年齡組、同性別、病情嚴(yán)重程度相同等）將病人配成

18、對子，對子之一給予處理措施，另一病人配成對子，對子之一給予處理措施，另一不給該措施不給該措施臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗臨床試驗4、隨機(jī)分組隨機(jī)分組 其目的是確保兩組在某些特征上的可比性。其目的是確保兩組在某些特征上的可比性。隨機(jī)的方法可用簡單隨機(jī)法（隨機(jī)數(shù)字表）和隨機(jī)的方法可用簡單隨機(jī)法（隨機(jī)數(shù)字表）和區(qū)組隨機(jī)法。區(qū)組隨機(jī)法。5 5、盲法的應(yīng)用、盲法的應(yīng)用 即讓某些人不知道研究的分組情況及每組即讓某些人不知道研究的分組情況及每組所采取的措施的方法。目的是避免試驗者和受所采取的措施的方法。目的是避免試驗者和受試者的偏倚和主觀偏見。盲法的具體方式有試者的偏倚和主觀偏見。盲法的具體方式有： 臨

19、床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗臨床試驗 單盲：即研究者和研究對象有一方不知道研單盲：即研究者和研究對象有一方不知道研究的分組情況。究的分組情況。 雙盲：即研究者和研究對象均不知道每個研雙盲：即研究者和研究對象均不知道每個研究對象的分組情況。究對象的分組情況。 三盲：即研究者和研究對象以及資料分析人三盲：即研究者和研究對象以及資料分析人員均不知道研究的分組情況。員均不知道研究的分組情況。 公開試驗：即研究者研究對象均知道研究的公開試驗：即研究者研究對象均知道研究的分組情況。有些研究一定要用公開試驗，如手分組情況。有些研究一定要用公開試驗，如手術(shù)療效的考核。術(shù)療效的考核。 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計

20、臨床試驗臨床試驗6 6、安慰劑的使用、安慰劑的使用 是一種在外觀形狀（如是一種在外觀形狀（如大小、氣味、顏色等）與試驗組所用制大小、氣味、顏色等）與試驗組所用制劑相似的制劑，或缺乏特異有效成分劑相似的制劑，或缺乏特異有效成分（稱為消極安慰劑），或為目前公認(rèn)有（稱為消極安慰劑），或為目前公認(rèn)有效的常用的制劑（稱為積極安慰劑）。效的常用的制劑（稱為積極安慰劑）。目的是消除受試者的主觀偏見。目的是消除受試者的主觀偏見。 臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理臨床研究者正確填寫臨床研究者正確填寫CRF；監(jiān)察員核實監(jiān)察員核實CRF的真實性；的真實性；數(shù)據(jù)管理員雙份獨立錄入數(shù)據(jù)；數(shù)據(jù)管理員雙份獨立錄入數(shù)據(jù)；統(tǒng)計人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯檢查。統(tǒng)計人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行邏輯檢查。數(shù)據(jù)庫鎖定與保存數(shù)據(jù)庫鎖定與保存統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集1)全分析集全分析集(full analysis set) 是根據(jù)意向性分析是根據(jù)意向性分析(intention-to-treat,ITT)的原則的原則,分析所有經(jīng)過隨分析所有經(jīng)過隨