王雙-如何選擇胰島素起始方案-628金沙

1、老年糖尿病藥物管理之胰島素起始治療王雙四川大學華西醫(yī)院 老年醫(yī)學中心2014 成都 金沙論壇流行病學數(shù)據(jù) 中國老年糖尿病在中國的流行病學2011年年2030年年世界總人口數(shù)世界總人口數(shù) (十億十億)7.08.3成年人口數(shù)成年人口數(shù) (20-79歲歲,十億十億)4.45.6糖尿病糖尿病全球患病率全球患病率 (%)8.39.9糖尿病患病人數(shù)糖尿病患病人數(shù) (百萬百萬)366552國家國家/地區(qū)地區(qū)2011年年國家國家/地區(qū)地區(qū)2030年年1.中國中國90.01.中國中國129.72.印度印度61.32.印度印度101.23.美國美國23.73.美國美國29.64.俄羅斯俄羅斯12.64.巴西巴西1

2、9.65.巴西巴西12.45.孟加拉國孟加拉國16.86.日本日本10.76.墨西哥墨西哥16.47.墨西哥墨西哥10.37.俄羅斯俄羅斯14.18.孟加拉國孟加拉國8.48.埃及埃及12.49.埃及埃及7.39.印度尼西亞印度尼西亞11.810.印度尼西亞印度尼西亞7.310.巴基斯坦巴基斯坦11.4糖尿病患病人數(shù)糖尿病患病人數(shù) (20-79歲歲) 排名前排名前10位的國家位的國家/地區(qū)地區(qū) 單位單位:百萬百萬糖尿病患病率糖尿病患病率 (%) (20-79歲歲)最新最新IDF流行病學數(shù)據(jù)顯示：流行病學數(shù)據(jù)顯示：20102030年糖尿病在全球迅速流行年糖尿病在全球迅速流行中國糖尿病患病人數(shù)已居

3、世界第一中國糖尿病患病人數(shù)已居世界第一Diabetes Atlas, 5th edition, IDF, 2011.2013 IDF老年2型糖尿病藥物治療路徑生活方式干預生活方式干預此后，在每一步驟，如果未達到個體化的此后，在每一步驟，如果未達到個體化的HbA1c 目標目標考慮一線治療考慮一線治療考慮二線治療：在一線藥物基礎上增加為兩藥治療考慮二線治療：在一線藥物基礎上增加為兩藥治療考慮三線治療：三種口服藥物治療、胰島素或考慮三線治療：三種口服藥物治療、胰島素或GLP-1RA后續(xù)治療選擇后續(xù)治療選擇二甲雙胍二甲雙胍 磺脲磺脲或 DPP-4抑抑制劑制劑二甲雙胍二甲雙胍（若未作為一線用藥） 磺脲磺

4、脲或 DPP-4抑制劑抑制劑DPP-4抑制劑抑制劑或磺脲磺脲基礎胰島素基礎胰島素或預混胰島素預混胰島素或GLP-1RAGLP-1RA基礎基礎+餐時餐時胰島素胰島素替換口服藥物替換口服藥物或基礎胰島素基礎胰島素或預混胰島素預混胰島素常規(guī)治療路徑備選治療路徑其它治療選擇（按字母排序）阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或胰島素胰島素或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或GLP-1RA或胰島素胰島素或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮阿卡波糖阿卡波糖或格列奈類格列奈類或SGLT2抑制劑抑制劑或噻唑烷二酮噻唑烷二酮需考慮的患者因素：需考慮的患者因素：

5、 身體功能 虛弱 癡呆 疾病終末期藥物選擇考慮因素：藥物選擇考慮因素： 腎功能 磺脲的低血糖風險 藥物副作用 藥物所致體重降低的潛在危害 費用 可獲得性 當?shù)靥幏椒ㄒ?guī) 停用無效藥物2013 IDF Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes./guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes中國胰島素治療現(xiàn)狀以中國為代表的亞洲患者開始胰島素治療時HbA1c水平較高患者來自包括中國在內(nèi)的亞洲11國家和地區(qū)，195個中心，研究期限為2

6、006-2008年，總共入組2679例患者，分析其起始胰島素治療患者基線特征和病程9.70%7.70%10.60%*9.10%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%甘精胰島素NPH地特胰島素預混胰島素不同起始胰島素治療患者基線不同起始胰島素治療患者基線HbA1c水平水平Journal of Diabetes 3 (2011) 208216Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.*IMPROVE研究以中國為代表的亞洲患者胰島素起始普遍較晚，平均病程約為9年*11.4024681012甘精胰島素NPH地

7、特胰島素預混胰島素不同起始胰島素治療患者糖尿病病程（年）不同起始胰島素治療患者糖尿病病程（年）*IMPROVE研究Journal of Diabetes 3 (2011) 208216Int J Clin Pract. 2009 Jun;63(6):966-72.推遲胰島素起始治療影響患者長期生存根據(jù)英國的患者數(shù)據(jù)進行模型研究，發(fā)現(xiàn)立即開始胰島素治療可以明顯減少患者的死亡率，在治療4年以后就可以顯現(xiàn)出獲益，而且其優(yōu)勢一直維持在整個治療過程中。BMC Endocrine Disorders 2009, 9:19推遲起始胰島素治療存在諸多障礙 害怕低血糖 擔心體重增加 擔心復雜的治療方案 患者不愿

8、意注射治療 患者認為開始胰島素治療是疾病晚期征兆，喪失信心 患者對糖尿病的自然病程缺乏理解 患者不愿意頻繁進行血糖監(jiān)測 患者害怕胰島素影響日常生活DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICSVolume 13, Supplement 1, 2011面對醫(yī)患的多重因素，如何綜合考量和優(yōu)化胰島素起始方案，以便盡早開始治療？從2個方面探討合理選擇胰島素起始方案首選控制空腹血糖還是餐后血糖？優(yōu)先選擇基礎胰島素還是預混胰島素？12空腹和餐后血糖:經(jīng)典與流行的變奏空腹血糖是全天血糖的基礎，餐后血糖依附于空腹血糖，空腹血糖與心血管事件呈J曲線，太高或者太低都增加缺血性心血管事

9、件的風險空腹血糖空腹血糖餐后餐后血糖血糖餐后血糖則受多種因素影響，近十年來學術界一直在熱衷于探討餐后血糖與糖尿病心血管并發(fā)癥的關系DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICSVolume 13, Supplement 1, 2011Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):1988-93. doi: 10.2337/dc12-1577. Epub 2013 Feb 122003年Monnier發(fā)表的里程碑研究：HbA1c較低時，餐后血糖對總體血糖水平的貢獻較大研究納入了290例飲食治療或口服降糖藥物（OAD，包括二甲雙胍、格列本脲單用或兩者聯(lián)用

10、）治療，而未使用胰島素和阿卡波糖治療的T2DM患者，檢測其8:00、11:00、14:00和17:00的血糖水平，計算了受試者白天FPG和PPG對總體血糖的貢獻Diabetes Care 26:881885, 2003Heart2D研究：比較餐時和空腹血糖治療對2型糖尿病患者血糖控制和心血管結局的影響HEART2D是一項多國家、隨機、對照試驗，比較餐后和空腹血糖對急性心肌梗塞后2型糖尿病患者心血管結局的影響。主要目的是兩種胰島素治療方案對首次出現(xiàn)心血管事件的時間差異，這兩種方案是分別針對餐后血糖和針對空腹和餐間血糖的胰島素治療方案。共1,115患者進行隨機化PRANDIAL組557例，采用三餐

11、前給予賴脯胰島素，餐后2小時血糖控制目標為7.5 mmol/l以下BASAL組 558例，給予NPH 一天二次或甘精胰島素一天一次，空腹血糖控制目標是6.7 mmol/l以下隨機后患者平均隨訪時間是963天 (范圍11,687 天)主要結局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風、冠狀動脈重建術或因急性冠脈綜合征住院）Diabetes Care 32:381386, 2009Heart2D研究：餐時治療組餐后血糖控制更好，但HbA1c控制無顯著差異Diabetes Care 32:381386, 2009PRANDIAL組和BASAL group組平均A1C也沒有區(qū)別 (7. 70.1 v

12、s. 7.80.1%; P0.4) PRANDIAL組平均餐后血糖(7.8 vs. 8.6 mmol/l; P0.01)和餐后2小時血糖的波動(0.1 vs. 1.3 mmol/l; P0.001)均小于BASAL組。而BASAL組平均空腹血糖較低(7.0 vs. 8.1 mmol/l; P0.001) 兩種治療方案心血管事件發(fā)生的危險相似主要結局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風、冠狀動脈重建術或因急性冠脈綜合征住院）Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n17

13、4, 31.2%) and BASAL (n181, 32.4%) groups were similar (HR 0.98 95% CI 0.81.21).Diabetes Care 32:381386, 2009Riddle研究發(fā)現(xiàn)，對于胰島素治療的患者，空腹血糖對HbA1c貢獻更大研究是對6項治療達標的匯總研究，收入1699名應用飲食控制及OAD治療的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C8.69%，F(xiàn)PG 10.7mmol/L（193mg/dL），監(jiān)測7點SMBG情況，以FPG5.6mmol/L作為高血糖標準計算。Diabetes Care 34:25082514, 2011Ri

14、ddle研究發(fā)現(xiàn)，對于胰島素治療的患者，治療后空腹血糖對HbA1c貢獻依然占據(jù)優(yōu)勢Diabetes Care 34:25082514, 2011Monnier發(fā)表評論對Riddle研究的觀點表示贊同Monnier認為，Riddle研究的發(fā)現(xiàn)既在意料之外，又在情理之中，因為對于需要胰島素治療的糖尿病患者，其基線HbA1c水平較高，空腹血糖對其貢獻更明顯。無論空腹血糖還是餐后血糖，對于糖尿病患者，如果胰無論空腹血糖還是餐后血糖，對于糖尿病患者，如果胰島素治療開始太晚的話，早期干預可能帶來的獲益也將島素治療開始太晚的話，早期干預可能帶來的獲益也將不復存在不復存在Diabetes Care 2011;

15、34:25082514小 結 隨著HbA1c升高，餐后血糖對總體血糖水平的貢獻越來越小 HEART2D研究證實干預餐后血糖不能帶來預期的心血管獲益 對于胰島素治療的患者，空腹血糖對總體血糖水平的貢獻更具優(yōu)勢，是首要干預的目標從2個方面探討合理選擇胰島素起始方案首選控制空腹血糖還是餐后血糖？優(yōu)先選擇基礎胰島素還是預混胰島素？12歷年來不斷有研究比較基礎和預混胰島素的優(yōu)劣2005年2005年2009年2009年2013年2005年INITIATE研究2005年LAPTOP研究2009年4-T研究2009年DURABLE研究2013年All-to-Target研究研究一：INITIATE研究：比較起

16、始預混和基礎胰島素的療效和安全性Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5233名2型糖尿病患者BMI 40 kg/m2體重 8%Glargine qd (12 U, 睡前) + 二甲雙胍+/- 吡格列酮預混胰島素, 早餐前(6U) 和晚餐前 (6U) + 二甲雙胍+/- 吡格列酮4 周清洗:停用胰島素促分泌劑和葡萄糖苷酶抑制劑，二甲雙胍劑量最大化 1500 mg/天，將羅格列酮轉換為吡格列酮30 mg -4 0(周) 28預混胰島素血糖控制稍具優(yōu)勢04681012141618早餐前早餐 + 90午餐前午餐+ 90晚餐前晚餐 + 90睡前2:00 A

17、MBlood glucose (mmol/l)預混胰島素組Glargine基線28周#*p=0.012p=0.0002p=0.044p0.0001p0.0001Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5預混胰島素低血糖發(fā)生及體重增加更多見，且所需胰島素劑量較高0.73.578.50102030405060708090低血糖體重增加每日胰島素劑量基礎胰島素預混胰島素輕微低血糖年發(fā)生率KgIUP0.05P0.01Raskin P et al. Diabetes Care 2005;28:260-5研究二：LAPTOP研究設計:OAD控

18、制不佳者起始基礎胰島素還是預混胰島素？目標目標 FPG: 100 mg/dL ( 5.6 mmol/L) 受試者受試者 (n = 364) 隨機接受隨機接受:每天一每天一次次甘精胰島素甘精胰島素 + OADs（亞莫利亞莫利+二甲雙胍）二甲雙胍）(Baseline)(End point)治療期治療期Week 0 Week 24OADs*預混胰島素預混胰島素 70/30 bid*磺脲類磺脲類+二甲雙胍二甲雙胍Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-924-24-周，隨機，多中心，開放，平行組研究周，隨機，多中心，開放，平行組研究 364364例未曾

19、接受過胰島素治療的例未曾接受過胰島素治療的T2DMT2DM，F(xiàn)BG FBG 120 mg/dL (120 mg/dL ( 6.7 mmol/L) 6.7 mmol/L) ， HbA HbA1c1c 7.5%-10.5% 7.5%-10.5%甘精胰島素組甘精胰島素組比預混胰島素組更有效地降低比預混胰島素組更有效地降低A1cA1cJanka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-98.84%8.84%7.54%7.2%56789甘精胰島素甘精胰島素+ OAD預混胰島素預混胰島素基線基線24周周P0.0005HbA1c (%)基礎胰島素降HbHbA A1C1C

20、的作用優(yōu)于每天2 2次預混胰島素P=0.001345%29%01020304050甘精胰島素甘精胰島素+ OAD患者患者 (%)預混胰島素預混胰島素基礎胰島素有更多的患者“安全達標”55% more patientsJanka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9A1c7.0% A1c7.0% 且無明確的夜間低血糖且無明確的夜間低血糖-甘精胰島素甘精胰島素組組比預混胰島素組多比預混胰島素組多55%55%每一患者記錄的低血糖事件每一患者記錄的低血糖事件基礎胰島素低血糖的發(fā)生少于預混胰島素1.94.5012345每一患者的事件數(shù)每一患者的事件數(shù)P7%甘精

21、胰島素+ 口服藥一天一次Lispro mix (25/ 75) +口服藥一天兩次Initiation phase24 周Diabetes Care 2009;32:10071013.104 周研究三：DURABLE研究比較甘精胰島素和預混胰島素的療效和安全性一項多國(n=11)多中心(n=242)、隨機, 開放, 平行對照研究, 2091例口服藥(至少兩種口服藥)控制不佳的T2DM 患者,隨機分組使用甘精胰島素qd或預混Lispro Mix bid5678910HbA1c (%)基線24 周p = 0.0059,17,37.29.0Lispro mix甘精胰島素Lispro mix甘精胰島素D

22、iabetes Care 2009;32:10071013.DURABLE 研究結果：預混胰島素降低HbA1c幅度比基礎胰島素大0.2%基礎胰島素組低血糖發(fā)生及體重增加較少，且所需胰島素劑量較低00,10,20,30,40,50,60102030p = 0.007低血糖體重增加p 0.0001p 0.001胰島素日劑量2823Lispro MixEpisodes per patient year3,62,501234kg0,470,40At study end (U/kg/day)甘精胰島素甘精胰島素甘精胰島素Lispro MixLispro MixDiabetes Care 2009;32:

23、10071013.* progress to more intensive insulin regimen only if clinically necessary stop sulphonylurea if taken血糖目標血糖目標: HbA1c 6.5%708位服用OADT2DM235例患者每天二次 預混胰島素*234例患者每天一次 (或二次)基礎胰島素*239例患者每天三次餐后胰島素*開放隨機抽樣開放隨機抽樣研究研究第一年第一年R增加中餐餐時胰島素如果血糖未達標增加餐后胰島素如果血糖未達標增加基礎胰島素如果血糖未達標第二年第二年第三年第三年研究四：4-T研究比較三種胰島素治療方案的療效

24、和安全性Rury R. Holman, M.B., N Engl J Med 2009;361:1736-47.三種胰島素治療方案降低HbA1c療效相似治療末期三組治療末期三組HbA1c水平相似，預混胰島素組水平相似，預混胰島素組7.1%，餐時胰島素，餐時胰島素6.8%，基礎胰島素，基礎胰島素6.9%. (P = 0.28)Rury R. Holman, M.B., N Engl J Med 2009;361:1736-47.基礎胰島素預混胰島素餐時胰島素隨機后年數(shù)HbA1c%基礎胰島素組更多患者HbA1c達標31.90%73.60%81.60%0.00%10.00%20.00%30.00%4

25、0.00%50.00%60.00%70.00%80.00%90.00%預混胰島素餐時胰島素基礎胰島素HbA1c6.5%患者百分比患者百分比Rury R. Holman, M.B., N Engl J Med 2009;361:1736-47.預混胰島素低血糖發(fā)生率高低血糖事件年發(fā)生率基礎胰島素最低（1.7），預混胰島素3.0，餐時胰島素5.7（全面比較 P 7門冬胰島素門冬胰島素30 Bid + 二甲雙胍二甲雙胍(met )和和/或或 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)1個月個月 甘精甘精+1針谷賴針谷賴 + met 或或 TZD3-6個月個月 3個月個月 3個月個月 A1c 7A1c 7目前目前

26、OAD方案方案甘精胰島素甘精胰島素 + 1針谷賴胰島素針谷賴胰島素 + met 和和/或或 TZD(加用谷賴胰島素，加用谷賴胰島素，如果如果A1c沒有好轉沒有好轉)甘精胰島素甘精胰島素+ 2種口服藥種口服藥572名名 2型糖尿病患者型糖尿病患者確診確診2年以上年以上30-80歲歲 2-3種種OADs過去過去1年中使用胰島素年中使用胰島素7.5%隨機分組期：隨機分組期：A1c7% BMI45 kg/m2TTT 空腹與餐前血糖空腹與餐前血糖 100 mg/dl A1c 6.5%甘精胰島素甘精胰島素+ 2種口服藥種口服藥甘精甘精+2針谷賴針谷賴 + met 或或 TZD甘精甘精+3針谷賴針谷賴 +

27、met 或或 TZD研究終點：研究終點：1.觀察60周時A1c7%患者的比例2.觀察60周時A1c較基線的變化情況停用停用SU，其它，其它OADs繼續(xù)應用繼續(xù)應用兩種基礎胰島素方案中餐時胰島素使用比例Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print25%75%基礎胰島素基礎胰島素+0-1針餐時胰針餐時胰島素方案島素方案單用基礎胰島素基礎胰島素+1針餐時胰島素38%23%21%18%基礎胰島素基礎胰島素+0-3針餐時胰針餐時胰島素方案島素方案單用基礎胰島素基礎胰島素+1針餐時胰島素基礎胰島素

28、+2針餐時胰島素基礎胰島素+3針餐時胰島素基礎-追加方案的A1c降低幅度大于預混胰島素Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print-1.8-2.1-2.2-2.5-2.3-2.1-1.9-1.7-1.5預混胰島素基礎胰島素+0-1基礎胰島素+0-3 6060周時周時 A1c(%)A1c(%)P0.01P=0.061424241015202530預混胰島素基礎胰島素+0-1基礎胰島素+0-3 患者比例患者比例(%)60周時周時 A1c7%并且并且無低血糖發(fā)生的患者比例無低血糖發(fā)生的患者比

29、例基礎-追加方案的A1c達標率顯著高于預混胰島素Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of printP0.05P0.01394945303540455055預混胰島素基礎胰島素+0-1基礎胰島素+0-3 患者比例患者比例(%)60周時周時 A1c7%的患者比例的患者比例P0.025P0.05基礎-追加方案的患者脫落率低于預混胰島素Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print27%23%

30、20%18%28%預混胰島素基礎胰島素+0-1基礎胰島素+0-3患者脫落率基礎-追加方案的低血糖發(fā)生率顯著低于預混胰島素Diabetes Obes Metab. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print02468101214SMBG3.9mmol/L+癥狀SMBG2.8mmol/L+癥狀SMBG2.0mmol/L嚴重低血糖預混胰島素基礎胰島素+0-1基礎胰島素+0-3低血糖事件/年All-To-Target研究結論Diabetes Obes Meta

31、b. 2013 Oct 11. doi: 10.1111/dom.12225. Epub ahead of print與預混組相比，基礎追加方案的血糖控制率更具優(yōu)勢與預混組相比，基礎追加方案低血糖事件更少與預混組相比，基礎追加方案依從性更好All-To-Target研究結論顯示，起始基礎追加方案更加簡便，在療效、安全性和耐受性方面也優(yōu)于預混胰島素：從歷年的研究來看，兩者療效相似，而基礎胰島素在安全性和耐受性方面更具優(yōu)勢DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICSVolume 13, Supplement 1, 2011研究研究治療方案治療方案HbA1c降低降低幅

32、度幅度HbA1c達標達標率率低血糖低血糖體重增加體重增加胰島素劑量胰島素劑量INITIATE基礎胰島素預混胰島素LAPTOP基礎胰島素=預混胰島素=4-T基礎胰島素=預混胰島素=DURABLE基礎胰島素=預混胰島素=ALL-TO-TARGET基礎胰島素預混胰島素:治療方案更具有優(yōu)勢；=，治療方案相當小結u 對于進行胰島素治療的患者，空腹血糖是治療的首要目標u 基礎胰島素療效與預混胰島素相當，但是在控制低血糖、體重和胰島素劑量方面更具優(yōu)勢 ，滿足醫(yī)患雙方需求，是起始治療的優(yōu)選方案u 基礎-追加方案血糖控制率高、依從性好、低血糖發(fā)生率低嚴重低血糖的影響和并發(fā)癥血糖水平血糖水平102030405060708090100110123456mg/dLmmol/L1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868870.增加心律失常風險1進行性神經(jīng)低血糖癥2延長心臟復極化 QTc 和 QTd 猝死 認知受損 行為異常 抽搐 昏迷 腦死亡512012年ADA/EASD以患者為中心的個體化治療共識：推薦以基礎胰島素為核心的治療策略2012年ADA/EASD共識推薦的胰島素治療策略，指出從基礎胰島素、基礎+1次餐時、基礎+