藥物穩(wěn)定性試驗指導原則

1、.薄肈肄薄蚇袁莃蚃蝿肆艿螞袁衿膅螞薁肅肁蟻螃袇葿蝕袆膃蒞蠆羈羆芁蚈蚈膁膇芅螀羄肅莄袂腿莂莃薂羂羋莂蚄膈芄莁袇羈膀莀罿袃蒈莀蚈聿莄荿螁袂芀莈袃肇膆蕆薃袀肂蒆蚅肅莁蒅螇袈莇蒄羀膄芃蒄蠆羇腿蒃螂膂肅蒂襖羅莄蒁薄膀芀薀蚆羃膆蕿螈腿肁薈袁羈蒀薈蝕螄莆薇螃肀節(jié)薆裊袃膈薅薄肈肄薄蚇袁莃蚃蝿肆艿螞袁衿膅螞薁肅肁蟻螃袇葿蝕袆膃蒞蠆羈羆芁蚈蚈膁膇芅螀羄肅莄袂腿莂莃薂羂羋莂蚄膈芄莁袇羈膀莀罿袃蒈莀蚈聿莄荿螁袂芀莈袃肇膆蕆薃袀肂蒆蚅肅莁蒅螇袈莇蒄羀膄芃蒄蠆羇腿蒃螂膂肅蒂襖羅莄蒁薄膀芀薀蚆羃膆蕿螈腿肁薈袁羈蒀薈蝕螄莆薇螃肀節(jié)薆裊袃膈薅薄肈肄薄蚇袁莃蚃蝿肆艿螞袁衿膅螞薁肅肁蟻螃袇葿蝕袆膃蒞蠆羈羆芁蚈蚈膁膇芅螀羄肅莄袂腿莂

2、莃薂羂羋莂蚄膈芄莁袇羈膀莀罿袃蒈莀蚈聿莄荿螁袂芀莈袃肇膆蕆薃袀肂蒆蚅肅莁蒅螇袈莇蒄羀膄芃蒄蠆羇腿蒃螂膂肅蒂襖羅莄蒁薄膀芀薀蚆羃膆蕿螈腿肁薈袁羈蒀薈蝕螄莆薇螃肀節(jié)薆裊袃膈薅薄肈肄薄蚇袁莃蚃蝿肆艿螞袁衿膅螞薁肅肁蟻螃袇葿蝕袆膃蒞蠆羈羆芁蚈蚈膁膇 藥物穩(wěn)定性試驗指導原則（2005年版二部）附錄 C 原料藥藥物穩(wěn)定性試驗指導原則 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：(1) 穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用1批原料藥進行。加速試

3、驗與長期試驗要求用3批供試品進行。(2) 原料藥供試品應是一定規(guī)模生產的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗的產品其處方與生產工藝應與大生產一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應為10 000片，膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定(3) 供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產所使用的供試品質量標準一致。(4) 加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應與上市產品一致。(5)

4、研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視降解產物的檢查。（6）由于放大試驗比規(guī)模生產的數(shù)量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規(guī)模生產時，對最初通過生產驗證的三批規(guī)模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。 本指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。一、原料藥原料藥要進行以下試驗。(一)影響因素試驗 此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與

5、降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立降解產物的分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下實驗。當試驗結果發(fā)現(xiàn)降解產物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時應對降解產物進行定性或定量分析。1高溫試驗 供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40條件下同法進行試驗。若60無明顯變化，不再進行40試驗。2高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度90±

6、;5條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5以上，則在相對濕度75±5條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75±1，15.560)，KNO3飽和溶液(相對濕度92.5，25）。3強光照射試驗 供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5

7、和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。 關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除光源產生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。 此外，根據(jù)藥物的性質必要時可設計實驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產物的性質進行必要的分析。(二)加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑

8、設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2、相對濕度75±5的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度±2，相對濕度±5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2，相對濕度60±5的情況下(可用NaCrO4飽和溶液，30，相對濕度64.8)進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060)。箱內放置具有一定相

9、對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中(48)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25±2、相對濕度60±10的條件下進行，時間為6個月。(三)長期試驗 長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2、相對濕度60±10的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后仍需要繼續(xù)考察

10、，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6±2的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 長期試驗采用的溫度25±2、相對濕度為60%±10%，是根據(jù)國際氣候帶制定的，國際氣候帶見

11、下表。 表 國際氣候帶氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/MKT/RH/%溫度/RH/%溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶21.622.0522560干熱帶26.427.9353035 濕熱帶26.727.4763070 記錄溫度。 MKT為平均動力學溫度。 溫帶主要有英國、北歐、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；溫熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，故長期試須采用溫度為25±2、相對濕度為60%±10%，與美、日、歐國際協(xié)調委員會（ICH）采用條件基本是一致的。 原料藥進行加速試驗與長期試

12、驗所用包裝應采用模似小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。二、藥物制劑 藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)主藥與輔料的性質，參考原料藥的試驗方法，進行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。在此基礎上進行以下試驗。(一)加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處分設計、工藝改進 、質量研究、包裝改進、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40±2，相對濕度75±5的條件下放置6個月。所用

13、設備應能控制溫度±2，相對濕度±5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件(即溫度30±2，相對濕度60±5的情況)下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含水性介質的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。 對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱(48)內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25±2，相對濕度60±10的條件下進行，時間為6個月。 乳劑、

14、混懸劑、軟膏劑，乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2、相對濕度60±5的條件進行試驗，其他要求與上述相同。 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，則應在溫度40±2、相對濕度20±2的條件（可用CH3COOK.1.5H2O飽和溶液）進行試驗。(二)長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度25±2，相對濕度60±10的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察

15、項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6±2的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此外，有些藥物制劑還應考察配制和使用過程中的穩(wěn)定性。三、穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥及主要劑型的重點考察項目見附表，表

16、中未列入的考察項目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點制訂。 附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表劑型 穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性以及根據(jù)藥品性質選定的考察項目 片劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內容物有無沉淀注射劑 性狀、含量、pH值、可見異物、有關物質、應考察無菌栓劑性狀、含量、融變時限、有關物質軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質、分層現(xiàn)象糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質凝膠劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質、乳膠劑應檢查分層現(xiàn)象眼用

17、制劑如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質；如為混懸型，還應考察粒度、再分散性；洗眼劑還應考察無菌度；眼丸劑應考察粒度與無菌度。丸劑性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、pH值口服溶液劑性狀、含量、澄清度、有關物質口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關物質口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關物質、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關物質、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關物質、每瓶總撳次、每撳 主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關物質、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關物質、霧滴分布顆粒

18、劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性或溶出度或釋放度（貼劑）透皮貼劑性狀、含量、有關物質、釋放度 、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑 性狀、含量、有關物質、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑還應考察無菌搽劑、涂劑、涂膜劑 性狀、含量、有關物質、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應考察成膜性耳用制劑 性狀、含量、有關物質，耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關物質，鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關劑型要求檢查注：有關物質(含降解產物及其他變化所生成的產物)應說明其生成產物的數(shù)目及量的變化。如有可能應說明有關物質中何者為原料中的中間體，何者為降解產物。穩(wěn)定性試驗中重點考察降解產物。 莈螃羇肆莇羆膃蒅莆蚅肆莁蒞螇芁芇蒞袀肄膃莄羂袇蒂莃螞肂莈蒂螄裊芄蒁袆肀膀蒀薆袃膆葿螈腿蒄葿袁羂莀蒈羃膇芆蕆蚃羀膂蒆螅膅肈薅袇羈莇薄薇膄芃薃蝿羆艿薃袂節(jié)膅薂羄肅蒃薁蚃袈荿薀螆肅芅蠆袈袆膁蚈薈肁肇蚇蝕襖莆蚇袂肀莂蚆羅羂羋蚅蚄膈膄蚄螇羈蒃蚃衿膆荿螂羈罿芅螁蟻膄膀