藥物劑型設(shè)計與臨床用藥

1、1藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥Dosage Form Design and Clinic UseDosage Form Design and Clinic Use2主要內(nèi)容主要內(nèi)容藥物劑型設(shè)計的原則藥物劑型設(shè)計的原則藥物劑型設(shè)計的依據(jù)藥物劑型設(shè)計的依據(jù)可能引起安全問題的劑型可能引起安全問題的劑型/ /工藝因素工藝因素劑型設(shè)計的一般程序劑型設(shè)計的一般程序質(zhì)量源于設(shè)計質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）:新概念新概念3藥物劑型設(shè)計的原則四大基本原則四大基本原則 Safety： 血濃血濃/分布改變，分布改變，ADME/TEfficacy： 血濃血濃/分布改變，分布改變，PK/PDControlla

2、bility： 可控性（透徹理解）可控性（透徹理解） （Stability）： 穩(wěn)定性穩(wěn)定性/有效期有效期Compliance： 途徑途徑/用法用量用法用量/大小形狀大小形狀/色色/味味/價格價格根本目的：根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥4劑型設(shè)計的依據(jù)1. 1. 藥物生物學(xué)性質(zhì)藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收的速度和程度：吸收的速度和程度： 藥物的治療窗：藥物的治療窗： 消除速度：消除速度： GIGI中不穩(wěn)定性中不穩(wěn)定性; ; 體內(nèi)分布情況等體內(nèi)分布情況等: : 毒性或刺激性等毒性或刺激性等: : 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計

3、與臨床用藥5劑型設(shè)計的依據(jù)1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對吸收的影響劑型因素對吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物藥物崩解崩解溶出溶出吸收吸收體內(nèi)體內(nèi)靶點靶點療效療效液體制劑液體制劑 固體制劑固體制劑水溶液水溶液 油溶液油溶液溶液型溶液型 膠體型膠體型 乳劑型乳劑型 混懸型混懸型口崩片口崩片 膠囊劑膠囊劑 片劑片劑( (速溶速溶 普通普通 包衣包衣)SR/CR)SR/CR ivimpo ivimpo（BA=BA=？可以口服？其它非注射給藥？）？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥6劑型設(shè)計的依據(jù)藥物的生

4、物學(xué)分類系統(tǒng)（藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCSBCS）1.1. 溶出度好，生物膜透過性好：溶出度好，生物膜透過性好： 2.2. 溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好 3.3. 溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差 4.4. 溶出度差，生物膜透過性差：溶出度差，生物膜透過性差： * *體內(nèi)外相關(guān)性（體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVCIVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收）：體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥7劑型設(shè)計的依據(jù)2.2.藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、

5、使用方物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占便，口服固體制劑占70% 70% 溶解度：溶解度： 溶出速率：難溶性溶出速率：難溶性/ /溶出慢，取決于制劑手段溶出慢，取決于制劑手段 分子量：分子量： pKapKa：未解離型易吸收；：未解離型易吸收； 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥8劑型設(shè)計的依據(jù)2.2.藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖辗峙湎禂?shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖?多晶型：溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松多晶型：溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收（可的松5 5種晶型）種晶型）揮發(fā)性：揮發(fā)性： 微囊化微囊化/ /軟膠囊軟膠囊/ /乳劑型等

6、乳劑型等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動性，可壓性，吸濕性等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動性，可壓性，吸濕性等熔熔 點點: : 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程：溶解度方程：logSw =0.5 0.01 (MP25)logKo/w藥物熔點藥物熔點(MP)越高，油水分配系數(shù)越高，油水分配系數(shù)(K )越大，溶解度越小。越大，溶解度越小。9劑型設(shè)計的依據(jù)2.2.藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性藥物的理化性質(zhì)：穩(wěn)定性對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定：對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定： 首過性代謝問題：首過性代謝問題： 化學(xué)穩(wěn)定性：化學(xué)穩(wěn)定性： 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑物理穩(wěn)定性：如乳劑

7、，混懸劑 生物穩(wěn)定性：生物穩(wěn)定性： 配伍問題配伍問題( (復(fù)方、輔料復(fù)方、輔料) )： 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥10劑型設(shè)計的依據(jù)3.3.臨床治療的需要臨床治療的需要全身起效全身起效/ /局部起效局部起效 急癥、重癥急癥、重癥 速效、長效？（口崩，緩釋速效、長效？（口崩，緩釋/ /控釋）控釋）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）長期用藥、短期用藥、一次性用藥？長期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當(dāng)降低特殊病種：治療腫瘤時對安全

8、性要求可能適當(dāng)降低 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥11劑型設(shè)計的依據(jù)3.3.臨床治療的需要：臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：栓劑長期用藥不宜特殊途徑：栓劑/ /眼部用藥眼部用藥不包衣以白色為好不包衣以白色為好藥物的外觀；藥物的外觀；性價比？性價比？藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥12劑型設(shè)計的依據(jù)4.4.其它方面：市場因素等其它方面：市場因素等1. 市場需求，市場

9、容量市場需求，市場容量2. 開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性3. 開發(fā)成本開發(fā)成本主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥13劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇劑型的選擇普通制劑普通制劑-DDS-DDS給藥途徑給藥途徑- -具體劑型具體劑型口服給藥（占口服給藥（占70%70%以上）以上）：溶出度較高：溶出度較高： 口服吸收好：口服吸收好： 口服吸收不太，口服吸收不太， 長期用藥：長期用藥： 用于胃腸道給藥：用于胃腸道給藥： 使用方便、安全、自然：盡可能首選使用方便、安全、自然：盡可能首選藥物劑型

10、設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥14劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇劑型的選擇注射給藥：注射給藥：水溶性好水溶性好/同時？同時？口服吸收不好：口服吸收不好： 在胃腸道中不穩(wěn)定：在胃腸道中不穩(wěn)定： 急救（搶救）：急救（搶救）： 重癥（如腫瘤）：重癥（如腫瘤）： 速效（如麻醉）：速效（如麻醉）： 不能口服的病人：不能口服的病人： 長效（如微球）：長效（如微球）： 特殊情況（如植入劑）：特殊情況（如植入劑）： 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥15劑型設(shè)計的依據(jù)劑型的選擇劑型的選擇皮膚皮膚/粘膜給藥粘膜給藥用于不同的局部：用于不同的局部： 作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：

11、使用方便、安全：使用方便、安全： 口服給藥首過作用強（舌下、直腸等）：口服給藥首過作用強（舌下、直腸等）： 發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）： 其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）：其它給藥途徑不方便時（如小兒直腸給藥）： 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥16藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥注射藥效良好口服生物利用度低臨床急救重癥患者要求作用迅速作用于靶部位使用方便有利于穩(wěn)定劑量準(zhǔn)確靜脈輸液注射液注射用無菌粉末片劑、膠囊劑顆粒劑等緩釋控釋制劑口服制劑靶向給藥系統(tǒng)口服藥效良好生物利用度高臨床使用方便作用安全可靠臨床需要作用于各患病部位、腔道、粘

12、膜。大部分起局部作用，少部分通過腔道黏膜進入全身循環(huán)固體口服制劑穩(wěn)定性好的藥物作用快適用特殊人群注射劑液體口服制劑溶液劑、混懸劑乳劑其中部分制劑具有全身作用如透皮貼劑 舌下片劑 直腸栓劑 鼻用噴霧劑皮膚用制劑口腔制劑呼吸道制劑直腸用制劑鼻用制劑耳用制劑眼用制劑陰道用制劑各種類型靶向制劑藥物 17劑型設(shè)計的問題舉例 l頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？l紅霉素可制成普通固體制劑？紅霉素可制成普通固體制劑？l某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？l肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧

13、，有胃刺激性，做成普通片劑？l喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？l塞克硝唑口服吸收近塞克硝唑口服吸收近100%100%，做成靜脈給藥？，做成靜脈給藥？l劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？l吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥18可能引起安全問題的劑型因素可能引起安全問題的劑型因素 輔料的種類（性質(zhì)）輔料的種類（性質(zhì)）/用量用量/來源來源/型號：型號：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）藥物的溶出行為（

14、疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）物質(zhì)，致孔劑等） 藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進劑）透皮吸收（吸收促進劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSEBSE的動物源輔料，乳糖）的動物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動性等制劑的其它特性：可壓性，流動性等 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥19可能引起安全問題的劑型因素可能引起安全問題的劑型因素 其它常見劑型因

15、素其它常見劑型因素 l結(jié)藥途徑：局部結(jié)藥途徑：局部/ /口服口服/ /全身全身l劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥劑型的規(guī)格，形狀，尺寸等：主藥/ /輔料的比例，重量，體輔料的比例，重量，體積積 l主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)地，儲存條件，有主藥：性狀，理化性質(zhì)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)地，儲存條件，有效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)效期，生產(chǎn)原料藥的溶劑，試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑包裝：包材種類，遮光，防潮功能，容器大小形狀，單劑量量/ /多劑量，普通多劑量，普通/ /預(yù)填式，安瓿預(yù)填式，安瓿/ /帶塞玻瓶，瓶帶塞玻瓶，瓶/ /泡罩，玻瓶泡

16、罩，玻瓶/PE/PE瓶瓶/ /輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商輸液袋，干燥劑，封口系統(tǒng)，生產(chǎn)商藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥20 可能引起安全問題的工藝因素可能引起安全問題的工藝因素制備工藝制備工藝滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求，滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求，交叉污染：交叉污染：制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備設(shè)備：類型，型號，操作原理，制備設(shè)備：類型，型號，操作原理，生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥21制劑設(shè)計的一般程序制劑設(shè)計的一般程序Preformulatio

17、n1.1.文獻(xiàn)文獻(xiàn)/ /現(xiàn)狀調(diào)查現(xiàn)狀調(diào)查上市？專利？研究進展？生物學(xué)特性、理化特性、市場、上市？專利？研究進展？生物學(xué)特性、理化特性、市場、生產(chǎn)成本，等等生產(chǎn)成本，等等臨床需求，用藥順應(yīng)性臨床需求，用藥順應(yīng)性檢索方法：檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.2.生物學(xué)特性測定：生物學(xué)特性測定：BCSBCS？對生物膜的通透性（細(xì)胞、在體、離體、整體）對生物膜的通透性（細(xì)胞、在體、離體、整體）在在GI中的吸收是否存在部位物異性中的吸收是否存在部位物異性在在GI中的穩(wěn)定性，等等中的穩(wěn)定性，等等 藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥22制劑設(shè)計的一般程序制劑設(shè)計的一般

18、程序2.2.理化性質(zhì)的測定理化性質(zhì)的測定結(jié)晶性結(jié)晶性/顯微鏡等：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片）顯微鏡等：結(jié)晶、無定形；晶型（針、方、片）多晶型多晶型/熔點、熱分析、熔點、熱分析、IR、X衍射、顯微技術(shù)等衍射、顯微技術(shù)等溶解度溶解度/平衡溶解度：飽和平衡溶解度：飽和-過濾過濾-測定測定溶出速率溶出速率/恒定表面法、懸浮法等恒定表面法、懸浮法等分配系數(shù)分配系數(shù)/搖瓶法：水搖瓶法：水/正辛醇正辛醇-振搖振搖-分出水相分出水相-測定：測定：P=（C-CW）/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性吸濕性/吸濕曲線、吸濕曲線、CRH粉體學(xué)粉體學(xué)/粉體物性測定儀：粒

19、度大小、分布、密度、流動粉體物性測定儀：粒度大小、分布、密度、流動性、壓縮性、潤濕性等性、壓縮性、潤濕性等 穩(wěn)定性穩(wěn)定性/影響因素試驗：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗）影響因素試驗：含量、有關(guān)物質(zhì)（破壞性試驗）藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥23制劑設(shè)計的一般程序制劑設(shè)計的一般程序4.4.主藥與輔粒與相互作用主藥與輔粒與相互作用一般是針對創(chuàng)新藥物一般是針對創(chuàng)新藥物試驗方法：試驗方法：HPLC、DSC等等1.常規(guī)試驗常規(guī)試驗：藥：藥/1種輔料一定比例種輔料一定比例-封于小瓶（加水封于小瓶（加水5%）-不同不同T/光光-不同時間不同時間-分析分析2.加速試驗加速試驗（高溫、高濕）：藥（高溫

20、、高濕）：藥/1種輔料一定比例種輔料一定比例-混合混合-不同不同T/RH-不同時間不同時間-分析分析3.多種輔粒試驗多種輔粒試驗：藥：藥/多種輔料多種輔料-多個處方多個處方-（加水（加水20%）-不同不同T/光光-不同時間不同時間-分析分析藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥24試驗設(shè)計方法試驗設(shè)計方法優(yōu)化設(shè)計的方法學(xué)優(yōu)化設(shè)計的方法學(xué)Simplex methodLagrangians methodResponse surface methodFactorial designCentral composite designOrthogonal designUniform design藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥25藥物劑型設(shè)計的程序藥物劑型設(shè)計的程序總結(jié)：設(shè)計程序總結(jié)：設(shè)計程序根據(jù)劑型設(shè)計的根據(jù)劑型設(shè)計的4大原則大原則按照劑型設(shè)計的主要依據(jù)按照劑型設(shè)計的主要依據(jù)進行充分的處方前研究進行充分的處方前研究通過科學(xué)的試驗通過科學(xué)的試驗確定給藥途徑、劑型確定給藥途徑、劑型確定最終的處方、制備工藝確定最終的處方、制備工藝藥物劑型設(shè)計與臨床用藥藥物劑型設(shè)計與臨床用藥26質(zhì)量源于設(shè)計:新概念GMP cGMP QbD產(chǎn)品設(shè)計產(chǎn)品設(shè)計 產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn) 產(chǎn)品質(zhì)量控制產(chǎn)品質(zhì)量控制GMP：對藥品生產(chǎn)人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原料、：對藥品生產(chǎn)人員、廠房、設(shè)備、