藥劑學(xué)課件17第十七章：緩、控釋制劑

1、1 緩釋、控釋制劑的簡介緩釋、控釋制劑的簡介緩釋制劑緩釋制劑（sustained release preparation，SR）控釋制劑控釋制劑（controlled release preparation，CR）2 藥物制劑的發(fā)展歷程：藥物制劑的發(fā)展歷程：o1800,s 簡單制劑簡單制劑o1900,s 普通制劑普通制劑o1960,s IR、SR、CR、MRo1980,s TDS、TDDSo2000,s 納米制劑、生物藥物制劑等納米制劑、生物藥物制劑等3 4 n第一節(jié)第一節(jié) 基本概況基本概況n第二節(jié)第二節(jié) 緩緩( (控控) )釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì) n第三節(jié)第三節(jié)

2、 緩、控釋劑型的處方和制備緩、控釋劑型的處方和制備n第四節(jié)第四節(jié) 緩緩( (控控) )釋制劑的體內(nèi)外評價釋制劑的體內(nèi)外評價 n第五節(jié)第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時和定位釋藥系統(tǒng) 5 第一節(jié)第一節(jié) 基本概況基本概況一、緩釋及控釋制劑的概念一、緩釋及控釋制劑的概念n1、緩釋制劑、緩釋制劑(sustained release preparations) ：用：用藥后能在較長時間內(nèi)藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作藥物以達(dá)到長效作用的制劑。用的制劑。n在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放非恒速釋放藥藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通物

3、，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或有所減少，且顯著增加患者的順制劑減少一半或有所減少，且顯著增加患者的順應(yīng)性。應(yīng)性。6 n2.2.控釋制劑控釋制劑(controlled release preparations) ：藥：藥物在物在預(yù)定的時間預(yù)定的時間內(nèi)自動的以內(nèi)自動的以預(yù)定速度預(yù)定速度釋放，使血釋放，使血藥濃度長時間藥濃度長時間恒定恒定維持在有效濃度范圍的制劑。維持在有效濃度范圍的制劑。n廣義：廣義：包括控制釋藥速度、部位、時間包括控制釋藥速度、部位、時間n狹義：狹義：控制釋放速度，即在預(yù)定的時間內(nèi)以控制釋放速度，即在預(yù)定的時間內(nèi)以零零級或接近零級速度級或接近零級速度釋放藥

4、物，按要求緩慢地釋放藥物，按要求緩慢地恒速恒速或接近恒速或接近恒速釋放藥物。血藥濃度比緩釋制劑更加釋放藥物。血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)。平穩(wěn)。 一、緩釋及控釋制劑的概念一、緩釋及控釋制劑的概念7 二、特點(diǎn)二、特點(diǎn)n 1.減少服藥次數(shù)，提高病人依從性；減少服藥次數(shù)，提高病人依從性；n 2.提高治療效果；提高治療效果；n 3.使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小了波峰、使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小了波峰、波谷的現(xiàn)象，有利于降低藥物毒副作用；波谷的現(xiàn)象，有利于降低藥物毒副作用；n 4.減少用藥的總劑量；減少用藥的總劑量；n 5.降低研發(fā)的費(fèi)用，減少醫(yī)療總費(fèi)用；降低研發(fā)的費(fèi)用，減少醫(yī)療總費(fèi)用；8 硝苯地平不同制劑

5、比較表給藥次數(shù)（日）血藥濃度用藥總量 副 作 用 普通片 46次 波動大 4060mg 面紅、心悸、頭暈等較重 緩釋片 2次 較平穩(wěn) 20mg 輕 控釋片 1次 平穩(wěn) 2030mg 輕 10 11 二、特點(diǎn)：二、特點(diǎn)：n 6.對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低；對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低；n 7.藥物體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化時，藥物體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)發(fā)生變化時，不能靈活調(diào)整給藥方案；不能靈活調(diào)整給藥方案；n 8.產(chǎn)品成本高，價格較貴。產(chǎn)品成本高，價格較貴。12 三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物n 1.劑量很大的藥物；劑量很大的藥物；n 2.半衰期很短或很長的藥物；半衰期很短或很長的藥

6、物；n 3.不能在小腸下端有效吸收的藥物；不能在小腸下端有效吸收的藥物；n 4.具有特定吸收部位的藥物；具有特定吸收部位的藥物；n 5.吸收速度常數(shù)極低的藥物；吸收速度常數(shù)極低的藥物；13 三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物：三、不宜制成緩、控釋制劑的藥物：n 6.溶解度極差的藥物；溶解度極差的藥物；n 7.首過作用較強(qiáng)的藥物；首過作用較強(qiáng)的藥物；n 8.藥效劇烈或藥物劑量需精密調(diào)節(jié)藥效劇烈或藥物劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物；的藥物；n 9.抗生素類藥物?？股仡愃幬?。14 15 第二節(jié)第二節(jié) 緩緩( (控控) )釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計(jì)一、釋藥原理和方法一、釋藥原理和方法 n

7、緩緩( (控控) )釋制劑主要有釋制劑主要有骨架型骨架型和和貯庫型貯庫型兩兩種。種。 n釋藥原理主要有釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓及離子交換透壓及離子交換。16 n藥物的溶出速度藥物的溶出速度dC/dtdC/dt用用Noyes-WhitneyNoyes-Whitney方方程描述程描述: : dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=KS(Cs-C) 式中，式中，K K溶出常數(shù)溶出常數(shù)( (K=D/VK=D/V ) )，D D藥物擴(kuò)散系數(shù)，藥物擴(kuò)散系數(shù)， 擴(kuò)散層邊界厚度，擴(kuò)散層邊界厚度，V V溶出介質(zhì)的量，溶出介質(zhì)的量，S S溶出溶出界面的面積。界面的面積。 n在漏槽

8、條件下，在漏槽條件下，C0C0：dC/dt=KSCsdC/dt=KSCs( (一一) )溶出原理溶出原理 17 根據(jù)根據(jù)Noyes-WhitneyNoyes-Whitney溶出速度公式，通溶出速度公式，通過過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降以降低藥物的溶出速度達(dá)到長效，具體方法有：低藥物的溶出速度達(dá)到長效，具體方法有： n1 1、制成溶解度小的鹽或酯、制成溶解度小的鹽或酯n2 2、與高分子化合物生成難溶性鹽、與高分子化合物生成難溶性鹽n3 3、控制粒子大?。核幬锏谋砻娣e減小，、控制粒子大?。核幬锏谋砻娣e減小，溶出速度減慢。溶出速度減慢。( (一一) )溶出原

9、理溶出原理 18 以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解首先溶解成溶液后再從制劑中成溶液后再從制劑中擴(kuò)散擴(kuò)散出來出來進(jìn)入體液，其釋藥受進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率擴(kuò)散速率控制?？刂啤? (二二) )擴(kuò)散原理擴(kuò)散原理19 1 1、水不溶性包衣膜、水不溶性包衣膜n如如ECEC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合包制的微囊和小丸，其釋放速度符合FickFick第一定律：第一定律：dMdM/ /dtdt=ADK=ADKC/L C/L 式中，式中， dMdM/ /dtdt 釋放速度，釋放速度， A A面積，面積，D D藥物擴(kuò)散系數(shù)，藥物擴(kuò)散系數(shù)，K K藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)

10、，藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)， C C膜內(nèi)外濃度差，膜內(nèi)外濃度差，L L包衣層厚度。包衣層厚度。 藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：20 2 2、含水性孔道的包衣膜、含水性孔道的包衣膜n如如MCMC與與ECEC混合組成的膜材，其釋放速度：混合組成的膜材，其釋放速度： dMdM/ /dtdt=AD=ADC/LC/L n釋放過程可接近零級過程釋放過程可接近零級過程( (若若A A、D D、C C、L L恒恒定定) )。 藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：21 3 3、骨架型的藥物擴(kuò)散、骨架型的藥物擴(kuò)散n骨架型緩、控釋制劑中藥物的釋放符合骨架型緩、控釋制

11、劑中藥物的釋放符合HiguchiHiguchi方程：方程： Q=DS(p/Q=DS(p/ ) )(2A-Sp)t(2A-Sp)t1/21/2 式中，式中， Q Q單位面積在單位面積在t t時間的釋放量，時間的釋放量，D D擴(kuò)散系數(shù)，擴(kuò)散系數(shù)，p p骨架骨架中的孔隙率，中的孔隙率，S S藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度， 骨架中的彎曲骨架中的彎曲因素，因素，A A單位體積骨架中藥物含量。單位體積骨架中藥物含量。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)：22 HiguchiHiguchi方程是基于：方程是基于：n藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài) (pseud

12、o steady state)； nA AS S，即存在過量的溶質(zhì)；，即存在過量的溶質(zhì)； n理想的漏槽狀態(tài)理想的漏槽狀態(tài)(sink condition)； n藥物顆粒比骨架小得多；藥物顆粒比骨架小得多； nD D保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。保持恒定，藥物與骨架材料沒有相互作用。23 n若若D D、S S、 p p、 、A A保持恒定，保持恒定， n則則Q=kQ=kH Ht t1/2 1/2 式中，式中，k kH H常數(shù)，即藥物的釋放量與常數(shù)，即藥物的釋放量與t t1/21/2成正比。成正比。 n骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零級釋放。級釋放。 24

13、 n(1)包衣；包衣； n(2)制成微囊；制成微囊； n(3)制成不溶性骨架片劑；制成不溶性骨架片劑； n(4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度；增加粘度以減少擴(kuò)散速度； n(5)制成植入劑；制成植入劑； n(6)制成乳劑。制成乳劑。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法有：25 n1、生物溶蝕型骨架系統(tǒng)、生物溶蝕型骨架系統(tǒng)n2、通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直、通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合制成骨架接結(jié)合制成骨架n3、膨脹型控釋骨架、膨脹型控釋骨架( (三三) )溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合26 1 1、滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)：、滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)：n片芯：水溶性藥物

14、和水溶性聚合物或其他輔料片芯：水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成；制成；n半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纖維素半透膜：用水不溶性的聚合物（如醋酸纖維素(CA)(CA)、ECEC或或EVAEVA等）水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能；等）水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能；n釋藥孔：殼頂用適當(dāng)方法釋藥孔：殼頂用適當(dāng)方法( (如激光如激光) )開一個或多開一個或多個細(xì)孔。個細(xì)孔。( (四四) )滲透壓原理滲透壓原理27 n2 2、釋藥原理：、釋藥原理：n3 3、優(yōu)點(diǎn)：、優(yōu)點(diǎn)：藥物以零級速率釋放，釋放速藥物以零級速率釋放，釋放速度不受胃腸道度不受胃腸道pHpH、蠕動、胃排空時間等因、蠕動、胃排空時間等因素影響素

15、影響 ( (四四) )滲透壓原理滲透壓原理28 ( (四四) )滲透壓原理滲透壓原理29 ( (四四) )滲透壓原理滲透壓原理30 n藥物游離釋放：藥物游離釋放： 樹脂樹脂藥物藥物- -X X- -樹脂樹脂X X- -藥物藥物- - 樹脂樹脂- - 藥物藥物+ +Y Y+ +樹脂樹脂- - Y Y+ +藥物藥物nX X- -和和Y Y+ +為消化道中的離子，交換后游離的為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。31 ( (一一) )影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 1 1、理化因素、理化因素 n(1) (1) 劑量大小；劑量大?。?n

16、(2) (2) pKapKa、解離度和水溶性；、解離度和水溶性； n(3) (3) 分配系數(shù)；分配系數(shù)； 二、緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)二、緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)32 2 2、生物因素、生物因素n(1) 生物半衰期生物半衰期(t1/224h，不采用緩釋劑，不采用緩釋劑型；型；t1/21h，不宜制成緩釋劑型，不宜制成緩釋劑型)； n(2) 吸收吸收(釋放速度必須比吸收速度慢釋放速度必須比吸收速度慢)； n(3) 代謝代謝(大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝作用具有飽和性謝作用具有飽和性)。 ( (一一) )影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素影響口服緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 33 1 1、藥物的

17、選擇、藥物的選擇n緩、控釋制劑一般適用于緩、控釋制劑一般適用于半衰期短半衰期短的的藥物藥物(t1/2為為28h)； nt1/212h的藥物，一般不宜制成的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個別例外。緩、控釋制劑；個別例外。( (二二) )緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)34 1 1、藥物的選擇、藥物的選擇n劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜。一般也不宜。 n抗生素類藥物一般不宜?？股仡愃幬镆话悴灰?。( (二二) )緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)35 n(1)(1)生物利用度

18、生物利用度(bioavailability) 緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的通制劑的80%120%的范圍內(nèi)。的范圍內(nèi)。n(2)(2)峰濃度與谷濃度之比峰濃度與谷濃度之比 緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于小于普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。普通制劑，也可用波動百分?jǐn)?shù)表示。( (二二) )緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)36 n輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。 n緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻阻滯劑滯劑(retardants)

19、(retardants)控制藥物的釋放速度。控制藥物的釋放速度。 n阻滯方式有阻滯方式有骨架型、包衣膜型骨架型、包衣膜型和和增粘作用增粘作用等。等。 三、緩釋、控釋制劑的常用輔料三、緩釋、控釋制劑的常用輔料37 n1 1、不溶性骨架材料：、不溶性骨架材料： 乙基纖維素乙基纖維素(EC)(EC)、聚乙烯、聚乙烯(PE)(PE)、聚丙烯、聚丙烯(PP)(PP)、聚硅氧烷、乙烯、聚硅氧烷、乙烯- -醋酸乙烯共聚物醋酸乙烯共聚物(EVA)(EVA)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯( (EuEu RS RS，EuEu RL) RL) 等。等。( (一一) )骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料 38 n2 2、

20、生物降解、生物降解( (溶蝕性溶蝕性) )骨架材料：骨架材料： 蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蠟、蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯。常用的有蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。單硬脂酸甘油酯等。 可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程?？裳訙苄运幬锏娜芙狻⑨尫胚^程。( (一一) )骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料 39 n3 3、親水性凝膠骨架材料：、親水性凝膠骨架材料：(1)(1)天然植物或動物膠：天然植物或動物膠：海藻酸鹽等海藻酸鹽等(2)(2)纖維素衍生物：纖維素衍生物：MCMC、HECHEC、CMC-NaCMC-Na、HPMCHPMC、P

21、VPPVP等等(3)(3)非纖維素多糖：非纖維素多糖：殼聚糖殼聚糖( (chitosanchitosan) )等等(4)(4)乙烯聚合物和丙烯酸樹脂：乙烯聚合物和丙烯酸樹脂：PVAPVA等等( (一一) )骨架型阻滯材料骨架型阻滯材料 40 n1 1、n2 2、腸溶性高分子材料：、腸溶性高分子材料：如纖維醋法酯如纖維醋法酯 ( (CAPCAP) )、羥丙甲纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯( (HPMCPHPMCP) )、L L和和S S型丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸型丙烯酸樹脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯酯( (PVAPPVAP) )、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯( (HPM

22、CASHPMCAS) )等。等。 ( (二二) )包衣包衣型阻滯材料型阻滯材料 41 n增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度以減藥物被動擴(kuò)散吸收規(guī)律，增加粘度以減慢擴(kuò)散速度，延緩吸收，主要用于慢擴(kuò)散速度，延緩吸收，主要用于液體液體藥劑。藥劑。 n常用的有明膠、常用的有明膠、PVPPVP、CMCCMC、PVAPVA、右旋糖、右旋糖酐等。酐等。 ( (三三) )增稠劑增稠劑42 n一、骨架型緩、控釋制劑一、骨架型緩、控釋制劑 n二、膜控型緩、控釋制劑二、膜控型緩、控釋制劑n三、三、滲透泵片滲透泵片n四、四、植入劑植入劑43 n（一）骨架

23、片（一）骨架片 n（二）（二）緩、控釋顆粒緩、控釋顆粒(微囊微囊)壓制片壓制片n（三）胃內(nèi)滯留片（三）胃內(nèi)滯留片n（四）生物粘附片（四）生物粘附片n（五）骨架型小丸（五）骨架型小丸一、一、骨架型緩、控釋制劑骨架型緩、控釋制劑 44 1、親水性凝膠骨架片親水性凝膠骨架片n骨架材料：骨架材料：HPMC-K4M (4000 cPas)、HPMC-K15M (15000 cPas)、MC (400 cPas，4000 cPas)、HEC、CMC-Na、海藻酸鈉海藻酸鈉等。等。n制備：直接壓片、濕法制粒制備：直接壓片、濕法制粒( (一一) ) 骨架片骨架片45 2、蠟質(zhì)類骨架片蠟質(zhì)類骨架片 n骨架材料：

24、骨架材料：巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。甘油三酯等。n制備：制備：溶劑蒸發(fā)；溶劑蒸發(fā)；熔融；熔融；用十六醇、用十六醇、玉米朊醇制粒法。玉米朊醇制粒法。( (一一) ) 骨架片骨架片46 3、不溶性骨架片不溶性骨架片 n骨架材料：骨架材料：EC 、PE、PVC、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。丙烯酸甲酯共聚物等。n制備：制備：直接壓片、濕法制粒直接壓片、濕法制粒(如：乙醇如：乙醇)( (一一) ) 骨架片骨架片例：對乙酰氨基酚緩釋片例：對乙酰氨基酚緩釋片o乙酰氨基酚乙酰氨基酚 82k

25、go硬脂酸硬脂酸 12.4kgo10%的乙基纖維素乙醇溶液的乙基纖維素乙醇溶液 25kgo硬脂酸鎂硬脂酸鎂 適量適量 取對乙酰氨基酚取對乙酰氨基酚82kg，在攪拌下加入，在攪拌下加入12.4kg硬脂酸，加熱至硬脂酸，加熱至5060熔融，加熔融，加入入10%的乙基纖維素乙醇溶液的乙基纖維素乙醇溶液25kg，攪拌，攪拌1015min使成團(tuán)塊，制粒，使成團(tuán)塊，制粒，3540干干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片。燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片。( (一一) ) 骨架片骨架片48 n1 1、三種不同釋放速度的顆粒混合壓三種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩髂z醋酸乙烯蟲膠（明膠醋酸乙烯蟲膠）n2 2、微囊壓制

26、片、微囊壓制片n3 3、藥物小丸壓片后包薄膜衣、藥物小丸壓片后包薄膜衣( (二二) )緩、控釋顆粒緩、控釋顆粒(微囊微囊)壓制片壓制片( (三三) )胃滯留型給藥系統(tǒng)胃滯留型給藥系統(tǒng) 它是通過它是通過漂浮漂浮或或粘附等粘附等作用，使片作用，使片劑或膠囊滯留（定位）在胃中來達(dá)到緩劑或膠囊滯留（定位）在胃中來達(dá)到緩控釋目的的新型口服緩控釋給藥體系控釋目的的新型口服緩控釋給藥體系。( (三三) )胃滯留型給藥系統(tǒng)胃滯留型給藥系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：n1.1.改善某些藥物的吸收效果改善某些藥物的吸收效果 適于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的適于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物；適于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定

27、藥物；適于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物。的藥物。n2.2.增加某些藥物的治療作用增加某些藥物的治療作用 適于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥適于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物，且緩釋可相對減少藥物對胃的刺激作用。物，且緩釋可相對減少藥物對胃的刺激作用。n3.3.適于一些效能高、劑量小或半衰期很短適于一些效能高、劑量小或半衰期很短的藥物的藥物v 是指口服后可維持自身是指口服后可維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度密度小于胃內(nèi)容物密度，從而在胃中從而在胃中呈漂浮狀態(tài)呈漂浮狀態(tài)的制劑，一般是依據(jù)流體的制劑，一般是依據(jù)流體動力學(xué)平衡體系原理（動力學(xué)平衡體系原理（HBSHBS）設(shè)計(jì)而成，這是胃）設(shè)計(jì)而成，

28、這是胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的主要研究方向。內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的主要研究方向。胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)使片劑到達(dá)胃內(nèi)后自身使片劑到達(dá)胃內(nèi)后自身體積迅速膨脹體積迅速膨脹（大于幽門大于幽門，以避免片劑從幽門中排出），從而達(dá)到在胃內(nèi)滯，以避免片劑從幽門中排出），從而達(dá)到在胃內(nèi)滯留的目的，所以也被稱為塞子型系統(tǒng)（留的目的，所以也被稱為塞子型系統(tǒng)（plug type plug type systemsystem）。）。十二指腸胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)（以片劑為例）（以片劑為例） 藥物藥物口腔口腔喉部喉部食道食道賁門賁門胃胃幽門幽門十十二指腸二指腸空腸空

29、腸回腸回腸盲腸盲腸升結(jié)腸升結(jié)腸橫結(jié)腸橫結(jié)腸降結(jié)腸降結(jié)腸乙狀結(jié)腸乙狀結(jié)腸直腸直腸肛門。肛門。 pHStomach = 1.0-2.5Proximal SI = 6.6 0.5Terminal Illeum = 7.5 0.4Proximal Colon = 6.4 0.4Distal Colon = 7.0 0.7迅速膨脹滯留型制劑的作用機(jī)理迅速膨脹滯留型制劑的作用機(jī)理 ：服用前，藥物（：服用前，藥物（A A）被包）被包裹在吸水膨脹材料（裹在吸水膨脹材料（B B）中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有）中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（控制藥物釋放的作用。服用后，膨

30、脹材料（B B）膨脹至彈性膜）膨脹至彈性膜（C C），藥物從膜（），藥物從膜（C C）中釋放出來）中釋放出來 胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng)胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng) 是指藥物是指藥物借助高分子借助高分子結(jié)合結(jié)合于胃粘膜或上于胃粘膜或上皮細(xì)胞表面皮細(xì)胞表面，從而延長藥物在靶部位的停留，從而延長藥物在靶部位的停留時間和釋放時間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥時間和釋放時間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。物的生物利用度。 一般認(rèn)為是粘液（或粘蛋白）與制劑中一般認(rèn)為是粘液（或粘蛋白）與制劑中的聚合物之間形成了的聚合物之間形成了靜電引力靜電引力和和氫鍵氫鍵的緣故。的緣故。磁導(dǎo)向定位

31、給藥系統(tǒng)磁導(dǎo)向定位給藥系統(tǒng)v有人分別以核黃素和阿昔洛韋為模型藥物有人分別以核黃素和阿昔洛韋為模型藥物制備了磁性片劑，并制備了磁性片劑，并外加磁場延長其在胃中外加磁場延長其在胃中的滯留時間的滯留時間，結(jié)果顯示藥物的生物利用度有，結(jié)果顯示藥物的生物利用度有很大提高。很大提高。v盡管該類技術(shù)獲得的產(chǎn)品性能都很好，也盡管該類技術(shù)獲得的產(chǎn)品性能都很好，也很少受生理因素的影響，但由于受醫(yī)療條件很少受生理因素的影響，但由于受醫(yī)療條件的限制，病人的依從性較低，有很大的局限的限制，病人的依從性較低，有很大的局限性。性。 1 1磁鐵；磁鐵；2 2蠟質(zhì)層；蠟質(zhì)層；3 3內(nèi)包衣層；內(nèi)包衣層；4 4外包衣層外包衣層 v

32、親水凝膠骨架成分親水凝膠骨架成分：MCMC、HPMCHPMC、HPCHPC、HECHEC、CMCCMC、CMC-NaCMC-Na、PVPPVP、PVAPVA。v助漂成分助漂成分：單硬脂酸甘油酯、十六醇、：單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、十八醇、 蜂蠟、硬脂酸等。蜂蠟、硬脂酸等。胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料: :v產(chǎn)氣成分產(chǎn)氣成分：MgCOMgCO3 3，NaHCONaHCO3 3等。等。v膨脹成分：膨脹成分：PPVPPPVP、CCNaCCNa、CMS-NaCMS-Na等。等。v粘附成分：粘附成分：卡波普、海藻酸鹽及黃原卡波普、海藻酸鹽及黃原 膠等。膠等。 胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)

33、的輔料胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料: : 采用生物粘附性聚合物，使片劑黏附于采用生物粘附性聚合物，使片劑黏附于生物黏膜，緩慢釋藥由黏膜吸收起效。生物黏膜，緩慢釋藥由黏膜吸收起效。 生物粘附性聚合物：卡波普生物粘附性聚合物：卡波普(carbopol)(carbopol)、羥丙基纖維素羥丙基纖維素(HPC)(HPC)、CMC-NaCMC-Na等。等。 62 ( (四四) )生物粘附片生物粘附片 藥物與骨架型材料混合，再加入其它藥物與骨架型材料混合，再加入其它成型材料、調(diào)速材料（成型材料、調(diào)速材料（PEGPEG、表活）制成小、表活）制成小丸，可再裝入膠囊。丸，可再裝入膠囊。 制備方法：泛丸法、擠壓滾圓、

34、離心制備方法：泛丸法、擠壓滾圓、離心流化流化63 ( (五五) )骨架型小丸骨架型小丸 64 n主要適用主要適用水溶性藥物水溶性藥物，通過包衣膜達(dá)到，通過包衣膜達(dá)到緩、控釋目的。緩、控釋目的。 n包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分包衣液由包衣材料、增塑劑和溶劑或分散介質(zhì)組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加散介質(zhì)組成，根據(jù)膜的性質(zhì)和需要可加入致孔劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、入致孔劑、抗粘劑、著色劑、遮光劑、消泡劑和穩(wěn)定劑等。消泡劑和穩(wěn)定劑等。 二、膜控型緩、控釋制劑二、膜控型緩、控釋制劑65 目前市場上有兩種類型目前市場上有兩種類型緩釋包衣水分散體緩釋包衣水分散體： n乙基纖維素乙基纖維素(EC)，商品

35、名為，商品名為Aquacoat和和surelease； n聚丙烯酸樹脂，商品名為聚丙烯酸樹脂，商品名為Eudragit L 30D-55與與Eudragit RL 30D。二、膜控型緩、控釋制劑二、膜控型緩、控釋制劑薄膜包衣薄膜包衣控制藥物控制藥物的擴(kuò)散釋的擴(kuò)散釋放示意圖放示意圖藥物的擴(kuò)散藥物的擴(kuò)散二、膜控型緩、控釋制劑二、膜控型緩、控釋制劑67 n( (一一) )微孔膜包衣片微孔膜包衣片n( (二二) )膜控釋小片膜控釋小片 n( (三三) )腸溶膜控釋片腸溶膜控釋片 n( (四四) )膜控釋小丸膜控釋小丸 二、膜控型緩、控釋制劑二、膜控型緩、控釋制劑68 n 不溶性聚合物不溶性聚合物：如：

36、如CACA、ECEC、EVAEVA、EudragitEudragit等；等；n 少量水溶性致孔劑：少量水溶性致孔劑：如如PEGPEG、PVPPVP、PVAPVA、SDSSDS、糖、糖、鹽或加入藥物作致孔劑；鹽或加入藥物作致孔劑；n 不溶性粉末：不溶性粉末：如滑石粉、二氧化硅等；如滑石粉、二氧化硅等；n 增塑劑：增塑劑：蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯。蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯。( (一一) )微孔膜包衣片微孔膜包衣片 69 將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓成小片成小片(minitablet)，其直徑約，其直徑約 23mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。用緩釋膜包衣后裝入硬膠

37、囊使用。( (二二) )膜控釋小片膜控釋小片 70 片芯外包片芯外包腸溶衣腸溶衣(HPMCP等等) ，在包上，在包上含藥糖衣含藥糖衣層層 ( (四四) )膜控釋小丸膜控釋小丸 由由丸芯丸芯與與控釋薄膜衣控釋薄膜衣兩部分組成。丸兩部分組成。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料，包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。衣和腸溶衣。 ( (三三) )腸溶膜控釋片腸溶膜控釋片 71 n組成：組成：藥物藥物、半透膜材料、滲透壓活性、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等。物質(zhì)和推動劑等。 三、滲透泵片三、滲透泵片 72 n半透

38、膜材料：半透膜材料：醋酸纖維素醋酸纖維素(CA)、EC等。等。 n滲透壓活性物質(zhì)：滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。的不同混合物。n推動劑：推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯聚羥甲基丙烯酸烷基酯(分子量分子量3萬萬500萬萬) 、PVP (分子量分子量1萬萬36萬萬)等。等。n其他附加劑：其他附加劑：助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑 三、滲透泵片三、滲透泵片 73 n滲透泵片有滲透泵片有單室單室和和雙室雙室滲透泵片。滲透泵片。 n雙室滲透泵片適用于制備雙室滲透泵片適用于制備水溶性過大水溶性過大或或難溶于水難溶于水或或有配伍禁

39、忌有配伍禁忌的藥物的滲的藥物的滲透泵片。透泵片。三、滲透泵片三、滲透泵片 初級單室滲透泵片（初級單室滲透泵片（EOPEOP）釋藥模式圖）釋藥模式圖片心片心=藥物藥物+滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)水水水 藥藥 物物 溶溶 液液釋藥孔（釋藥孔（Orifice)半透性衣膜半透性衣膜CA三、滲透泵片三、滲透泵片 單室（雙層）滲透泵片（單室（雙層）滲透泵片（PPOPPPOP） 片芯主要片芯主要由含藥層和助推層構(gòu)成，適用于難溶性藥物。由含藥層和助推層構(gòu)成，適用于難溶性藥物。三、滲透泵片三、滲透泵片 雙雙層層滲滲透透泵泵片片圖圖含藥層含藥層助推層助推層三、滲透泵片三、滲透泵片 單室（雙層）滲透泵片釋藥過程圖解單

40、室（雙層）滲透泵片釋藥過程圖解三、滲透泵片三、滲透泵片 雙室滲透泵片雙室滲透泵片: : 以一以一柔性聚合物膜柔性聚合物膜隔成兩個室，上室內(nèi)含隔成兩個室，上室內(nèi)含有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，下室含有有藥物，遇水后形成混懸液或溶液，下室含有鹽類或膨脹劑鹽類或膨脹劑，包以半透膜后用激光在含有藥，包以半透膜后用激光在含有藥物一室的片面打一小孔。水滲入下室后物料溶物一室的片面打一小孔。水滲入下室后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上室中的藥液頂解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上室中的藥液頂出小孔。出小孔。 雙室都為含藥層雙室都為含藥層，各打一釋藥孔。，各打一釋藥孔。 此技術(shù)適合于難溶于水或有配伍禁忌的藥此技

41、術(shù)適合于難溶于水或有配伍禁忌的藥物，但至今未有產(chǎn)品問世。物，但至今未有產(chǎn)品問世。 雙雙室室滲滲透透泵泵片片雙層滲透泵控釋片的制備工藝：雙層滲透泵控釋片的制備工藝：制備含藥層顆粒制備含藥層顆粒制備助推層顆粒制備助推層顆粒壓制雙層片心壓制雙層片心包半透性衣膜包半透性衣膜制孔制孔包防潮衣包防潮衣質(zhì)檢包裝質(zhì)檢包裝81 格列吡嗪格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的釋藥曲線雙層滲透泵控釋片的釋藥曲線自制片與進(jìn)口片的平均血藥濃度圖（自制片與進(jìn)口片的平均血藥濃度圖（格列吡嗪格列吡嗪）平臺期平臺期84 n1 1、一種固體滅菌制劑，通過外科手術(shù)埋、一種固體滅菌制劑，通過外科手術(shù)埋植于皮下，藥效可達(dá)數(shù)月至數(shù)年。植于皮下，藥效

42、可達(dá)數(shù)月至數(shù)年。n2 2、按釋藥機(jī)制、按釋藥機(jī)制分類分類：膜控型、骨架型、：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。滲透壓驅(qū)動釋放型。n 3 3、應(yīng)用應(yīng)用：避孕、治療關(guān)節(jié)炎與骨感染、：避孕、治療關(guān)節(jié)炎與骨感染、抗腫瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等抗腫瘤、降血糖、心血管疾病、戒毒等四、植入劑四、植入劑 85 4 4、特點(diǎn)、特點(diǎn)：皮下埋植易達(dá)體循環(huán)，生物利用度高皮下埋植易達(dá)體循環(huán)，生物利用度高 劑量小，血藥濃度平穩(wěn)，持續(xù)時間長劑量小，血藥濃度平穩(wěn)，持續(xù)時間長 植入后刺激、疼痛小植入后刺激、疼痛小 一旦取出，機(jī)體可以恢復(fù)一旦取出，機(jī)體可以恢復(fù) 可應(yīng)用的藥物范圍較大可應(yīng)用的藥物范圍較大 增加藥物釋放的靶區(qū)控制

43、增加藥物釋放的靶區(qū)控制 生物活性高生物活性高 需切口植入或特殊注射器推入，治療需切口植入或特殊注射器推入，治療終了時仍需手術(shù)取出終了時仍需手術(shù)取出，可移動，價格高，可移動，價格高四、植入劑四、植入劑 o 醋酸亮丙瑞林植入劑（醋酸亮丙瑞林植入劑（ViadurViadurTMTM）是一種無菌、）是一種無菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入劑的截面圖亮丙瑞林植入劑的截面圖 四、植入劑四、植入劑 一一、體外釋放度試驗(yàn)、體外釋放度試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、體內(nèi)生物

44、利用度和生物等效性試驗(yàn)三三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 第四節(jié)第四節(jié) 緩緩( (控控) )釋制劑的體內(nèi)外評價釋制劑的體內(nèi)外評價1、 釋放度：釋放度： 系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率速率和和程度程度。 一一、體外釋放度試驗(yàn)、體外釋放度試驗(yàn) Release test ( Dissolution test) 2、 釋放度方法釋放度方法 n 儀器：儀器：ChP.2005：I(basket), II(oar), III (small cup)；n 轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)速：50200rpm n 釋

45、放介質(zhì)：釋放介質(zhì)：Release media：water、dilute HCl (pH1.2) 、Buffer (pH 4.5, 6.8, 7.4.etc.,) and special media。一一、體外釋放度試驗(yàn)、體外釋放度試驗(yàn) 2 2、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)、取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)n釋藥的釋藥的全過程全過程的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積的時間不應(yīng)低于給藥時間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到釋放率要求達(dá)到90%90%以上。以上。 n釋藥速率曲線圖中至少選取釋藥速率曲線圖中至少選取3 3個個取樣點(diǎn)取樣點(diǎn): : 第一點(diǎn)：開始第一點(diǎn)：開始0.50.52h2h的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約 30

46、%30%，用于考察藥物制劑是否有突釋效應(yīng)；，用于考察藥物制劑是否有突釋效應(yīng)； 第二點(diǎn)：中間的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約第二點(diǎn)：中間的取樣時間點(diǎn)，累積釋放率約50%50%，用，用 于確定釋藥特性；于確定釋藥特性； 第三點(diǎn)：取樣時間點(diǎn)第三點(diǎn)：取樣時間點(diǎn)6 610h 10h ，累積釋放率，累積釋放率80%80%，用于，用于 考察釋藥量是否基本完全。考察釋藥量是否基本完全。91 n此此3 3點(diǎn)可用于表示體外釋放度，釋藥數(shù)點(diǎn)可用于表示體外釋放度，釋藥數(shù)據(jù)可用據(jù)可用3 3種常用的數(shù)學(xué)模型擬合，即零種常用的數(shù)學(xué)模型擬合，即零級方程、一級方程和級方程、一級方程和HiguchiHiguchi方程。方程。一一、體外

47、釋放度試驗(yàn)、體外釋放度試驗(yàn) 92 DISSOLUTION APPARATUSDISINTEGRATION APPARATUS93 n釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度血藥濃度時間曲線行為不一定相同，因此時間曲線行為不一定相同，因此不能預(yù)期劑型或釋藥機(jī)理不同的某藥物的緩不能預(yù)期劑型或釋藥機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。釋控釋制劑有相同的釋放速度。94 n釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件

48、特征參數(shù)釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上及對藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會有實(shí)際價值。進(jìn)行充分的藥動學(xué)和藥才會有實(shí)際價值。進(jìn)行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。中的重要組成部分。 95 n各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有各時間釋放度的上下限可能會給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的效性和安全性帶來不容忽視的影響。很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過寬的標(biāo)準(zhǔn)釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過寬

49、的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低可能減弱或喪失緩釋特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。療指數(shù)很窄的藥物。96 n生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)(bioavailability,BA)是指是指劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)的劑型中藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)的速速度度和和程度程度。 n生物等效性生物等效性( (bioequivalence,BE)bioequivalence,BE)是指一是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給相同的劑量，反映其吸

50、收速率和程度給相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差的主要藥動學(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。異。二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 97 n單次給藥單次給藥(雙周期交叉雙周期交叉)試驗(yàn)：目的在于比試驗(yàn)：目的在于比較受試者于較受試者于空腹空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩、控釋受狀態(tài)下服用緩、控釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的度的生物等效性生物等效性，并確認(rèn)受試制劑的緩，并確認(rèn)受試制劑的緩釋、控釋釋、控釋藥物動力學(xué)特征藥物動力學(xué)特征。 二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 98

51、n多次給藥多次給藥是比較受試制劑與參比制劑是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達(dá)多次連續(xù)用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)時，藥物的時，藥物的吸收速吸收速率和程度率和程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度和和波動情況波動情況。二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、體內(nèi)生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 試驗(yàn)方法：試驗(yàn)方法：o 受試者選擇受試者選擇o 參比制劑參比制劑o 試驗(yàn)制劑試驗(yàn)制劑o 給藥方法給藥方法o 取血取血o 血藥濃度測定血藥濃度測定o 生物利用度計(jì)算生物利用度計(jì)算100 1 1、建立體外累積釋放率建立體外累積釋放率- -時間的釋放曲線時間的釋放曲線release（%）0 2 6 8 t (hr) Release ch

52、aracteristics三三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 101 2、建立體內(nèi)吸收率建立體內(nèi)吸收率-時間的釋放曲線時間的釋放曲線 n單室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率單室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按可按Wagner-Nelson方程計(jì)算：方程計(jì)算： Fa=(Ct+kAUC0t)/kAUC0100% n式中，式中， Ct t時間的血藥濃度；時間的血藥濃度；k消除速度常數(shù)。消除速度常數(shù)。三三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 102 n雙室模型藥物在體內(nèi)任一時間內(nèi)的藥物吸收率Fa%可按Loo-Reigelman方程計(jì)算： Fa=(Ct+k10AUC0t+

53、(Xp)t/Vc)/kAUC0t) 100% n式中，(Xp)t/Vc=(Xp)0/VcEXP(-k21t)+(K12C0)/k21 1-EXP(-k21t)+K12(C/t)(t)2/2；Ct t時間的血藥濃度；k10消除速度常數(shù)。三三、體內(nèi)外相關(guān)性的建立、體內(nèi)外相關(guān)性的建立 103 3 3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn)體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn) nA類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分?jǐn)?shù)類相關(guān)：系指體內(nèi)每個時間的吸收分?jǐn)?shù)與體外各時間釋放量相關(guān)與體外各時間釋放量相關(guān), 故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān)；關(guān)； nA類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。 nA類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。類相關(guān)是

54、最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。104 Release %Absorption%105 nB B類相關(guān)類相關(guān): : 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度- -時間的時間的曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時間曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。相關(guān)性。3 3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn)體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn) 106 MDT vitro (hours)MRT vivo (hours)1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 12 14 16 18 20 22 24 26 283 3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn)體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn) 1

55、07 nC C類相關(guān)類相關(guān): :系指體內(nèi)血藥濃度系指體內(nèi)血藥濃度- -時間曲線時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外釋放時間的相關(guān)性。體外釋放時間的相關(guān)性。 3 3、體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn)體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(yàn) 108 第五節(jié)第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)n一、口服定時釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)n口服定時釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)（擇時釋藥系統(tǒng)）（擇時釋藥系統(tǒng)） (oral (oral chronopharmacologicchronopharmacologic drug delivery systems) drug delivery s

56、ystems)亦稱脈沖釋藥亦稱脈沖釋藥(pulsed/(pulsed/pulsatilepulsatile release) release)、定、定時鐘時鐘(time clock)(time clock)、鬧鐘、鬧鐘(alarm clock)(alarm clock)和時控和時控- -突釋系統(tǒng)突釋系統(tǒng)(time controlled explosive system)(time controlled explosive system)。109 第五節(jié)第五節(jié) 口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)n是根據(jù)人體的是根據(jù)人體的生物節(jié)律生物節(jié)律變化特點(diǎn)，

57、按照生理變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而和治療的需要而定時定量定時定量釋藥的一種新型給釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。藥系統(tǒng)。n按制備技術(shù)不同，分為按制備技術(shù)不同，分為: :滲透泵定時釋藥系滲透泵定時釋藥系統(tǒng)統(tǒng)、包衣脈沖系統(tǒng)包衣脈沖系統(tǒng)和和柱塞型定時釋藥膠囊柱塞型定時釋藥膠囊等。等。1 1、滲透壓控釋的定時釋藥系統(tǒng)、滲透壓控釋的定時釋藥系統(tǒng) 選用選用不溶性的膠囊囊身不溶性的膠囊囊身（裝入（裝入藥物藥物）和）和半透半透性的膠囊囊帽性的膠囊囊帽（裝入（裝入滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)），囊身與囊帽），囊身與囊帽間加一個間加一個類似活塞的不透水的剛性材料類似活塞的不透水的剛性材料。囊帽中的。囊帽中的滲透活性物質(zhì)

58、逐漸吸水，經(jīng)一定時間后產(chǎn)生足夠的滲透活性物質(zhì)逐漸吸水，經(jīng)一定時間后產(chǎn)生足夠的滲透壓，推動活塞并將裝藥的囊身推出（囊身與囊滲透壓，推動活塞并將裝藥的囊身推出（囊身與囊帽互相脫離），從而迅速藥物釋放出來，達(dá)到定時帽互相脫離），從而迅速藥物釋放出來，達(dá)到定時釋放的效果。釋放的效果。藥物藥物滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)活塞活塞 膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜的時間，并以崩解物質(zhì)膨脹而脹控制水進(jìn)入膜的時間，并以崩解物質(zhì)膨脹而脹破膜的時間控制藥物釋放。破膜的時間控制藥物釋放。 薄膜包衣：薄膜包衣：用高分子聚合物包衣形成一層控釋用高分子聚合物包衣形成

59、一層控釋膜，若干小時（如膜，若干小時（如6 6小時）后該膜溶解破裂，從小時）后該膜溶解破裂，從而達(dá)到延遲釋放的效果。而達(dá)到延遲釋放的效果。 壓制包衣技術(shù)：壓制包衣技術(shù)：半透膜型、溶蝕型、膨脹型。半透膜型、溶蝕型、膨脹型。2、膜控釋的定時給藥系統(tǒng)、膜控釋的定時給藥系統(tǒng)3 3、柱塞型定時釋藥膠囊、柱塞型定時釋藥膠囊基本構(gòu)成：基本構(gòu)成：o水不溶膠囊殼體水不溶膠囊殼體o藥物貯庫藥物貯庫o水溶性膠囊帽水溶性膠囊帽o定時塞（定時塞（膨脹型膨脹型、溶蝕型溶蝕型、酶可降解型酶可降解型）例如：膨脹控釋定時釋藥系統(tǒng)例如：膨脹控釋定時釋藥系統(tǒng)Scherer DDSScherer DDS公司研制開發(fā)了定時脈沖活塞膠囊

60、。公司研制開發(fā)了定時脈沖活塞膠囊。藥物裝于不溶性囊身中，膠囊徑口有親水凝膠制成藥物裝于不溶性囊身中，膠囊徑口有親水凝膠制成的塞子，其外覆以一層可溶性的膜，水溶性膜遇水的塞子，其外覆以一層可溶性的膜，水溶性膜遇水環(huán)境溶解，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時間與膠囊脫離，環(huán)境溶解，水凝膠塞溶脹，經(jīng)一定時間與膠囊脫離，藥物即從囊中釋放出來。其脈沖釋藥時間由塞子的藥物即從囊中釋放出來。其脈沖釋藥時間由塞子的大小和插入的深淺控制。大小和插入的深淺控制。 115 n口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oral site-specific drug (oral site-specific drug delivery sy