從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識

1、P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌輔助化療的歷史簡介5-FU/LV 優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6 個月不劣于12 個月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似 1960 1990 1998 2001 2002 開始探索腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進入5-FU時代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進入后5-FU時代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益51. N Eng

2、l J Med. 1990; 322(6): 352-8.2. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.3. J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.4. Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.5. N Engl J Med 2001;345:1091-7.僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理分期適用分期系統(tǒng) UICC / AJCC TNM分類法（2010年第七版）T分期Tx原發(fā)腫瘤無法評價T0無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis原位癌：局限于上

3、皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3腫瘤穿透固有肌層達漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a腫瘤穿透腹膜臟層T4b 腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu) N分期Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a 有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b 有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c 漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a 4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b 7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考結(jié)腸癌

4、的規(guī)范化治療：臨床病理分期M分期Mx 遠處轉(zhuǎn)移無法評價M0 無遠處轉(zhuǎn)移M1 有遠處轉(zhuǎn)移M1a 遠處轉(zhuǎn)移局限于單個器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b 遠處轉(zhuǎn)移分布于一個以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0T1N0M0 T2N0M0AT3N0M0BT4aN0M0CT4bN0M0AT1-T2N1/N1cM0 T1N2aM0BT3-T4aN1/N1cM0 T2-T3N2aM0 T1-T2N2bM0CT4aN2aM0 T3-T4aN2bM0 T4bN1-N2M0A任何T任何NM1aB任何T任何NM1bNCCN Guidelines Colon Cancer. V2

5、. 2014僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇內(nèi)容僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期腸癌輔助化療的指南變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期結(jié)腸癌輔助化療的探討爭議&共識期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎期結(jié)腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎期結(jié)腸癌輔助化療有那些預(yù)測因素僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考NCCN指南對期結(jié)腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸号R床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療選擇氟尿嘧啶

6、類奧沙利鉑方案(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ACCENT 20,898 患者匯集分析

7、設(shè)計2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）數(shù)據(jù)庫發(fā)表了一項大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球18個試驗，共計20,898例患者；其中9個研究對比了單純手術(shù)與FU為基礎(chǔ)的輔助化療，其他研究對比了不同的FU/LV方案。Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ACCENT 20,898 患者匯集分析顯示：輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存 1.00.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone

8、: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%0123456781.00.80.60.40.20.0=5.4%p=0.026012345678=10.3%p0.00018-year OS8-year OSSargent et al. JCO 2009; 27: 872-877. 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MOSAIC研究設(shè)計隨機分組（ITT，n=2,246）未治療（n=13）未治療（n=14）按計劃治療（n=1,107）按計劃治療（n=1

9、,108）(B)1名LV5FU2組患者接受了奧沙利鉑治療(A)3名FOLFOX4組患者僅接受FU治療接受治療的患者（安全集）（n=1,108）接受治療的患者（安全集）（n=1,111）Andr et al. JCO 2009；27:3109-16主要研究終點：DFS次要研究終點：安全性，OS一項大型國際性III期臨床研究II/III期結(jié)腸癌患者，已手術(shù)完全切除僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2006年MOSAIC試驗初步結(jié)果與QUASAR研究顯示：輔助化療使II期腸癌患者獲益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612 18 2

10、46030 3642 48 54 Events FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.93p=0.003MOSAIC 初步結(jié)果1. Data cut-off: June 2006. 2. QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029QUASAR研究結(jié)果DFS(月)OS 3.6%(95% CI 1060)p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.95) 1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1OS

11、（年）生存率（%）012345678910 大型隨機對照研究 3239名根治性切除后的腸癌患者，91%為II期僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%2009年MOSAIC 試驗公布5年DFS亞組分析顯示：只有高危II期患者能從FOLFOX方案獲益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%)Andr et al. JCO

12、 2009；27:3109-160123456Stage III=7.5%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年MOSAIC 試驗公布最終結(jié)果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand, et al. JCO 2012;42:564585.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存結(jié)果NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO共識推薦與NCCN不盡相同Schmoll

13、, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥期高危，推薦化療，氟尿嘧啶類 奧沙利鉑 (生物學(xué)年齡較年輕者)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考期輔助化療的風險評估MMR（DNA錯配修復(fù)基因）檢測2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預(yù)后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年：50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測MMR僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibic et al.

14、NEJM. 2003;349:247-57MSI （微衛(wèi)星不穩(wěn)定） ：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）：5-FU能獲益僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MMR可以預(yù)測FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的 (N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測指標dMMR II期(N=102)pMMR II期 (N=428)MMR缺失(dMMR) II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差Daniel J, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.研究納入5項已完成的隨機臨床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCT

15、G 87-46-51；INT 0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測定MSI含量或免疫組化法測定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預(yù)測因子。HR：2.30（0.84-6.24）p=0.09僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO共識：MMR的療效預(yù)測價值不明Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516在做治療決策時，MSI / MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測的價值。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考小結(jié)：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預(yù)測因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥

16、dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度在不斷下降MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）卡培他濱2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考氟尿嘧啶單藥方案推薦的變更2005年推薦的方案5-FU/LV（1類證據(jù)）Ro

17、swellParkMayoMayo(HDLV)卡培他濱2010年推薦方案的變更 保留RoswellPark 刪除Mayo方案 增加持續(xù)輸注雙周方案 (de Gramont)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2011年：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有數(shù)據(jù)的外推2012年：基于X-ACT最終結(jié)果，刪除以上表述 僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考卡培他濱單藥在輔助化療推薦描述的變更2014年：卡培他濱單藥作為輔助治療推薦NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考ESMO共

18、識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516靜脈5-FU的使用應(yīng)優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應(yīng)列為首選僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考氟尿嘧啶單藥之間的比較DFSDFS: OSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注 vs 靜脈推注 5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andr et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3732-3738.Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097X-ACT研究：卡培他濱 vs. 5FU/LV卡培他濱

19、療效非劣效于5-FU/LVDFSDFS: OSOS一項國際多中心，開放性，隨機對照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點是DFS。一項22因子，隨機對照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考X-ACT 多元分析: X單藥較5-FU/L

20、V生存獲益更優(yōu)Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性 vs. 男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1 vs. PN0, PN2, PNx）0.621（0.536-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基線CEA（低于 vs. 高于正常上限）0.426（0.345-0.525

21、）0.00010.401（0.320-0.503）70歲) 5-FU+Lev/LV vs 單純手術(shù)年齡年齡7070歲歲年齡年齡7070歲歲無復(fù)發(fā)生存率（%）無復(fù)發(fā)生存率（%）僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考一項回顧性分析探討75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個主要數(shù)據(jù)庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)據(jù)庫，CanCORS）共有20042007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評估輔助化療對75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用，并對奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進行了比較Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 26

22、24-34四個大型隨訪數(shù)據(jù)庫病例： the SEER program cancer registry (SEER-Medicare) the New York State Cancer Registry(NYSCR) the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Outcomes Database the Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium(CanCORS)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考75歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff, et al. J

23、CO 2012; 21(30): 2624-34SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術(shù)后時間（月），+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫 NYSCR：紐約州癌癥登記 NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考MOSAIC最終結(jié)果：70歲者奧沙利鉑無生存獲益 Tournigand, et al. JCO 2012;42:564569.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% v

24、s 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考2012年ASCO討論認為：老年患者推薦單藥輔助化療更合適 70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù))僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考Xeloda在老年患者中同樣具有更優(yōu)的生存獲益趨勢Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097Age5Y DFS5Y OSCap.5-FUCap.5-FU70歲：氟尿嘧啶類奧沙利鉑 (生物學(xué)年齡較年輕者)僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考小結(jié)：老年人輔助化療的選擇老年結(jié)直腸癌患者FU輔助化療是可以獲益的卡培他濱是在老年人單藥方案中，有著和非老年人類似獲益的藥物(X-ACT)基于老年患者的基礎(chǔ)情況，其輔助化療選擇卡培他濱單藥化療可能更為合適。僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考總 結(jié)結(jié)腸癌輔助化療的指南變