非諾貝特獨(dú)有的微血管獲益城市會

1、Gaede P et al. N Eng J Med 2008;358:580-91.HbA1c= 7.7%HbA1c= 7.7%Sys BP=140 mmHgSys BP=140 mmHgDias BP=74 mmHgDias BP=74 mmHgLDL-C= 71 mg/dl(1.8)LDL-C= 71 mg/dl(1.8)HDL-C=51 mg/dl(1.3)HDL-C=51 mg/dl(1.3)TG= 29-1148 mg/dl TG= 29-1148 mg/dl 中位中位數(shù)數(shù)99 mg/dl 99 mg/dl 腎病腎病25%: 發(fā)生腎病周圍神經(jīng)病周圍神經(jīng)病55%: 周圍神經(jīng)病變進(jìn)展視

2、網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病51%: 視網(wǎng)膜病變進(jìn)展積極血壓控制并不能完全減少微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)nUKPDS: 降低血壓（150/85mmHg）可使視敏度缺失的發(fā)生減少47%（P=0.0004），但在神經(jīng)病變或腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)上無明顯改變。1nADVANCE 強(qiáng)化降低血壓（收縮壓:5.60.2mmHg,舒張壓:2.20.1mmHg ）在微血管事件風(fēng)險(xiǎn)上無明顯作用。2nDIRECT-Protect 2 坎地沙坦阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），并不明顯延緩2型糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。31.UKPDS 39.BMJ .1998;317:713-202.Patel A, et al. Lancet.20

3、07;370:829-403.Sjlie AK, et al.Lancet.2008;372:1385-93強(qiáng)化血糖控制并不能完全防治微血管并發(fā)癥nUKPDS1: 糖化血紅蛋白（HbA1c）每降低1%，微血管的聯(lián)合終點(diǎn)降低37%。n 需要激光治療的視網(wǎng)膜病變n 玻璃體出血n 致死性或非致死性腎衰n ADVANCE: 強(qiáng)化血糖控制（HbA1c6.5%）組中，腎臟病變降低了21%，但對視網(wǎng)膜病變無明顯作用。21.UKPDS 35. BMJ.2000;321:405-122.Patel A,et al. N Engl J Med.2008;358:2560-72他汀對微血管事件的療效他汀對微血管事件

4、的療效1. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Lancet 2004;364:685-96.2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Lancet 2005;366:1267-78.3. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR, et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-8.4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Am J Kidney Dis 200

5、9;54:810-9.5. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. Lancet 2003;361:2005-16. 所有患者均接受常規(guī)治療， 包括加用其他降脂治療安慰劑, n = 4,900 平均隨訪平均隨訪5 5年年 Lancet 2005; 366: 184961FIELD微血管事件終點(diǎn) - 預(yù)先確定的終點(diǎn)激光治療激光治療 腎病發(fā)展腎病發(fā)展 截肢術(shù)截肢術(shù)視網(wǎng)膜病變發(fā)展視網(wǎng)膜病變發(fā)展 蛋白尿蛋白尿, 腎小球?yàn)V過率下降腎小球?yàn)V過率下降 非創(chuàng)傷性非創(chuàng)傷性非諾貝特非諾貝特累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%安慰劑安慰劑非諾貝

6、特有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程非諾貝特有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程(FIELD)累積風(fēng)險(xiǎn) (%)隨機(jī)分組后的年數(shù)HR = 0.7095% CI = 0.580.85p = 0.00034,9004,8954,7754,7924,6644,7014,5734,6184,4724,5022,5182,529安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特8358411086420012345非諾貝特非諾貝特安慰劑安慰劑6FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 在指定的年限仍在隨訪的患者數(shù)累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%起

7、效迅速，8個(gè)月即可獲益此獲益獨(dú)立于血糖和血壓控制FIELD Study Investigators. Lancet 2007;370:1687-97.非諾貝特顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變首次激光治療需求FIELDFIELD研究：研究：非諾貝特降低白蛋白尿的進(jìn)展非諾貝特降低白蛋白尿的進(jìn)展FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366: 1849-61 非創(chuàng)傷性截肢(FIELD)(FIELD) 所有患者均因糖尿病而截肢，隨訪這些患者至FIELDFIELD研究結(jié)束（n=115 1.2%n=115 1.2%） 由2 2個(gè)臨床醫(yī)師以盲法方式獨(dú)立觀察研究中所有非創(chuàng)傷性

8、截肢 非創(chuàng)傷性截肢分為范圍較大截肢或小指節(jié)截肢（分別為踝關(guān)節(jié)以上或以下的截肢）如果同一肢體沒有并發(fā)大血管病變，小指節(jié)截肢被推定為微血管病變所致Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.非諾貝特顯著減少2型糖尿病患者的首次截肢(FIELD)在5年的隨訪期間，非諾貝特的益處在治療1.5年后就顯現(xiàn)出來Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢(FIELD)Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.Keec

9、h AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61.Keech AC et al. Lancet. 2007;370:1687-97.400微血管病變截肢患者數(shù)微血管病變截肢患者數(shù)20安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特3010340.69%180.37%-47%p=0.02750n非諾貝特對這組截肢患者的療效，進(jìn)一步支持其對視網(wǎng)膜病變和腎臟病變等微血管病變的臨床益處。風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低 (%)(%)0 05 5101015152020252530303535白蛋白排泄率白蛋白排泄率-31%P0.001Lancet. 2005;366:18491861 -47%=0.027P-14

10、%P =0.002Ginsberg HN et al. Am J Cardiol 2007;99(12A):56i-67i.ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010. Epub.* 根據(jù)患者 LDL-C 水平和 CVD 病史*生物等效于 200 mg 微粒化和 145 mg 納米晶體. eGFR 30-50 mL/min/1.73 m2 的患者接受較低劑量的非諾貝特, 約為常規(guī)劑量的 1/35,518 5,518 例例 T2DMT2DM患者患者辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg 20-40 mg + + 非諾貝特非諾貝特 160 mg160 mg* * *

11、(n=2,765)(n=2,765)1 1個(gè)月個(gè)月辛伐他汀辛伐他汀 20-40 mg20-40 mg* *-40%p=0.006OR 0.60 95% CI 0.42-0.87The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. ARR = 3.7%NNT = 27 (%)(%) 10.2%6.5%024681012基線有DR的患者中獲益更為顯著Progression of DR (primary endpoint) defined as progression of 3 ste

12、ps or more on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy-40%相對風(fēng)險(xiǎn)p=0.006-57%相對風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢比0.43 (95% CI 0.27-0.70)ACCORD Eye: Progression of DR by retinopathy status at baseline整體人群1(n=1,593)基線有DR的人群1,2(n=817) 1. ACCORD Study Group & ACCORD E

13、ye Study Group. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44.2. ACCORD Eye Clinical Study Report (1000289863). 15 May 2013.DR進(jìn)展發(fā)生于:整個(gè)人群:非諾貝特組6.5% vs. 安慰劑組10.2% 基線有DR亞組人群: 非諾貝特組6.7% vs.安慰劑組 13.6%基線無DR患者中未觀察到獲益(非諾貝特組6.2% vs.安慰劑組 6.4)1221. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub.2. FIELD Study Invest

14、igators. Lancet 2005;366:1849-61.3. Ansquer JC et al. Am J Kidney Dis 2005:45:485-49.辛伐他汀辛伐他汀+非諾貝特非諾貝特(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀(n=2,753)下降率下降率 p 值值微量蛋白尿微量蛋白尿 (30 to 300mg/g)1,050 (38.2%)1,137 (41.6%) -8.17% 0.01大量蛋白尿大量蛋白尿(300 mg/g)289 (10.5%)337 (12.3%) -14.63% 0.032013-10-11非諾貝特在澳大利亞獲批DR新適應(yīng)癥252014英國心血管疾病預(yù)防

15、指南推薦意見英國心血管疾病預(yù)防指南推薦意見 降脂治療 獨(dú)立于降脂作用之外，貝特類藥物具有預(yù)防和治療2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用。PPAR-激動劑激動劑非諾貝特非諾貝特兩項(xiàng)大型、長期的臨床研究確證了非諾貝特在兩項(xiàng)大型、長期的臨床研究確證了非諾貝特在DR中的獲益中的獲益1. ACCORD Study Group & ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44. 2. Keech AC et al. Lancet. 2007;370(9600):1687-97.3. FIELD Study Investigators. La

16、ncet 2005;366:1849-61.ACCORD 眼部眼部 血脂研究血脂研究1FIELD2,3l結(jié)果發(fā)表于2010年l結(jié)果發(fā)表于2007年ln=1,593ln=9,795 (激光治療分析) n=1,012 (眼科子研究)l隨訪4年l平均隨訪5年l非諾貝特+辛伐他汀 vs. 辛伐他汀l非諾貝特 vs. 安慰劑l觀察終點(diǎn): DR進(jìn)展l觀察終點(diǎn): DR激光治療需求和 DR進(jìn)展27(Harrold BP et al, Diabetes 18:285-291,1969) Arch Ophtalmol 37:393-400,1977)糖尿病視網(wǎng)膜病變的直接效果糖尿病視網(wǎng)膜病變的直接效果積極血壓控制

17、并不能完全減少微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)nUKPDS: 降低血壓（150/85mmHg）可使視敏度缺失的發(fā)生減少47%（P=0.0004），但在神經(jīng)病變或腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)上無明顯改變。1nADVANCE 強(qiáng)化降低血壓（收縮壓:5.60.2mmHg,舒張壓:2.20.1mmHg ）在微血管事件風(fēng)險(xiǎn)上無明顯作用。2nDIRECT-Protect 2 坎地沙坦阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），并不明顯延緩2型糖尿病患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。31.UKPDS 39.BMJ .1998;317:713-202.Patel A, et al. Lancet.2007;370:829-403.Sjlie AK,

18、et al.Lancet.2008;372:1385-93非諾貝特非諾貝特累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%安慰劑安慰劑非諾貝特有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程非諾貝特有效延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程(FIELD)累積風(fēng)險(xiǎn) (%)隨機(jī)分組后的年數(shù)HR = 0.7095% CI = 0.580.85p = 0.00034,9004,8954,7754,7924,6644,7014,5734,6184,4724,5022,5182,529安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特8358411086420012345非諾貝特非諾貝特安慰劑安慰劑6FIELD Study Investigators. Lanc

19、et 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 在指定的年限仍在隨訪的患者數(shù)累積累積激光激光治療治療需求需求減少減少37%非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢非諾貝特顯著減少微血管病變所致的截肢(FIELD)Rajamani K et al. Lancet. 2009;373:1780-8.Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61.Keech AC et al. Lancet. 2007;370:1687-97.400微血管病變截肢患者數(shù)微血管病變截肢患者數(shù)20安慰劑安慰劑非諾貝特非諾貝特3010340.69%180.37%-47%p=0.

20、02750n非諾貝特對這組截肢患者的療效，進(jìn)一步支持其對視網(wǎng)膜病變和腎臟病變等微血管病變的臨床益處?；€有DR的患者中獲益更為顯著Progression of DR (primary endpoint) defined as progression of 3 steps or more on the ETDRS scale or development of diabetic retinopathy necessitating laser photocoagulation or vitrectomy-40%相對風(fēng)險(xiǎn)p=0.006-57%相對風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢比0.43 (95% CI 0.27-0.70)ACCORD Eye: Progressi