第九章線粒體遺傳病

1、醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室醫(yī)學(xué)生物學(xué)與遺傳學(xué)教研室陳紹坤陳紹坤 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)( (Medical Genetics) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)案例：案例： 劉某，劉某，3 32 2歲，男性，自訴其從母親身上繼承歲，男性，自訴其從母親身上繼承了一種奇怪疾病，半年前突發(fā)雙眼視力障礙，視了一種奇怪疾病，半年前突發(fā)雙眼視力障礙，視物模糊。同時下肢無力物模糊。同時下肢無力, ,繼而不能行走繼而不能行走。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v家系調(diào)查家系調(diào)查：第六章第六章 線粒體遺傳病線粒體遺傳病P58P58（Mitochondrial genetic disease） 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 醫(yī)

2、學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 線粒體基因組線粒體基因組 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征一、線粒體基因組的結(jié)構(gòu)特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（一）半自主性（一）半自主性 線粒體雖具有自己的遺傳體系，但其功能又線粒體雖具有自己的遺傳體系，但其功能又受到核受到核DNADNA的影響。的影響。ComplexSubunitsNuclearmtDNA413474401110

3、11310314122837013二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（二）線粒體基因組的遺傳密碼和通用密碼不同（二）線粒體基因組的遺傳密碼和通用密碼不同二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征密碼子密碼子 nDNAnDNA（通用密碼）（通用密碼）mtDNAmtDNAUGAUGA終止密碼終止密碼色氨酸色氨酸AUAAUA異亮氨酸異亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸AGA AGA 精氨酸精氨酸終止密碼終止密碼AGGAGG精氨酸精氨酸終止密碼終止密碼nDNAnDNA與與mtDNAmtDNA遺傳密碼的部分差異遺傳密碼的部分差異v線粒體線粒體tRNAtRNA兼用

4、性也較強(qiáng)，僅用兼用性也較強(qiáng)，僅用2222個個tRNAtRNA識別多達(dá)識別多達(dá)4848個個密碼子。密碼子。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（三）（三）mtDNAmtDNA為母系遺傳為母系遺傳v母系遺傳（母系遺傳（maternal inheritancematernal inheritance）：）：指母親將指母親將mtDNAmtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNAmtDNA傳遞給下一代。傳遞給下一代。 二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)機(jī)制機(jī)制 : 精卵結(jié)合時，精子提供的主要是核精卵結(jié)合時，精子提供的主要是核

5、DNADNA，受精，受精卵的胞質(zhì)絕大部分來自卵子，即受精卵中的卵的胞質(zhì)絕大部分來自卵子，即受精卵中的mtDNAmtDNA幾乎幾乎都是母親提供的。都是母親提供的。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)線粒體遺傳理論的臨床運(yùn)用線粒體遺傳理論的臨床運(yùn)用利用核移植技術(shù)阻斷線粒體病的遺傳利用核移植技術(shù)阻斷線粒體病的遺傳核核轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移去去核核 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 20112011年年3 3月月2424日英國政府人類生育和胚胎日英國政府人類生育和胚胎學(xué)管理局頒發(fā)了一項學(xué)管理局頒發(fā)了一項“特殊執(zhí)照特殊執(zhí)照”：允許紐卡：允許紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)利用三個斯?fàn)柎髮W(xué)利用三個基因父母基因父母創(chuàng)造人類胚胎，目創(chuàng)造人類胚胎，目的：以醫(yī)療為目的基因

6、修補(bǔ)研究。的：以醫(yī)療為目的基因修補(bǔ)研究。 為修復(fù)人類缺陷為修復(fù)人類缺陷DNADNA，英國政府開綠燈，英國政府開綠燈使一個剛出生的嬰兒竟有三個父母？使一個剛出生的嬰兒竟有三個父母？ 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性v同質(zhì)性（同質(zhì)性（homoplasmyhomoplasmy）：）：同一組織或細(xì)胞中的同一組織或細(xì)胞中的mtDNAmtDNA分子都是一致的。分子都是一致的。v異質(zhì)性（異質(zhì)性（heteroplasmyheteroplasmy）：）：同一組織或細(xì)胞中有同一組織或細(xì)胞中有兩種或兩種以上兩種或兩種以上mtDNAmtDNA共存，一種為野生型，另一共存，一種為野生型，另

7、一種為突變型。種為突變型。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性（四）同質(zhì)性與異質(zhì)性v同質(zhì)性（同質(zhì)性（homoplasmyhomoplasmy）v異質(zhì)性（異質(zhì)性（heteroplasmyheteroplasmy）v表現(xiàn)為：表現(xiàn)為：不同的個體、組織、細(xì)胞、線粒體內(nèi)有不不同的個體、組織、細(xì)胞、線粒體內(nèi)有不同的同的mtDNAmtDNA拷貝；同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生拷貝；同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生不同的不同的mtDNAmtDNA。v不同組織異質(zhì)性不同。不同組織異質(zhì)性不同。vmtDNAmtDNA編碼區(qū)和非編碼區(qū)均可存在異質(zhì)性編碼區(qū)和非編碼區(qū)

8、均可存在異質(zhì)性。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（五）（五）mtDNAmtDNA在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要在有絲分裂和減數(shù)分裂期間都要經(jīng)過復(fù)制分離經(jīng)過復(fù)制分離v線粒體數(shù)目從線粒體數(shù)目從1010萬個萬個銳減到銳減到少于少于100100個的過程稱為個的過程稱為遺傳瓶頸遺傳瓶頸（genetic bottle-neckgenetic bottle-neck）。）。v細(xì)胞分裂時，突變型和野生型細(xì)胞分裂時，突變型和野生型mtDNAmtDNA發(fā)生分離，隨發(fā)生分離，隨機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的機(jī)地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞擁有不同比例的突變型突變型m

9、tDNAmtDNA分子，這種隨機(jī)分配導(dǎo)致分子，這種隨機(jī)分配導(dǎo)致mtDNAmtDNA異質(zhì)異質(zhì)性變化的過程稱為性變化的過程稱為復(fù)制分離復(fù)制分離。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（六）（六）mtDNAmtDNA具閾值效應(yīng)的特性具閾值效應(yīng)的特性vmtDNAmtDNA突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能，引突變可以影響線粒體氧化磷酸化的功能，引起起ATPATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生。合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生。v突變的突變的mtDNAmtDNA數(shù)量達(dá)到一定程度時，才引起某種組數(shù)量達(dá)到一定程度時，才引起某種組織或器官的功能異常，稱為織或器官的功能異常，稱為閾值效應(yīng)閾值

10、效應(yīng)。v能引起特定組織器官功能障礙的突變能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNAmtDNA的最少的最少數(shù)量稱數(shù)量稱閾值閾值。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（六）（六）mtDNAmtDNA具閾值效應(yīng)的特性具閾值效應(yīng)的特性v閾值效應(yīng)的影響因素：閾值效應(yīng)的影響因素：mtDNAmtDNA突變率、突變類型突變率、突變類型特定細(xì)胞或組織對能量的依賴程度特定細(xì)胞或組織對能量的依賴程度 腦骨骼肌心胰腺腎肝腦骨骼肌心胰腺腎肝組織細(xì)胞老化程度組織細(xì)胞老化程度同一組織的不同功能狀態(tài)同一組織的不同功能狀態(tài)二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)

11、學(xué)遺傳學(xué)v（七）（七）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高 mtDNAmtDNA的突變率比核的突變率比核DNADNA高高10102020倍，多態(tài)倍，多態(tài)現(xiàn)象普遍，尤其現(xiàn)象普遍，尤其D D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化速度最快的速度最快的DNADNA序列。序列。 突變率高的原因？突變率高的原因？二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（七）（七）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高 mtDNAmtDNA的突變率比核的突變率比核DNADNA高高10102020倍，倍，多態(tài)多態(tài)現(xiàn)象普遍現(xiàn)象普遍，尤其，尤其D D環(huán)區(qū)是線粒體基因組中

12、進(jìn)化環(huán)區(qū)是線粒體基因組中進(jìn)化速度最快的速度最快的DNADNA序列。序列。這種多態(tài)性提供了很好的遺傳標(biāo)記，適用于生這種多態(tài)性提供了很好的遺傳標(biāo)記，適用于生物進(jìn)化，種族遷移，親緣關(guān)系鑒定物進(jìn)化，種族遷移，親緣關(guān)系鑒定。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 在現(xiàn)代各種族中，非洲人之在現(xiàn)代各種族中，非洲人之間的線粒體間的線粒體DNADNA的差異最大的差異最大, , 從從而推測現(xiàn)代人類的線粒體而推測現(xiàn)代人類的線粒體DNADNA均均來自非洲的一位女性，她是人來自非洲的一位女性，她是人類各種族的共同祖先，被稱為類各種族的共同祖先，被稱為“線粒體夏娃線粒體夏娃”，這一理論

13、因，這一理論因此被稱為此被稱為“夏娃夏娃”理論理論。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（七）（七）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高原因：原因： mtDNAmtDNA的特殊結(jié)構(gòu)：的特殊結(jié)構(gòu)： 缺乏組蛋白和其他缺乏組蛋白和其他DNADNA結(jié)合蛋白的保護(hù)；無損傷結(jié)合蛋白的保護(hù)；無損傷修復(fù)系統(tǒng)；沒有內(nèi)含子，修復(fù)系統(tǒng)；沒有內(nèi)含子，任何突變都可能會影響到其任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。 獨(dú)特的復(fù)制方式獨(dú)特的復(fù)制方式：“D-D-環(huán)環(huán)”復(fù)制復(fù)制。 處于高度氧化性的環(huán)境：處于高度氧化性的環(huán)境： mtDNAmtDNA與線粒體內(nèi)膜相連，呼吸鏈不斷產(chǎn)生反應(yīng)與線粒體內(nèi)膜

14、相連，呼吸鏈不斷產(chǎn)生反應(yīng)性活性氧（性活性氧（ROSROS）和自由基。）和自由基。二、線粒體基因組的遺傳特征二、線粒體基因組的遺傳特征 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第二節(jié)第二節(jié) 線粒體基因組突變與疾病線粒體基因組突變與疾病 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v【廣義廣義】線粒體遺傳?。壕€粒體遺傳?。菏侵敢允侵敢跃€粒體功能異常線粒體功能異常為病因?qū)W核心的一大類疾病，包括為病因?qū)W核心的一大類疾病，包括線粒體基因組線粒體基因組、核基因組的遺傳缺陷核基因組的遺傳缺陷以及以及二者之間的通訊缺陷二者之間的通訊缺陷。v【狹義狹義】線粒體遺傳?。壕€粒體遺傳?。菏侵赣墒侵赣蒻tDNAmtDNA突變突變（自（自發(fā)或遺傳）所致的線粒體功能

15、異常而引起的疾病。發(fā)或遺傳）所致的線粒體功能異常而引起的疾病。v通常所指的線粒體遺傳病為狹義的線粒體遺傳病。通常所指的線粒體遺傳病為狹義的線粒體遺傳病。 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（一）點(diǎn)突變（一）點(diǎn)突變v 已知的由已知的由mtDNAmtDNA突變所引起的疾病中，突變所引起的疾病中，2/32/3的點(diǎn)突變發(fā)生的點(diǎn)突變發(fā)生在與線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的在與線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯有關(guān)的tRNAtRNA或或rRNArRNA基因。基因。 v（二）大片段重組二）大片段重組v 包括包括缺失和重復(fù)缺失和重復(fù)，以缺失較為常見。大片段的缺失往往，以缺失較為常見。大片段的缺失往往涉及多個基因，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能嚴(yán)重下降

16、。涉及多個基因，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化功能嚴(yán)重下降。 v（三）（三）mtDNAmtDNA拷貝數(shù)量拷貝數(shù)量變化變化v mtDNAmtDNA拷貝數(shù)量變化通常為拷貝數(shù)量減少。這種突變較少?？截悢?shù)量變化通常為拷貝數(shù)量減少。這種突變較少。 一、線粒體基因組突變類型一、線粒體基因組突變類型 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v是一組多系統(tǒng)疾病。是一組多系統(tǒng)疾病。v臨床癥狀以臨床癥狀以中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨和骨骼肌病變骼肌病變?yōu)樘卣?。為特征?病變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主病變以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主稱為線粒體腦?。环Q為線粒體腦??； 病變以骨骼肌為主病變以骨骼肌為主稱為線粒體肌病稱為線粒體肌病 病變同時侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌病變

17、同時侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼肌線粒體腦線粒體腦肌病。肌病。v線粒體疾病通常累及多個系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差線粒體疾病通常累及多個系統(tǒng)，表現(xiàn)型有高度差異異 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體遺傳病 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v（一）（一）LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病 v（二）（二）線粒體腦肌病線粒體腦肌病 v（三）（三）線粒體心肌病線粒體心肌病v（四）帕金森?。ㄋ模┡两鹕?v（五）糖尿病（五）糖尿病 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體遺傳病 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（一）（一）LeberLeber遺傳性視神經(jīng)?。ㄟz傳性視神經(jīng)病（LHONLHON） 18711871年由德國眼科醫(yī)師年由德國眼

18、科醫(yī)師LeberLeber首次報道。該病首次報道。該病是人類發(fā)現(xiàn)的第一種母系遺傳的疾病，迄今尚未是人類發(fā)現(xiàn)的第一種母系遺傳的疾病，迄今尚未發(fā)現(xiàn)有一個男性患者將此病傳給后代的例子。發(fā)現(xiàn)有一個男性患者將此病傳給后代的例子。 男女發(fā)病比例為男女發(fā)病比例為4:14:1。 患者多在患者多在18182020歲發(fā)病。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神歲發(fā)病。臨床表現(xiàn)為雙側(cè)視神經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪經(jīng)嚴(yán)重萎縮引起的急性或亞急性雙側(cè)中央視力喪失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，失，可伴有神經(jīng)、心血管、骨骼肌等系統(tǒng)異常，如頭痛、癲癇及心律失常等如頭痛、癲癇及心律失常等 二、常見線粒體遺傳病二、常見線粒體

19、遺傳病 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)11778 GA 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)本章要求掌握本章要求掌握。小小 結(jié)結(jié) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)mtDNAmtDNA的遺傳學(xué)特征。的遺傳學(xué)特征。復(fù)習(xí)思考題及作業(yè)復(fù)習(xí)思考題及作業(yè) 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v1 1下面關(guān)于下面關(guān)于mtDNAmtDNA的描述中，哪一項是不正確的？的描述中，哪一項是不正確的？vA AmtDNAmtDNA的表達(dá)與核的表達(dá)與核DNADNA無關(guān)無關(guān) vB BmtDNAmtDNA是雙鏈環(huán)狀是雙鏈環(huán)狀DNA DNA vC CmtDNAmtDNA轉(zhuǎn)錄方式類似于原核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄方式類似于原核細(xì)胞 vD DmtDNAmtDNA有重鏈和輕鏈之分有重鏈和輕鏈之分 vE EmtDNAmtDNA的兩條鏈都有編碼功能的兩條鏈都有編碼功能練練 習(xí)習(xí) 題題 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v2 2mtDNAmtDNA中編碼中編碼mRNAmRNA基因的數(shù)目為（基因的數(shù)目為（ ）vA A3737個個 vB B2222個個 vC C1717個個 vD D1313個個 vE E2 2個個練練 習(xí)習(xí) 題題 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)v3 3線粒體遺傳不具有的特征為（線粒體遺傳不具有的特征為（ ）vA A異質(zhì)性異質(zhì)性 vB B母系遺傳母系遺傳 vC C閾值效應(yīng)閾值效應(yīng) vD D交叉