第五章細(xì)胞因子

1、第五章第五章 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（CYTOKINECYTOKINE）一、細(xì)胞因子的概念一、細(xì)胞因子的概念 由機(jī)體免疫系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，通過細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)。1. 概念2. 特性a.一種細(xì)胞因子可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，單一刺激也可使同一種細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。b.均為分子量小于8000的小分子量分泌型糖蛋白。c.幾乎都是細(xì)胞在受抗原或絲裂原刺激后的活化過程中合成和分泌，并通過自分泌（autocrine）、旁分泌（paracrine）和內(nèi)分泌（endocrine）的方式發(fā)揮作用。二、細(xì)胞因子的分類二、細(xì)胞因子的分類1.白細(xì)胞介素（interleukins，IL) 白細(xì)胞介素是調(diào)節(jié)

2、淋巴細(xì)胞與其他白細(xì)胞之間作用的細(xì)胞因子，其界定范圍很廣，除共用白細(xì)胞介素這一相同名稱外，實(shí)際上是不同性質(zhì)蛋白質(zhì)的混合群體，根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后而命名，現(xiàn)已報(bào)道有20多種IL，2. 干擾素（interferons，IFN) 由病毒感染、免疫及其它各種化學(xué)誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的具有抑制病毒感染、免疫刺激及其他多種化學(xué)刺激作用的糖蛋白。往往通過干擾病毒RNA和蛋白的合成而抑制病毒感染，已發(fā)現(xiàn)有5中不同類型的IFN。3. 腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factors，TNF) 具有能使腫瘤細(xì)胞死亡作用的細(xì)胞因子，主要包括兩種。4. 生長因子（Growth factors) 能刺激細(xì)胞生長的細(xì)胞因

3、子，在保證機(jī)體自身細(xì)胞的更新過程中起重要作用。5. 趨化因子（Chemokines) 一群主要在炎癥過程中發(fā)揮作用的小分子量蛋白質(zhì)。如IL-86、集落刺激因子（colony stimulating factor CSF） 是一組促進(jìn)造血細(xì)胞特別是造血干細(xì)胞增值、分化、成熟的因子。三、細(xì)胞因子的作用及特性三、細(xì)胞因子的作用及特性1. 細(xì)胞因子的作用途徑 細(xì)胞因子可在多個(gè)靶細(xì)胞上發(fā)揮作用，主要通過自分泌(autocrine）、旁分泌（paracrine）和內(nèi)分泌（endocrine）三種途徑發(fā)揮作用。2. 細(xì)胞因子的作用特點(diǎn) 細(xì)胞因子作用于靶細(xì)胞后，能導(dǎo)致細(xì)胞分裂、分化，或刺激細(xì)胞表達(dá)新的受體或其

4、他蛋白質(zhì)產(chǎn)物，相反也可抑制上述功能。a. 具有激素樣活性b、通過細(xì)胞因子受體發(fā)揮效應(yīng)C、生物學(xué)效應(yīng)的多效性 一種細(xì)胞因子可作用于不同靶細(xì)胞，表現(xiàn)不同的生物學(xué)效應(yīng) 多種細(xì)胞因子作用于同一種靶細(xì)胞，且往往量大。如B細(xì)胞的功能受IL-2、IL-5、IL-4和IL-6等細(xì)胞因子的共同作用。 d. 協(xié)同性 有的細(xì)胞因子的作用與其他的細(xì)胞因子之間有密切的相關(guān)性。多發(fā)生在兩種或兩種以上細(xì)胞因子同時(shí)共同作用于一個(gè)靶細(xì)胞時(shí)，如B細(xì)胞的功能受IL-5和IL-4的共同作用開啟IgE產(chǎn)生的開關(guān)；也可以以順序的方式發(fā)揮作用，即一種細(xì)胞因子刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生另一種細(xì)胞因子的受體，從而增強(qiáng)另一種細(xì)胞因子的作用，e. 拮抗性 即

5、一種細(xì)胞因子的作用可被另一種所抵消。如IFN- 能抑制IL-4刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE的能力。四、細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)四、細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu) 根據(jù)對(duì)細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)的分析，可將細(xì)胞因子分為四大群。第一群 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-11、IL-13、G-CSF、M-CSF、GM-CSF和IFN等細(xì)胞因子屬于該群，該群的蛋白質(zhì)分子由四個(gè)螺旋聚合在一起，根據(jù)鏈的長短可分為兩個(gè)亞群。IL-2、3、4、7、9屬短鏈，IL-6、10、11屬長鏈。具有免疫調(diào)節(jié)和造血功能。第二群 IL-1、TNF、TGF- 等細(xì)胞因子屬于該群，該群的蛋白質(zhì)分子有一長鏈的 折疊。其功

6、能主要為生長作用、調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的衰老和死亡，并與機(jī)體的應(yīng)激有關(guān)。第三群 IL-8等細(xì)胞因子屬于該群，該群的蛋白質(zhì)分子具螺旋和 折疊的小分子蛋白質(zhì)。與炎癥反應(yīng)有關(guān)。第四群 IL-12等細(xì)胞因子屬于該群，該群的蛋白質(zhì)分子具有不同結(jié)構(gòu)單位的鑲嵌混合物。其功能取決于裝配該分子的基本成分，如IL-12是第一群結(jié)構(gòu)的嵌合體，功能與第一群細(xì)胞因子相同。五、細(xì)胞因子的受體五、細(xì)胞因子的受體 細(xì)胞因子的受體是整合在細(xì)胞膜上的膜蛋白，往往由膜內(nèi)區(qū)和膜外區(qū)兩個(gè)功能區(qū)組成，膜外區(qū)與細(xì)胞因子結(jié)合，而膜內(nèi)區(qū)則參與信號(hào)傳導(dǎo)。 根據(jù)其結(jié)構(gòu)和活性可分為四個(gè)家族。第一家族 細(xì)胞因子/干擾素受體家族，是最大的受體家族，包括IL-2

7、R、IL-3R、IL-4R、IL-5R 、IL-7R、IL-9R、IL-12R、 G-CSFR、GM-CSFR、IFN/R、IFN-R和IL-10R，還包括共同鏈的IL-3、IL-5受體和共同鏈的IL-2、IL-4、IL-9、IL-15的受體。在結(jié)構(gòu)上有一個(gè)或兩個(gè)包含特定性的膜外區(qū)，具有完整的胱氨酸殘基。第二家族 受體激酶家族，TGF-R屬此類受體，在結(jié)構(gòu)上具有共同的膜內(nèi)區(qū)。通常情況下以單體存在，活化后成為雙體結(jié)構(gòu)。 第三家族 TNF/神經(jīng)生長受體家族，TNF- R 和TNF-R屬此類受體，在結(jié)構(gòu)上具有一個(gè)富含胱氨酸的單折疊跨膜區(qū)，而膜內(nèi)區(qū)則極少有同原性，因此，這種受體的配體的生物學(xué)活性差異很

8、大，能啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的fas（CD95）和CD40L也能與之結(jié)合，促使細(xì)胞凋亡。第四家族 七折受體家族，是包括IL-8在內(nèi)的化學(xué)因子的受體，同時(shí)也是C5a和血小板活化因子（PAF）D的受體。其結(jié)構(gòu)特征是在細(xì)胞膜上有七個(gè)折。其信號(hào)傳導(dǎo)需G蛋白介導(dǎo)。名名 稱稱結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 特特 點(diǎn)點(diǎn) 成成 員員免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族一個(gè)或數(shù)個(gè)一個(gè)或數(shù)個(gè)Ig結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域Ll-1R、IL-6、G-CSFR、M-CSFR、SCFR、PDGFRI型細(xì)胞因子（造型細(xì)胞因子（造血因子）受體家族血因子）受體家族4個(gè)個(gè)Cys WSXWS基序（含基序（含Trp-Ser-X-Trp-Sex的序列）的序列）RPOR、TPOR、G

9、M-CSFR、G-CSFR、IL-27R、IL-9、IL-1113、IL-15II型細(xì)胞因子（干型細(xì)胞因子（干擾素）受體家族擾素）受體家族4個(gè)個(gè)Cys無無WSXWS基序基序IFN-、 IFN- 、 IFN- 、IL-10RIII型細(xì)胞（腫瘤型細(xì)胞（腫瘤壞死）因子受體家壞死）因子受體家族族富含的基序富含的基序TNFR、NGFR、CD40、CD95趨化性細(xì)胞因子家趨化性細(xì)胞因子家族族含穿膜區(qū)段的單鏈?zhǔn)荏w經(jīng)偶聯(lián)含穿膜區(qū)段的單鏈?zhǔn)荏w經(jīng)偶聯(lián)GTP結(jié)合蛋白發(fā)揮作用結(jié)合蛋白發(fā)揮作用CXCR1-4、CCR1-8表表 細(xì)胞因子受體的分類細(xì)胞因子受體的分類六、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)六、細(xì)胞因子的調(diào)節(jié) 細(xì)胞因子可通過受體表

10、達(dá)、受體排斥、特異蛋白結(jié)合及相反功能細(xì)胞因子的抑制等方式進(jìn)行調(diào)節(jié)其功能。如T細(xì)胞對(duì)IL-2的反應(yīng)主要取決于靶細(xì)胞表面IL-2R的表達(dá)；IL-1的作用主要受受體抵消物（IL-1RA）的調(diào)節(jié)；另一些細(xì)胞因子則被體液中的特異性可溶性蛋白質(zhì)所結(jié)合而失去其應(yīng)有的功能，這些可溶性蛋白主要是游離在體液中的細(xì)胞因子受體，如IL-2R、TNFR-I、TNFR-II、IL-6R等受體已證明可成為可溶性的物質(zhì)而游離于體液中；相反功能的細(xì)胞因子的相互作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子作用的主要方式。七、主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子七、主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子Interleukin-1 除巨噬細(xì)胞外，Langerhans 、T、B

11、、NK細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等也能產(chǎn)生，IL-1有三種不同的產(chǎn)物：IL-1、IL-1和IL-RA。 IL-1主要作用于T、B、NK、中性粒細(xì)胞、堿性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞， IL-1、IL-1是Th2細(xì)胞的共刺激因子，也是主要的應(yīng)激反應(yīng)刺激因子。 IL-RA是沒有生物學(xué)活性的蛋白，能與IL-1的受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生任何刺激信號(hào)，因此是IL-1的拮抗物。Interleukin-6 除巨噬細(xì)胞外，T、B細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞（marrow stromal cells）、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等也能產(chǎn)生。 IL-6主要作用于T、B、骨髓

12、基質(zhì)細(xì)胞。 能促進(jìn)IL-2和IL-2R的產(chǎn)生及T細(xì)胞的分化，在促進(jìn)IgM和IgA合成過程中是IL-1和IL-5的協(xié)同因子。此外，還能誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性反應(yīng)蛋白（acutephase proteins），并具有熱原（pyrogen）的作用。Interleukin-12 主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，通過誘導(dǎo)IL-2和IFN-的分泌而促進(jìn)Th1細(xì)胞的活性及增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的分化與細(xì)胞毒性，并能通過IL-4的合成抑制IgE的產(chǎn)生，可增強(qiáng)B細(xì)胞分泌免疫球蛋白的能力，與TNF-一起誘導(dǎo)LAK細(xì)胞（lymphokine-activated killer cells）的產(chǎn)生。 除巨噬細(xì)胞外，T細(xì)胞、B細(xì)胞和

13、成纖維細(xì)胞也能產(chǎn)生，幾乎能作用于所有的真核細(xì)胞，是許多免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，能調(diào)節(jié)許多種類細(xì)胞的生長，并具有觸發(fā)某些腫瘤細(xì)胞的溶解。TNF-八、主要由八、主要由T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子1. 主要由主要由Th1細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子產(chǎn)生的細(xì)胞因子Interleukin-2 主要由T細(xì)胞及部分B細(xì)胞產(chǎn)生，具有廣譜的免疫增強(qiáng)作用，在免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，可誘導(dǎo)T、B細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞前體細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷效應(yīng)，并可促進(jìn)NK細(xì)胞的功能與釋放免疫干擾素，此外，還具有顯著的抗腫瘤和抗病毒作用。 IL-2受體是一個(gè)由、和三條鏈組成的異聚體， 鏈與該受體的親

14、和力密切相關(guān)。 除Th1細(xì)胞外，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞也能產(chǎn)生，作用于T、B、NK和巨噬細(xì)胞。刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG2a，對(duì)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG3、IgG1、IgG2b的作用較弱，增強(qiáng)T細(xì)胞表達(dá)MHC I類分子，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2及其受體，能作用于Th2細(xì)胞抑制IL-4的產(chǎn)生，從而阻斷IgE的產(chǎn)生。增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能，激活巨噬細(xì)胞，極大地增強(qiáng)其消化和處理被吞噬的微生物的能力，促進(jìn)抗體介導(dǎo)的吞噬作用和ADCC作用。 能增加腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞及抗原提呈細(xì)胞等的MHC I和MHC II類分子的表達(dá)。提高單核細(xì)胞表達(dá)MHC III類產(chǎn)物的表達(dá)。IFN-Tumor Necrosis Factor

15、-，TNF- 主要有Th1細(xì)胞和活化的CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生。可以被分泌成可溶性狀態(tài)，也可能與淋巴毒素（lymphotoxin-，LT-）聯(lián)在一起存在于T細(xì)胞膜上。 具有促使腫瘤細(xì)胞凋亡的能力，能活化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和B細(xì)胞等。2. 主要由主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子Interleukin-4 由活化的Th2細(xì)胞產(chǎn)生，作用于B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等。刺激B細(xì)胞的生長和分化，在小鼠是誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE的開關(guān)，在變態(tài)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用；促使T細(xì)胞的發(fā)育，使靜止的T細(xì)胞發(fā)育成為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可在無IL-2的條件下使Th細(xì)胞生長。 對(duì)巨噬細(xì)胞

16、既能提高M(jìn)HC II類分子的表達(dá)、抗原提呈和細(xì)胞毒性的能力，又能降低IL-1、IL-6和TNF-分泌。 IL-4的作用可被IFN-所抑制。Interleukin-5 由Th細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)B細(xì)胞分化與生長，誘導(dǎo)無活性B細(xì)胞產(chǎn)生IgA及活性B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞分化及細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖，從而在機(jī)體免疫調(diào)控中發(fā)揮重要作用。Interleukin-9 只由Th2細(xì)胞產(chǎn)生。誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞和骨髓源性母細(xì)胞的生長，并增強(qiáng)IL-4對(duì)B細(xì)胞的作用。Interleukin-10 主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，Th0細(xì)胞、部分B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞也能產(chǎn)生。Th1細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞

17、、母細(xì)胞和胸腺細(xì)胞是它的靶細(xì)胞，能抑制Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，抑制巨噬細(xì)胞IL-1、IL-6和TNF- 的分泌、MHC-II的表達(dá)及刺激IL-1RA的產(chǎn)生。并能抑制B細(xì)胞、胸腺細(xì)胞和母細(xì)胞的增殖。Interleukin-13 僅由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，其生物功能與IL-4類似，可誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗體，促進(jìn)NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，促進(jìn)單核細(xì)胞表面MHC-II類抗原的表達(dá)并增強(qiáng)其抗原提呈作用。Interleukin-17 由活化的CD4+細(xì)胞產(chǎn)生，能促進(jìn)IL-6和IL-8的產(chǎn)生。九、趨化因子（九、趨化因子（Chemokines）根據(jù)半胱氨酸殘基的空間位置可將其分化為根據(jù)半胱

18、氨酸殘基的空間位置可將其分化為和和兩個(gè)亞族。兩個(gè)亞族。1. chemokines：為多源性細(xì)胞因子，可由單為多源性細(xì)胞因子，可由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及部核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞及部分分T細(xì)胞產(chǎn)生。是中性粒細(xì)胞、細(xì)胞產(chǎn)生。是中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞的趨化因子，可使中性粒細(xì)胞趨化，激活細(xì)胞的趨化因子，可使中性粒細(xì)胞趨化，激活脫顆粒和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，提高游走率，脫顆粒和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，提高游走率，在炎癥和免疫過程中具有重要的調(diào)節(jié)意義。在炎癥和免疫過程中具有重要的調(diào)節(jié)意義。 2. chemokimes MIP-1 Marophage infl

19、ammatory protein MCP monolyte chemoattractent protein Rantes proteinMIP-1由Macrophage、T、B等產(chǎn)生，作用于monolyte。嗜中性粒細(xì)胞、B、T細(xì)胞，其MIP-1 吸引CD4+T，而MIP-1 吸引B、酸性粒細(xì)胞和Tc。MCP由M、T、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)monocytos具化學(xué)趨向和活化作用，刺激它們破裂、釋放溶酶體酶。RANTes由T、M產(chǎn)生，對(duì)monolytes、M和部分T細(xì)胞具趨化作用，活化eosinophils，刺激basophics釋放組胺。十、抗病毒細(xì)胞因子十、抗病毒細(xì)胞因子1. IFNIFN-：lymphocyte、monocyte、M產(chǎn)生產(chǎn)生IFN-：成纖維細(xì)胞：成纖維細(xì)胞IFN-：lymphocyte、monocytes、