國內(nèi)外指南中甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃手術(shù)范圍及指征變遷(新版)

1、國內(nèi)外指南中甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃手術(shù)范圍及指征變遷(最新版)摘要頸淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療甲狀腺癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要手段，不規(guī)范的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低存活率。隨著越來越多具有高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的文獻(xiàn)發(fā)表，相關(guān)指南中頸淋巴結(jié)清掃部分也在不斷更新。甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carci noma，PTC )容易發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，合理、規(guī)范的頸淋巴結(jié)清掃術(shù)是其治療的首選方法。隨著循證醫(yī) 學(xué)證據(jù)的不斷增加，各指南也根據(jù)不同時(shí)期的研究結(jié)果不斷更新，頸淋巴 結(jié)清掃術(shù)的范圍及指征日趨明朗。本文對(duì)國內(nèi)外甲狀腺癌相關(guān)診治指南各 歷史版本中的變化進(jìn)行對(duì)比，旨在規(guī)

2、范頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)范圍及手術(shù) 指征。1 美國甲狀腺學(xué)會(huì)( American Thyroid Association，ATA)ATA于1996年發(fā)布了首版甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌治療指南，并分別于 2006年、2009年和2015年更新1-4 。自2009 年版起至今，ATA 指南定義的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃(central neck dissection ，CND )范圍為W區(qū)，上界為舌骨，兩側(cè)界為頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣，下界為胸骨切跡，并不包括區(qū)。美國頭頸外科學(xué)會(huì)既往認(rèn)為中央?yún)^(qū)范圍僅為切區(qū)，下界為胸骨切跡，因?yàn)閰^(qū)屬于縱隔淋巴結(jié)，不屬于傳統(tǒng)意義上的頸部結(jié)構(gòu)5。但是在其2008年關(guān)于頸淋巴結(jié)清掃的共識(shí)中

3、闡述了新觀點(diǎn)，即區(qū)是氣管前和氣管旁淋巴結(jié)向無名 動(dòng)脈延續(xù)的上縱隔淋巴結(jié)，這部分淋巴結(jié)可以經(jīng)頸部入路切除，因此，叫區(qū)屬于中央?yún)^(qū)，其下界為無名動(dòng)脈6 。2009年ATA發(fā)布的頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃共識(shí)中引用了此觀點(diǎn)，即中央?yún)^(qū)下界為無名動(dòng)脈，包括W區(qū)與區(qū)，兩者以胸骨切跡為界7 。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃(lateral neck dissection ，LND )范圍經(jīng)歷了多次變動(dòng)，George Crile 最早報(bào)道了根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，范圍包括IV區(qū)，同時(shí)切除頸內(nèi)靜脈、畐U神經(jīng)和胸鎖乳突肌。但針 對(duì)預(yù)后較好的 PTC，這種術(shù)式因創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、病人術(shù)后生活質(zhì) 量差而幵始受到質(zhì)疑。這種情況下，改良型頸淋巴

4、結(jié)清掃術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，在清掃范圍不變的情況下保留頸內(nèi)靜脈、副神經(jīng)和胸鎖乳突肌(三保 留)8。PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以UW區(qū)為主，其中川、W區(qū)最常見， I區(qū)極少發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，一般不需要清掃I區(qū)。LND最常見的并發(fā)癥為副神經(jīng)損傷，主要發(fā)生在Ub區(qū)和V a區(qū)。研究顯示頸側(cè)區(qū)2區(qū)域有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或Ua區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是Ub區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素9;V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于UW區(qū)，但仍可高達(dá)20%以上，且主要發(fā)生于Vb區(qū)10 。因此，2012年ATA LND共識(shí)推薦對(duì)存在頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)行Ua、川、W 和V b區(qū)淋巴結(jié)清掃，僅在臨床證實(shí)存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)清掃Ub和V a區(qū)8 。ATA 1996年版指

5、南并未區(qū)分中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，僅 籠統(tǒng)地建議對(duì)存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的病人行改良型頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于CND指征，早期的研究發(fā)現(xiàn) CND能顯著提高 PTC病人存活率，降低 淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)11 ，故2006年版指南推薦對(duì)于PTC病人應(yīng)常規(guī)行CND。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)年齡45歲、腫瘤較大、伴有腺外侵襲或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等是復(fù)發(fā)率增加和存活率下降的主要因素12-14 ，對(duì)于這部分高T分期PTC病人，CND能降低淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率和延長生存期， 但并不影響低 T分期PTC病人的預(yù)后，反而增加了甲狀旁腺和神經(jīng)損 傷的風(fēng)險(xiǎn)15-16 。因此，2009年版指南認(rèn)為對(duì)于 T3、T4期的中 央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陰性 (cli nically u

6、nin volved central n eck lymph no des，cN0 ) PTC 病人，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃( prophylactic central neck dissection ，pCND )能帶來更大獲益，而對(duì) T1、T2 期 cN0 PTC及大部分FTC，貝y不推薦pCND，隨后更多的研究證實(shí)pCND能改善高T分期病人的預(yù)后。而對(duì)于淋巴結(jié)特點(diǎn)來說，陽性淋巴結(jié)，體積較 大，數(shù)量較多和侵犯包膜等是導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加的主要危險(xiǎn)因素，而是 否存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)存活率的影響很小14 ,17 。術(shù)前為CN0 ,術(shù)后病理確認(rèn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(pN1 )的多為微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，pCND并不能降低復(fù)

7、發(fā)率，但卻提高了病人復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，有可能導(dǎo)致后續(xù)過度治療18 。因此，2015年版指南在前版指南的基礎(chǔ)上，推薦對(duì) T3、 T4期，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1b )或?yàn)榱擞?jì)劃后續(xù)治療策略所需的 cN0病人行pCND ;而無復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的T1、T2期、無腺外侵襲的cN0 PTC及大部分FTC，則不推薦pCND。相比于2009年版，2015 年版指南參考了更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在比較風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡后， 得出更具有臨床價(jià)值的結(jié)果。對(duì)于LND的指征，因?yàn)槟壳叭狈Ω哔|(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南僅推薦行治療性LND o LND應(yīng)遵循堅(jiān)持整塊切除原則，保證根治性清掃頸淋巴結(jié)，杜絕局部淋巴結(jié)摘除術(shù)(barry-pic

8、king)。2 美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(Natio nal Comprehe nsive Ca ncerNetwork ， NCCN )NCCN指南每年會(huì)根據(jù)最新研究進(jìn)行細(xì)節(jié)的更新，對(duì)于頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍和指征與ATA指南相互補(bǔ)充。NCCN指南遵循2009年ATA頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃共識(shí)7的觀點(diǎn)，規(guī)定中央?yún)^(qū)包括W區(qū)和區(qū)。LND范圍經(jīng)歷了數(shù)次變化，2010年版指南規(guī)定 LND范圍包括UW區(qū)，僅在證實(shí)存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)清掃V區(qū)，保留頸內(nèi)靜脈、 副神經(jīng)和胸鎖乳突肌，同時(shí)盡量保留頸部其他神經(jīng)或血管。隨后在一 項(xiàng)對(duì)側(cè)頸轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的統(tǒng)計(jì)研究中發(fā)現(xiàn)I區(qū)和V區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率極 低，U區(qū)復(fù)發(fā)的淋巴結(jié)多為術(shù)前檢查陽性

9、的淋巴結(jié)且大多伴有川區(qū)淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移19 。因此，2011年版指南將頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍縮小至川W區(qū)，僅在證實(shí)有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)時(shí)清掃U區(qū)和V區(qū)。當(dāng)川區(qū)存 在轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮清掃Ua區(qū)，當(dāng)U a區(qū)存在轉(zhuǎn)移時(shí)可考慮清掃Ub區(qū)。2012年，NCCN指南做了最后一次修改，將頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍 擴(kuò)大至UW 和V b區(qū)，僅存在轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)清掃I區(qū)和V a區(qū)。理論 依據(jù)是研究發(fā)現(xiàn)U區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都伴有 W區(qū)轉(zhuǎn)移且多發(fā)生在Vb區(qū)，因此，W區(qū)可作為V區(qū)是否存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的判定標(biāo)準(zhǔn)20 o自2010年起，NCCN指南推薦對(duì) cN0 PTC病人可考慮行 pCND。理論依據(jù)為 pCND并沒有增加術(shù)后永久

10、性并發(fā)癥的發(fā)生率， 而且能指導(dǎo)術(shù)后分期及后期治療21 。另一項(xiàng)前瞻性研究22 發(fā)現(xiàn)，cN0微小癌病人只發(fā)生同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而非微小癌病人 中1/3可出現(xiàn)雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，對(duì)兩部分病人可分別行 單側(cè)和雙側(cè)pCND oNCCN指南認(rèn)為pCND能給病人帶來更大的益處， 降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)其指征變動(dòng)較小。但從2017年第二版指南幵始，NCCN不再推薦對(duì) cN0病人行pCND并沿用至今。該變 動(dòng)來源于2015年的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究23 ，納入181例cN0PTC病人，術(shù)后隨訪時(shí)間僅為 5年，結(jié)果顯示pCND組較未行pCND 組預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后永久性甲狀旁腺功能減低

11、發(fā)生率顯 著增加。盡管 50% pCND病人術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在中央?yún)^(qū)淋巴 結(jié)微轉(zhuǎn)移，但并沒有獲得能夠預(yù)測微轉(zhuǎn)移發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)這些 微轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后影響甚微，因此，在權(quán)衡手術(shù)帶來的利弊后指南不建議 對(duì)cN0病人行pCND o NCCN指南僅根據(jù)一項(xiàng)研究結(jié)果即推翻以往 的結(jié)論，令許多學(xué)者感到疑惑。NCCN指南對(duì)于LND的指征十分明確，僅在證實(shí)頸側(cè)方存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)行改良型頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。3 英國甲狀腺學(xué)會(huì)( British Thyroid Association ， BTA)BTA于2002年發(fā)布了甲狀腺癌管理指南，并相繼在 2007年 和2014年更新24-26 ，指南中詳細(xì)闡述了各個(gè)頸分

12、區(qū)的解剖學(xué)范 圍。2007版指南將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)范圍界定為W區(qū)，上界為舌骨，下界 為胸骨切跡，兩側(cè)至頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前和氣管旁淋巴結(jié)。2014年版指南采納 2009年ATA頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃共識(shí)的建議， 將區(qū)并入中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，因此，中央?yún)^(qū)的下界降至無名動(dòng)脈。另有 研究發(fā)現(xiàn)PTC病人區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，同時(shí)清掃W區(qū)和區(qū)時(shí)永久性并發(fā)癥發(fā)生率很低27 ，因此，將區(qū)并入中央?yún)^(qū)，有助于徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。對(duì)于頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的范圍，2007年版指南推薦U aV b區(qū)并保留副神經(jīng)，胸鎖乳突肌和頸內(nèi)靜脈。2014年版指南在此推薦基礎(chǔ)上，建議僅在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時(shí)對(duì)I、Ub和V a區(qū)淋巴結(jié)清掃。

13、理論依據(jù)是Ub和V a區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較低，當(dāng)U a、川 和W區(qū)同時(shí)存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是Ub區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素9，28 。總體上，BTA指南推薦的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍 與ATA 一致。對(duì)于CND，Leboulleux 等14 的研究發(fā)現(xiàn)多個(gè)導(dǎo)致淋 巴結(jié)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，2007年版指南推薦對(duì)于存在高危因素（男性、年齡45歲、腫瘤直徑4 cm、腺外侵襲）的cN0行CND。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)年齡45歲的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人生存期明顯縮短 :13 ，而55歲男性，腫瘤直徑 2 cm、腺外侵襲、高 T分期和 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與淋巴結(jié)復(fù)發(fā)相關(guān)29-30 。但也有研究發(fā)現(xiàn)，pN1的cN0病人多為微轉(zhuǎn)移

14、淋巴結(jié)，其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2%，且當(dāng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)V 5枚時(shí)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅為 4%，而是否行 pCND對(duì)復(fù)發(fā)影響很小，但 卻提高了病人復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度分層，導(dǎo)致后續(xù)過度治療18 。因此，根據(jù)多項(xiàng)研究結(jié)果，2014年版指南推薦對(duì)存在高危因素（不良病理學(xué)亞型、年齡45歲、多灶癌、腫瘤直徑 4 cm、腺外侵犯)的cN0 PTC 病人可考慮行 pCND，但是pCND的優(yōu)勢并不明確，需要根據(jù)病人實(shí) 際情況行個(gè)體化治療決策。而滿足經(jīng)典型PTC、年齡V 45歲、單灶癌、腫瘤直徑冬4 cm、無腺外侵犯全部條件的病人，則不推薦pCND o相比于2007年版指南，2014年版指南對(duì) pCND更加保守，對(duì)pCND 的決策更多的取決于

15、外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于LND，指南僅推薦治療性LND而不主張預(yù)防性 LND o4 日本甲狀腺外科醫(yī)師學(xué)會(huì)及內(nèi)分泌外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(JSTS/JAES )2010年JSTS/JAES發(fā)布了第一版甲狀腺腫瘤診療指南，并于2018年進(jìn)行更新。對(duì)于頸淋巴結(jié)清掃的范圍，指南并未提及。日本指 南對(duì)pCND的態(tài)度最為積極，推薦常規(guī)行pCND，理論依據(jù)是pCND 可降低局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率，且pCND與甲狀腺切除可通過同一個(gè)手術(shù)切口進(jìn)行，未明顯增加手術(shù)時(shí)間，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)后再次手術(shù)時(shí) 并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)增加。顯然，日本指南更多地考慮pCND能減少再次手術(shù)可能帶來的不良預(yù)后。不同于其他指南，日本自 2010年版指南起一直

16、主張預(yù)防 性LND，理論依據(jù)是盡管缺乏預(yù)防性LND改善存活率的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是可以降低局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率。新版指南進(jìn)一步細(xì)分，Ito等:31 的研究顯示對(duì)低危病人行預(yù)防性LND后，其術(shù)后10年的復(fù)發(fā)率仍10%，而清掃所致的乳糜漏和暫時(shí)性副神經(jīng)或膈神經(jīng)損傷的發(fā)生率分別為1.0%和0.2%，因此，不推薦對(duì)低危病人行預(yù)防性LND o另有研究發(fā)現(xiàn)，男性、55歲、腫瘤直徑3 cm和腺外侵犯是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，建議對(duì)存在2個(gè)或2個(gè)以上上述危險(xiǎn)因素的cN0 PTC 病人行預(yù)防性 LND : 32 。Sugitani等33 的研究對(duì) cN0或cN1a PTC 病人僅行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，5年淋巴結(jié)無復(fù)

17、發(fā)率為97%， 10年淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)率為91%，且腫瘤直徑4 cm和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，建議對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素病人行預(yù)防性 LND。但是LND手術(shù)難度較大，術(shù)后并發(fā)癥較多，即使淋巴結(jié)復(fù)發(fā)， 也不立即危及生命。因此，指南推薦對(duì)中高危病人行預(yù)防性LND，但還應(yīng)以病人意愿為主34 o5 歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology ， ESMO )EMSO 于2008 年、2010 年、2012 年和2019年相繼發(fā)布 4版甲 狀腺癌診療指南35-38 o指南并未給出淋巴結(jié)清掃范圍。對(duì)于pCND，前3版指南認(rèn)為由于缺少存在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)能增加復(fù)發(fā)

18、率和病 死率的臨床證據(jù)，因此，是否行pCND存在爭議。2019年版指南對(duì)T1、T2期cN0 PTC 是否行pCND客觀描述了兩種觀點(diǎn)，支持方認(rèn)為 盡管pCND對(duì)總體存活率無影響，但是能降低中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)率，同時(shí)可 以切除術(shù)前檢查不可見的微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，完善術(shù)后分期，有助于指導(dǎo) 后續(xù)的治療和隨訪。反對(duì)方認(rèn)為pCND增加了術(shù)后永久性并發(fā)癥的發(fā)生率，也造成了對(duì)微轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的過度診斷和過度治療39 。兩項(xiàng)Meta分析39-41 的結(jié)果均顯示 pCND 造成術(shù)后永久性并發(fā)癥發(fā) 生率增加，但對(duì) pCND能否降低淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率結(jié)果并不統(tǒng)一，因此， 對(duì)低危cN0 PTC病人是否行 pCND存在爭議。正因如此，目前正在

19、 進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估 pCND對(duì)低危PTC腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的 RCT研究不久可能會(huì) 為臨床提供答案。而對(duì)于T3、T4期cN0 PTC，pCND有可能會(huì)降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于 LND，指南僅建議治療性LND o6 我國指南及共識(shí)2012年我國發(fā)布甲狀腺結(jié)節(jié)與分化型甲狀腺癌診療指南42 ，旨在規(guī)范我國甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的診斷和治療。指南將W區(qū)作為 中央?yún)^(qū)的范圍，但并未規(guī)定頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍。2017年的分化型甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃專家共識(shí)43 補(bǔ)充并更新了指南對(duì)頸淋巴結(jié)清掃指征和范圍的不足。共識(shí)定義中央?yún)^(qū)范圍包括W區(qū)和 區(qū)，上起自舌骨，兩側(cè)界為頸總動(dòng)脈內(nèi)側(cè)緣，下至無名動(dòng)脈上緣。頸 側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍為U、川、W 和V b