修正的Starling方程與液體復(fù)蘇

1、 前言前言 靜脈液體復(fù)蘇是急診重癥患者治療的重要組成部分，其治療目標(biāo)是糾正有效循環(huán)血容量低下的狀態(tài)。臨床醫(yī)生進(jìn)行液體復(fù)蘇治療傳統(tǒng)上均以Starling方程為理論基礎(chǔ)，但治療效果往往并不完全向Starling方程所預(yù)計(jì)的方向發(fā)展，故亟需對(duì)此作出更好的理論解釋。近年來關(guān)于血管內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（glycocalyx ）的研究成果引起廣泛關(guān)注和思考，或許可以給出一些解釋。 1896年，英國生理學(xué)家starling描述了血管的屏障功能，他依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推論毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后微靜脈起著半透膜的作用，能從組織間隙吸收液體。 Krooh及其同事依據(jù)更多的研究資料正式提出里Starling定律。 經(jīng)典的St

2、arling定律認(rèn)為： 血漿蛋白等大分子物質(zhì)不能通透的微血管屏障，能夠維持血管內(nèi)外膠體滲透濃度不同。跨微血管壁的液體交換，是血管內(nèi)外兩種方向相反的力作用的結(jié)果。血管內(nèi)靜水壓是促進(jìn)液體濾過形成組織間液的外向力量，血管內(nèi)膠體滲透壓是保留并從組織間液中吸收液體的內(nèi)向力量。其假定組織間液中蛋白質(zhì)濃度極低，從而膠體滲透壓也始終低于血漿，由此推導(dǎo)出經(jīng)典的Starling方程。 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程 經(jīng)典的經(jīng)典的Starling方程：方程： F=Pc-Pi p-i 其中F為濾過率， Pc-Pi為血管腔與組織間隙間的靜水壓差， p-i 為血管腔與組織間隙間的膠體滲透壓差， 為反折系數(shù)

3、一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程 一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的Starling方程方程微循環(huán)組織液體循環(huán)示意圖 1 低淋巴流量悖論。低淋巴流量悖論。 2 膠體滲透壓悖論。膠體滲透壓悖論。 3 無吸收法則。無吸收法則。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 低淋巴流量悖論低淋巴流量悖論 Starling定律的一個(gè)基本假設(shè)-血管屏障外的組織間隙中蛋白濃度極低。然而新的研究發(fā)現(xiàn)組織間液中富含豐富白蛋白，其濃度與血漿蛋白濃度幾乎相當(dāng)，兩者之間并不存在膠體滲透壓梯度。 根據(jù)Starling定律若血管內(nèi)外膠體滲透壓梯度消失，由于靜水壓作用，血管內(nèi)大量液體濾過到組織間隙，這些液體必須

4、經(jīng)淋巴系統(tǒng)回流返回循環(huán)，但實(shí)際上淋巴系統(tǒng)并沒有如此龐大液體回流能力，這就是Levick提出的“低淋巴回流悖論”。Adamson等人通過模擬組織間隙模型的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人為改變組織間隙的膠體滲透壓對(duì)血管的液體交換的作用并不向Starling定律所預(yù)計(jì)的那么重要。 疑惑：究竟是何種作用力能夠?qū)轨o水壓疑惑：究竟是何種作用力能夠?qū)轨o水壓而使液體保留在血管內(nèi)。而使液體保留在血管內(nèi)。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 膠體滲透壓悖論膠體滲透壓悖論 傳統(tǒng)認(rèn)為：血管內(nèi)蛋白質(zhì)和膠體的作用僅在于形成膠體滲透壓。事實(shí)上這一看法并不完整，血管內(nèi)大分子物質(zhì)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的相互作用相當(dāng)復(fù)雜。

5、Jacob等利用離體動(dòng)物心臟冠狀動(dòng)脈灌注的方法觀察所導(dǎo)致的液體滲出，結(jié)果顯示：采用晶體液灌注可導(dǎo)致導(dǎo)致大量的血管內(nèi)液體外滲，人工膠體或白蛋白灌注均可增強(qiáng)血管完整性而減少滲出，尤其是灌注的白蛋白作用最為顯著，令人感興趣的是所用灌注液的白蛋白濃度極低，所形成的膠體滲透壓遠(yuǎn)低于同實(shí)驗(yàn)所用的人工膠體灌注液。 這與Starling所闡述的跨血管壁膠體滲透壓差影響液體交換的理論顯然不符。 疑惑：疑惑： 膠體滲透壓對(duì)于減少血管內(nèi)液體的膠體滲透壓對(duì)于減少血管內(nèi)液體的外滲并無多大作用，而構(gòu)成膠體的物質(zhì)本身外滲并無多大作用，而構(gòu)成膠體的物質(zhì)本身則更為關(guān)鍵。則更為關(guān)鍵。 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)

6、疑方程的質(zhì)疑 無吸收法則無吸收法則 傳統(tǒng)Starling定律關(guān)于液體從毛細(xì)血管動(dòng)脈端濾過，在靜脈端重吸收的理論也沒有得到實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持。 事實(shí)上：生理狀態(tài)下機(jī)體大部分組織的微血管系統(tǒng)各段均持續(xù)有少量液體濾過到組織間隙，這些液體均通過淋巴系統(tǒng)返回循環(huán)系統(tǒng)，而不發(fā)生重吸收現(xiàn)象。即使血管內(nèi)的靜水壓低于膠體滲透壓時(shí)，也僅僅出現(xiàn)短暫的重吸收，而很快達(dá)到平衡狀態(tài)，這種現(xiàn)象被Levick稱為-無吸無吸收法則收法則 一些特殊組織毛細(xì)血管除外-腎小管周圍和腸粘膜毛細(xì)血管等 二、經(jīng)典的二、經(jīng)典的Starling方程的質(zhì)疑方程的質(zhì)疑 長期以來人們一直認(rèn)為，微血管屏障只不過是由單層血管內(nèi)皮細(xì)胞形成的簡單結(jié)構(gòu)。直至gl

7、ycocalyx被發(fā)現(xiàn)并深入研究，才意識(shí)到血管屏障的結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)為復(fù)雜。 Glycocalyx：是位于血管腔內(nèi)覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞表面的一層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由糖蛋白，蛋白聚糖，透明質(zhì)酸，硫酸化肝素和硫酸化軟骨素等組成，存在于全身所有血管之中，而EGL則是對(duì)這層結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） Glycocalyx特點(diǎn)： 1. EGL生物學(xué)活性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 在活體中 Glycocalyx 本身僅僅起到骨架作用，只有通過與血漿成分（主要為白蛋白）相結(jié)合，構(gòu)成完整的內(nèi)皮表面被層（ESL）才具有作為血管屏障功能的生物學(xué)活

8、性。 ESL可能承載了血管屏障的絕大部分功能。 2 . EGL滲透性特點(diǎn): 生理狀態(tài)下，血管內(nèi)外向性的靜水壓使血漿成分朝EGL聚集，血漿蛋白和EGL成分結(jié)合形成一層高膠體滲透壓區(qū)域，正是這一區(qū)域限制了血液成分的外滲。 EGL對(duì)于帶負(fù)電的大分子物質(zhì)如白蛋白和其他血漿蛋白是半透性的，滲透能力取決于這些分子的大小和結(jié)構(gòu)，EGL對(duì)于70KDa的右旋糖酐分子或者更大的分子是無滲透的。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） Glycocalyx特點(diǎn)： 3. EGL動(dòng)態(tài)變化穩(wěn)定性特點(diǎn)： EGL是一層處于不停脫落和再生的動(dòng)態(tài)結(jié)

9、構(gòu)。其厚度和成分不斷變化。在微循環(huán)血管中厚度約0.2微米，而在大血管中厚度可達(dá)8微米。 4 .EGL容積性特點(diǎn)： EGL及其中的液體在血管內(nèi)占據(jù)一定的容積，是血管容量中的非循環(huán)部分，故若以內(nèi)皮細(xì)胞為界，可將血管內(nèi)分為三個(gè)容積部分：1、循環(huán)的血漿容積；2、紅細(xì)胞容積；3、EGL容積。 在健康的志愿者身上測得EGK容積大約為1500ml。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL） 總結(jié)： 1 .健康狀態(tài)下， glycocalyx 覆蓋著所有血管內(nèi)皮的內(nèi)表面，通過與血漿蛋白成分結(jié)合構(gòu)成內(nèi)皮表面被層（ESL） 。 2 .血

10、管屏障由解剖性的內(nèi)皮細(xì)胞層和內(nèi)皮表面被層（ESL）共同構(gòu)成。 3 .由于形成了跨glycocalyx （非內(nèi)皮細(xì)胞層）的內(nèi)向膠體滲透壓梯度，內(nèi)皮表面被層（ESL）便成為了生理性血管屏障作用的承載物。 三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層三、內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層 -endothelial glycocalyx layer （EGL）四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 2004年Adamson等人將EGL的概念整合到經(jīng)典Starling方程中。 緊貼EGL外的內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙構(gòu)成了一個(gè)狹小的空間，由于EGL對(duì)血漿蛋白通透的限制，這一區(qū)域中的蛋白質(zhì)濃度極低，其膠體滲透壓遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿

11、，兩者之間形成了一個(gè)內(nèi)向的膠體滲透力，有效的對(duì)抗著血管內(nèi)靜水壓促進(jìn)血漿成分濾出的力量。原本跨內(nèi)皮細(xì)胞的膠體滲透壓梯度實(shí)際上并不存在，膠體滲透壓梯度只存在于EGL的內(nèi)外兩側(cè)。即存在于其內(nèi)側(cè)的血漿，與緊鄰其外側(cè)的內(nèi)皮細(xì)胞間的狹小縫隙之間。 傳統(tǒng)的Starling方程并非完全錯(cuò)誤，只需修訂， 以EGL內(nèi)外的膠體濃度梯度代替先前的內(nèi)皮細(xì)胞層內(nèi)外的膠體濃度梯度。 四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 修正后的Starling方程認(rèn)為：血管腔的靜水壓（Pc）大大超過組織間液的靜水壓（Pi），促使血管內(nèi)液體外滲，通過EGL擴(kuò)散到其外側(cè)的內(nèi)皮間縫隙中。濾過的液體不含蛋白，與血管內(nèi)

12、液之間形成內(nèi)向的滲透壓梯度，使得液體濾過到組織間隙。 經(jīng)典Starling方程： F=Pc-Pi p-i 修正Starling方程： F =Pc-Pg p-g Pg為EGL外內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙的靜水壓 g為EGL外內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙的膠體滲透壓 四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程四、整合四、整合EGL模式的修正模式的修正Starling方程方程 EndotheilumPlasmaInterstitial fluidPcpPiiGlycocalyxPcpPiiPg gGlycocalyxF=Pc-Pi p-i F =Pc-Pg p-gEndotheilum 五、修正的五、

13、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 研究發(fā)現(xiàn)：Glycocalyx是一種非常脆弱的結(jié)構(gòu)，其降解，萎縮，剝脫與許多疾病發(fā)展密切相關(guān)。例如缺血/再損傷、缺氧、感染、創(chuàng)傷、高血容量、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓等均可導(dǎo)致EGL的結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而損害血管內(nèi)皮組織的一系列重要生理功能。許多試驗(yàn)證明， EGL的降解與腫瘤壞死因子有關(guān)，多種炎性介質(zhì)也對(duì)EGL有破壞作用。 這使得我們在臨床液體復(fù)蘇治療中有新的啟迪。 一、一、 感染性休克早期積極地液體復(fù)蘇更顯感染性休克早期積極地液體復(fù)蘇更顯必要。必要。 感染性休克普遍存在有效循環(huán)血容量 減少， 曾認(rèn)為其主要原因是外周阻力下降和靜脈血管床擴(kuò)張導(dǎo)致血

14、流異常分布，以及發(fā)生嚴(yán)重的毛細(xì)血管滲漏。 研究證實(shí)機(jī)體感染和炎癥狀態(tài)下，腫瘤壞死因子等多種炎性介質(zhì)對(duì)EGL的直接破壞是毛細(xì)血管滲漏較為合理的解釋。 生理狀態(tài)下EGL構(gòu)成血管內(nèi)非循環(huán)部分容積（正常約1500ml），而在炎癥狀態(tài)時(shí)EGL受損而發(fā)生脫落與壓縮，導(dǎo)致該部分容積大為減少，勢必加重有效循環(huán)血容量的缺乏。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 二、二、 液體超負(fù)荷對(duì)機(jī)體的危害得到進(jìn)一步液體超負(fù)荷對(duì)機(jī)體的危害得到進(jìn)一步證實(shí)。證實(shí)。 大量研究證實(shí)，感染性休克患者一旦完成早期充分的液體復(fù)蘇，長期過量輸液導(dǎo)致的高血容量有害無益，反而增加并發(fā)癥發(fā)生和死亡率。 Rehm證明血

15、容量患者輸入的等張膠體液可全部留在血管內(nèi)，容量效應(yīng)幾乎達(dá)100%，而高血容量患者輸入同樣的液體，則有60%進(jìn)入組織間隙造成水腫。這可能與高血容量壓縮了內(nèi)皮表面被層（ESL）進(jìn)而嚴(yán)重?fù)p害了血管屏障功能有關(guān)。 此外已經(jīng)證實(shí)，高血容量時(shí)心房分泌心房利鈉多肽（ANP）可能在極短時(shí)間內(nèi)對(duì)EGL的完整性造成直接破壞。 因此，一旦患者低血容量狀態(tài)得到糾正，應(yīng)盡快采取保守性或限制性液體治療策略。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 三、三、 對(duì)晶體液復(fù)蘇的擴(kuò)容效能應(yīng)重新評(píng)估對(duì)晶體液復(fù)蘇的擴(kuò)容效能應(yīng)重新評(píng)估 盡管輸注大量晶體液會(huì)轉(zhuǎn)移到組織間隙造成水腫，但許多臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，膠體液的

16、擴(kuò)容能力并不像理論預(yù)測的那樣高， 例如SAFE試驗(yàn)中，達(dá)到相同的血流動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)，白蛋白和生理鹽水復(fù)蘇前四天的總輸液量比為1:1.4。這些現(xiàn)象可用修正的Starling理論予以解釋，即EGL內(nèi)外的膠體滲透壓差決定著血管內(nèi)外液體的轉(zhuǎn)移，EGL外間隙的蛋白質(zhì)濃度極低，因而與血漿間構(gòu)成了一個(gè)強(qiáng)大的內(nèi)向滲透力，足以抵抗血管靜水壓而不發(fā)生大量的液體濾過，故所輸注的晶體液濾過的比例也相應(yīng)減少。 新頒布的SSC指南推薦以晶體液作為首選復(fù)蘇液體，正與修訂的Starling理論吻合。 五、修正的五、修正的Starling方程與液體治療方程與液體治療 四、四、 白蛋白用作液體治療的價(jià)值有待進(jìn)一白蛋白用作液體治療的價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估步評(píng)估 以白蛋白為主的血漿白蛋白與glycocalyx相互作用，是構(gòu)成ESL屏障功能的核心。研究表明極低濃度的白蛋白（1/4生理濃度）即可滿足需要。 臨床上習(xí)慣通過輸注高張白蛋白，人為提高血漿膠體滲透壓，從而達(dá)到減輕組織水腫的目的，這一做法與修正的Starling理論相悖。因已經(jīng)證實(shí)多數(shù)微血管不發(fā)生對(duì)組織間液的重吸收（無吸收法則），也