冷球蛋白血癥的腎臟損害

1、冷球蛋白血癥的腎臟損害陳櫻花 綜述 胡偉新 審校冷球蛋白是一種含有類風(fēng)濕因子（RF）和單克隆或多克隆的免疫球蛋白，由B淋巴細(xì)胞增殖所致，在低溫時沉淀的免疫復(fù)合物，冷球蛋白血癥是由于冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等病變，產(chǎn)生皮膚血管炎、腎小球腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等主要累及中小動脈的系統(tǒng)性血管炎。冷球蛋白血癥導(dǎo)致的腎臟損害常見的是膜增生性腎小球腎炎（MPGN）1.多種疾病如淋巴組織增生性疾病、感染和自身免疫疾病等可以出現(xiàn)冷球蛋白血癥，丙型肝炎病毒（HCV）感染是導(dǎo)致混合性冷球蛋白血癥（mixed cryoglobulinemia,MC）的常見原因，既往對HCV感染相關(guān)的MC主要是清

2、除病毒血癥，近年的研究表明針對B細(xì)胞的治療也是有效手段之一。盡管HCV感染導(dǎo)致冷球蛋白形成和腎臟損害的機制仍然不明確，但近年來的研究有了長足的進(jìn)步，本文著重綜述HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其腎臟損害的發(fā)生機制及治療的研究進(jìn)展。冷球蛋白的性質(zhì)及分類冷球蛋白是在低溫（04）沉淀，復(fù)溫至37時再溶解的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物，檢測時在37取20ml血樣在4低溫放置7d，通過冷沉比容方法測定離心沉淀物量，通過免疫固定電泳分型，根據(jù)免疫化學(xué)成分冷球蛋白分為三型：型是單克隆冷球蛋白，型和型是混合性冷球蛋白（表1）.血清中型和型冷球蛋白的含量高，常大于5mgml, 型冷球蛋白的含量較低，常小于1 mgml.應(yīng)

3、用敏感的免疫印跡或聚丙烯酰胺凝膠電泳法，可以檢測出部分型冷球蛋白含有特殊的寡克隆IgM或多克隆和單克隆混合IgM2，稱為-型混合性冷球蛋白，為型與型冷球蛋白的中間狀態(tài)。MC患者的肝臟和骨髓中增殖的寡克隆B細(xì)胞中可檢測出這型冷球蛋白2。其中23的型或-或MC的RF為單克隆IgM-RF。小鼠的冷球蛋白主要是IgC3型3，部分原因是由于可變區(qū)存在陽離子殘基，IgC3的清除，抑制其產(chǎn)生冷沉淀4、5.雖然人類型冷球蛋白血癥和HCV相關(guān)MC也以IgC3型占相對優(yōu)勢6，但影響人類冷球蛋白形成的結(jié)構(gòu)特征仍不清楚。表1冷球蛋白血癥的分類及病因類型 組成 發(fā)病率 病因型 單克隆IgG、IgA,IgM 10%15%

4、 多發(fā)性骨髓瘤、華氏巨球白血病（慢淋）、非何杰金淋巴瘤等淋巴增生性疾病型單克隆IgM-RF（或IgG,IgA） 50%60%感染（主要是HCV感染）， 與多克隆Ig（主要是IgG）結(jié)合 自身免疫或淋巴增生性疾病 （混合性）(或IgC、IgA)，“原發(fā)性”少見-型 寡克隆IgM-RF或多克隆 （混合性） 和單克隆混合的IgM 型 多克隆Ig與多克隆Ig-RF 30%40%感染（主要是HCV感染）（混合性） （主要是IgM）結(jié)合自身免疫性疾病多見，“原 發(fā)性”少見 冷球蛋白血癥的病因及發(fā)生機制冷球蛋白血癥主要見于三類疾病（表1）：（1）腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤，華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非

5、何杰金淋巴瘤，產(chǎn)生單克隆冷球蛋白：（2）自身免疫性疾?。喝缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干澡綜合征和其它自身免疫性疾?。海?）包括病毒（如HBV、HCV 、EB病毒，柯薩奇B病毒和HIV）、細(xì)菌（如鏈球菌、梅毒螺旋體、結(jié)核分枝桿菌）和寄生蟲（如克氏錐蟲、瘧原蟲）7、8，以HCV感染多見，大多數(shù)感染產(chǎn)生是一過性的RF，可以促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除和抗原的呈遞。HCV感染、HCV相關(guān)腎損害與冷球蛋白血癥MC與HCV感染密切相關(guān)，流行病學(xué)研究證實，20%56%的HCV感染者存在型冷球蛋白血癥，約86%的意大利冷球蛋白血癥患者體內(nèi)可檢測出HCV-RNA。影響HCV感染者產(chǎn)生冷球蛋白血癥的因素包括地理位置

6、9（歐洲南部60%的HCV感染者存在冷球蛋白血癥），病程（冷球蛋白血癥是HCV感染的后期表現(xiàn)。其感染HCV的病程是不伴冷球蛋白血癥的2倍）、肝病嚴(yán)重程度（MC者進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險是不伴冷球蛋白血癥的4.87倍）和冷球蛋白的檢測方法。在HCV和HBV感染較低的地區(qū)，非HCV或HBV相關(guān)的型冷球蛋白血癥（即“原發(fā)性”冷球蛋白血癥）相對多見10.HCV相對腎臟損害最常見的是伴MC的MPGN，占80%，其次是不冷球蛋白血癥的MPGN。70%90%伴型MC的NPGN存在HCV感染。約10%27%冷球蛋白血癥者有腎臟損害的臨床癥狀11，但近來的研究提示HCV相關(guān)腎級織有免疫復(fù)合物沉積或腎小球腎炎無臨床癥狀

7、的更多，HCV相關(guān)肝衰竭患者接受肝移植同時腎活檢發(fā)現(xiàn)，25%30%患者雖然臨床無癥狀，但存在免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎，最常見的病理類型是MPGN12.日本也曾報道在188例HCV肝硬化尸檢者中發(fā)現(xiàn)54.8%存在腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物沉積，但死前僅12.2%有腎小球腎炎的臨床癥狀。HCV感染冷球蛋白血癥產(chǎn)生的機制 HCV相關(guān)的MC的形成經(jīng)歷三個重要的階段：（1）慢性HCV感染;(2)B淋巴細(xì)胞克隆增殖：（3）免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎，慢性HCV感染通過多種病毒蛋白與B淋巴細(xì)胞表面抗體結(jié)合持續(xù)刺激，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞的克隆增殖，產(chǎn)生IgM-RF是形成MC的關(guān)鍵。RF產(chǎn)生的固有性免疫（innate immu

8、nity）模型最近建立的RF產(chǎn)生的固有性免疫小鼠模型見圖1.固有性免疫既產(chǎn)生抗體形成免疫復(fù)合物或冷球蛋白沉積，又促進(jìn)沉積局部的炎癥反應(yīng)。Toll樣受體（Toll like receptors ,TLRs）是固有性免疫受體家族中和重要成員，具有誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，在感染和自身免疫疾病時，B細(xì)胞與包含外源性（如HCV）或內(nèi)源性（如染色質(zhì)或RNA）核苷酸的IgG抗原免疫復(fù)合物結(jié)合，在表面IgM、TLR9和下游銜接TLRS的信號分子如骨髓分化因子88參與下，這些免疫復(fù)合物刺激B細(xì)胞抗原受體和TLRs,促進(jìn)漿細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生RF13、14.研究顯示，糖基化終末產(chǎn)物的受體可與TLR9協(xié)同識別

9、壞死細(xì)胞釋放的高遷移率族（high mobility group box ）染色體蛋白1-DNA復(fù)合物15.在感染時，IgG免疫復(fù)合物包含有微生物核苷酸，其已在HCV感染中得到證實，在熱殺滅細(xì)菌超免疫的兔模型證實微生物能誘導(dǎo)RF產(chǎn)生16.因此，在感染和自身免疫疾病過程中產(chǎn)生的某些抗原包含內(nèi)源性或外源性（如病毒）核苷酸，或其它TLRs激動劑的免疫復(fù)合物，促進(jìn)自體反應(yīng)B細(xì)胞增殖13、14、17，產(chǎn)生RF和冷球蛋白血癥，但仍需進(jìn)一步的研究明確固有性免疫在RF產(chǎn)生和冷球蛋白血癥發(fā)病機制中的作用，及針對這類疾病治療的新靶點和措施。HCV為TLLs激動劑，HCV是單鏈RNA病毒，其一個基因組可能是TLR7

10、或TLR8的配體，TLR7多態(tài)性與進(jìn)展性肝纖維化和慢性HCV感染有關(guān)已被證實，提示TLR7是人類對HCV感染的固有性免疫反應(yīng)的成分19.除了TLR7外，HCV核心和NS3蛋白可通過TLR2激活巨噬細(xì)胞20因此，在人類HCV慢性持續(xù)性感染過程中，通過協(xié)同刺激抗原受體和TLRs，包含HCV的免疫復(fù)合物可以促進(jìn)RF產(chǎn)生.HCV活化B細(xì)胞產(chǎn)生RF HCV感染肝細(xì)胞表達(dá)CD81，包膜蛋白E2可與CD81相互作用，CD81A也表達(dá)于B淋巴細(xì)胞，F(xiàn)2-CD81相互作用促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖21.除了與CD81結(jié)合外，HCVE2蛋白也是抗體應(yīng)答反應(yīng)的靶點。有研究顯示，HCVE2蛋白并發(fā)淋巴瘤的患者產(chǎn)生的單克隆免疫球

11、蛋白可與E2結(jié)合，提示E2蛋白可能也刺激B細(xì)胞抗原受體22，某些HCV感染并發(fā)非Hodgkin淋巴瘤患者樣，抗HCV-NS3抗體也被證實具有RF活性23，因此持續(xù)HCV感染可通過抗原受體，CD81刺激B淋巴細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)RF產(chǎn)生。冷球蛋白血癥性腎小球腎炎冷球蛋白血癥腎臟損害的臨床表現(xiàn)及病理特征型冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害者多見，約13的冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害（表2）腎臟損害的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為尿檢異常，腎病范圍的蛋白尿（約20%）、鏡下血尿或肉眼血尿，20%30%的患者伴有不同程度的腎功能減退，甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合征，約半數(shù)的患者會出現(xiàn)較嚴(yán)重的高血壓，病理改變以型膜增生性病變最常

12、見，MC典型的腎臟組織學(xué)特征為腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)見冷球蛋白組成的“栓子”，常伴單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，內(nèi)皮下見大量沉積物，可占據(jù)整個腎小球毛細(xì)血管袢，HE染色時為嗜伊紅性，PAS呈陽性，Masson三色染色為紅色，非嗜銀，剛果紅染色陰性24.約30%可伴中小動脈病變，包括壞死性血管炎。內(nèi)皮下沉積物等，免疫熒光可見腎小球毛賊細(xì)血管袢沉積物的成分與冷球蛋白的組成相一致，通常是IgM、IgG,可伴補體C3、C4、C1q及纖維素，IgM較少沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，且IgM常伴k輕鏈的沉積，電鏡觀觀察內(nèi)皮下可見大量電子致密物，有時凸向管腔，形成毛細(xì)血管袢腔內(nèi)栓子，常呈直徑約30nm的管狀結(jié)構(gòu)，或呈束狀

13、曲線樣，橫切面則呈輪狀改變，毛細(xì)血管內(nèi)出現(xiàn)含有大吞噬性溶酶體的單核細(xì)胞。冷球蛋白血癥是一種系統(tǒng)性小血管炎，常合并腎外多系統(tǒng)的損害，典型的三聯(lián)癥為皮膚紫癜，乏力，關(guān)節(jié)炎，還可導(dǎo)致慢性肝損害，周圍神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺炎，內(nèi)分泌紊亂和彌漫性血管炎，淋巴組織和肝組織的惡性腫瘤少見，對250例MC的臨床特征分析見表22.實驗室檢查可以現(xiàn)HCV抗體、HCV-RNA陰性，約70%的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，16%70%的RF陽性，血清補體C4、C1q明顯降低，或伴有C3下降及冷球蛋白不同水平的升高，冷球蛋白血癥患者的預(yù)后差，腎臟損害是冷球蛋白血癥嚴(yán)重的并發(fā)癥，約10%的患者最終需透析治療，但影響預(yù)后的主要是心血管疾

14、病和感染25、26，約29%62%的患者死于心血管事件，其次是感染（10%21%）、肝功能衰竭（19%）、腫瘤（3%）表2 混合性冷球蛋白血癥的臨床特征臨床特征 發(fā)生率皮膚紫癜 98%乏力 98%關(guān)節(jié)痛 91%周圍神經(jīng)病變 81%肝臟損害 73%雷諾現(xiàn)象 32%干燥綜合征 51%腎臟損害 31%非何杰金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤 11%非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 8%肝細(xì)胞癌 3%/冷球蛋白血癥 2/1補體C3（mg/dl）（參考值60130 mg/dl） 9330補體C3（mg/dl）（參考值2055 mg/dl） 1012抗核抗體 30%抗線粒體抗體 9%抗平滑肌抗體 18%HCV-Ab或HCV-RNA 92%HB

15、sb 32%HBsb1%冷球蛋白血癥性腎臟損害的機制TLRs的作用， 固有性免疫的激活促進(jìn)腎臟損傷的進(jìn)展，TLRs其中具有重要的作用，包含RF、免疫球蛋白，抗原、TLRs激動劑和補體復(fù)合物的冷球蛋白可促進(jìn)沉積部位的炎癥反應(yīng)27.白細(xì)胞和腎內(nèi)固有細(xì)胞通過受體識別這些成分，從而影響冷球蛋白血癥性腎臟損害的進(jìn)展，TLRs表達(dá)于免疫細(xì)胞及部分非免疫細(xì)胞，識別病原體，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，TLR3表達(dá)人類樹突狀細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和間質(zhì)上皮細(xì)胞，發(fā)揮抗病毒的固有性免疫作用，TLR3還表達(dá)于非免疫器官包括腎組織細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞，生理情況下，TLR3在清除腎小球系膜區(qū)的病毒RNA具有重要的作用，最近一項研究顯示，H

16、CV相關(guān)腎小球腎炎患者的腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)TLR3增加，提示包含病毒RNA的免疫復(fù)合物可激活系膜細(xì)胞表達(dá)TLR3，促進(jìn)腎小球炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞凋亡28.在冷球蛋白血癥性腎小球腎炎小鼠模型，腎小球表達(dá)的TLR4及其內(nèi)源性配體，纖維連接蛋白均上凋，形成內(nèi)部正反饋，放大炎癥反應(yīng)29.基于冷球蛋白血癥性MPGN、TLR4表達(dá)水平上調(diào)，對胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin ,TSLP）轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究顯示足細(xì)胞也表達(dá)TLR4進(jìn)一步體外培養(yǎng)顯示足細(xì)胞表達(dá)TLR4上調(diào)，募集和活化單核白細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子，這可能在冷球蛋白血癥性MPGN特征性的腎小球損傷起

17、重要作用。為什么僅某些冷球蛋白復(fù)合物沉積于腎臟？已經(jīng)清楚促進(jìn)包含冷球蛋白在內(nèi)的免疫復(fù)合物沉積于腎臟的因素有血素有血流動力學(xué)，與活化補體成分如C1q結(jié)合的能力，與腎小球基膜成分如纖維連接蛋白或與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合的能力，但這些因素的特異性尚有待進(jìn)一步明確30.從動物模型得到的啟示TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠是第一個可復(fù)制的MC和MPGN的動物模型31，對其研究的比較深入，TSLP是由140個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，與TSLP受體和IL-7受體鏈復(fù)合物共同表達(dá)于單核細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞，它們相互作用促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖和分化，在不同啟動因子調(diào)控下的TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠，可產(chǎn)生冷球蛋白血癥，有多器官損害的表現(xiàn)

18、，腎臟損害與人類MPGN非常類似。TSLP誘導(dǎo)冷球蛋白產(chǎn)生的機制仍不清楚，研究顯示，過表達(dá)TSLP干擾了B細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，導(dǎo)致了早期成熟階段的B細(xì)胞增加，并證實TSLP的效應(yīng)不信賴任何輔助和調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性32，在對輔助T細(xì)胞受體基因修飾，T細(xì)胞“敲除”，也可出現(xiàn)TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠典型的B細(xì)胞改變，TSLP轉(zhuǎn)基因模型腎臟損傷的研究顯示，受損腎小球2種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，蛋白酶連結(jié)素1和纖維蛋白酶原激活劑（PAI-1）表達(dá)上調(diào)33.這2種絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員通過抑制凝血酶， 血漿和組織纖維蛋質(zhì)產(chǎn)生和凝血，進(jìn)一步研究顯示從TSLP小鼠獲得的包含致病性冷球蛋白的免疫復(fù)合物，在體外可

19、以特異生長因子B1表達(dá)，而對組織IgC不具有這種效應(yīng)，可直接導(dǎo)致腎小球損傷的介質(zhì)釋放，使冷球蛋白在腎小球沉積。其它冷球蛋白誘導(dǎo)腎小球腎炎模型的研究應(yīng)用補體成分C1q、C3、C4、C5、CD59a和B因子缺陷的小鼠，輸IgC冷球蛋白給小鼠，檢測腎小球急性損傷早期補體級聯(lián)促炎癥反應(yīng)的成分，發(fā)現(xiàn)冷球蛋白在腎組織沉積導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤信賴于C5a34.但干擾補體級聯(lián)反應(yīng)，包括減少C5和其它補體級反應(yīng)終產(chǎn)物的產(chǎn)生，并不能減輕TSLP模型小鼠的腎臟病變，因此，補體作為促炎癥反應(yīng)的介質(zhì)在冷球蛋白血癥相關(guān)性MPGN發(fā)病中的作用仍需進(jìn)一步研究35現(xiàn)有研究提高了對MPGN冷球蛋白血癥病理生理的認(rèn)識，但尚未尋找到

20、對患者有益的新的治療靶點，最近研究顯示酷氨酸激酶受體抑制劑imatinib能顯著抑制TSLP轉(zhuǎn)基因小鼠的冷球蛋白血癥，減輕冷球蛋白血癥的腎臟損傷及其它系統(tǒng)癥狀36，但其機制尚不明確，細(xì)胞計量術(shù)研究提示imatinib的作用可能與抑制骨髓B細(xì)胞發(fā)育有關(guān)37.酪氨酸激酶受體蛋白作為冷球蛋白的介質(zhì)和潛在的治療靶點，其抑制劑制劑值得進(jìn)一步研究。HCV相關(guān)冷球蛋白血癥性腎臟損害的治療針對HCV相關(guān)冷球蛋白血癥發(fā)生的不同階段分別給予干預(yù)措施直接清除病毒感染 對有慢性活動性肝炎的患者，清除病毒血癥是首要的，推薦長效干擾素pegylated(pegy-INF)聯(lián)合利巴韋林（Riba）,持續(xù)病毒應(yīng)答（susta

21、ined virologic response ,SVP）率達(dá)53%71%43、44，但其遠(yuǎn)期效果尚不明確，同時需建立更好的評價治療效果的指標(biāo)（如HCV基因型、宿主HLA等位基因）值得期待的是，隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展，以重組HCV蛋白疫苗為基礎(chǔ)的治療可能控制病毒感染45.需要強調(diào)的是對存在危及生命的快速進(jìn)展性并發(fā)癥（如腎小球腎炎，感覺運動神經(jīng)病變，廣泛的血管炎）無論HCV是否活動，都應(yīng)采用血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX（或利妥昔單抗RTX）,對無癥狀的患者應(yīng)注意監(jiān)測?？笲淋巴細(xì)胞增殖RTX直接針對B淋巴細(xì)胞特異的CD20抗原，越來越多的報道顯示抗B細(xì)胞的治療改善了冷球蛋白血癥包括MPGN患者

22、的臨床癥狀。62.5%的難治性冷球蛋白血癥患者能達(dá)到完成緩解，對中重度肝外癥狀表現(xiàn)的（如腎小球腎炎、感覺運動神經(jīng)病變，皮膚血管炎）推薦先給予RTX治療46、47.但目前報道RTX治療HCV相關(guān)冷球蛋白血癥的病例數(shù)少，缺乏冷球蛋白血癥腎臟損害的前瞻性對照臨床試驗來嚴(yán)格的評價和比較不同治療方案的優(yōu)劣。特別缺乏RTX并發(fā)癥的資料，如是否可能加重HCV相關(guān)冷球蛋白血癥患者的病毒血癥及B淋巴細(xì)胞減少后感染的并發(fā)率?？寡苎字委?對輕中度血管炎病變，可單用激素，對重度的病變建議采用血漿轉(zhuǎn)換聯(lián)合大劑量激素和CTX（或RTX）.血漿轉(zhuǎn)換可顯著清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物，特別是冷球蛋白，及炎癥介質(zhì)和毒素，尤其是在合

23、并嚴(yán)重的并發(fā)癥如活動性MPGN更應(yīng)首選血漿置換，后給予大劑量激素和CTX（或RTX）防止病情的反復(fù)48-50.但是不主張長期使用激素或免疫抑制劑，在有效控制血管炎活動后，主要是抗病毒治療?；熎べ|(zhì)激素單克隆B細(xì)胞增殖B細(xì)胞增殖B細(xì)胞淋巴瘤血漿置換產(chǎn)生不同的自身抗體、BF循環(huán)免疫復(fù)合物、混合性冷球蛋白HCV感染冷球蛋白血癥血管炎B細(xì)胞克隆增加清除HCV病毒血癥（pegy-IHF+Riba）免疫抑制劑（CTX或RTX）圖2混合性冷球蛋白血癥治療的靶點HCV：丙肝病毒：pegy-INF:長效干擾素pegylated:利巴韋林：CTX：環(huán)磷酰胺：BTX：利妥昔單抗：RF：類見濕因子快速進(jìn)展性MCV+/

24、-中重度MC，HCV+/-無或輕癥狀MC,HCV+/-中重度MCV+RTXPE+P+CTXPegy-INF+Riba無效或部分有效有效有效無效有效完全緩解 監(jiān)測HCV+MC，pegy-INF+Riba監(jiān)測或小劑量激素圖3根據(jù)混合性冷球蛋白血癥的活動性/嚴(yán)重性的治療HCV：丙肝病毒：MC：混合性冷球蛋白血癥，pegy-IFN : 長效干擾pegyated,Riba:利巴韋林，CTX:環(huán)磷酰胺，RTX：抗CD2單抗（利妥昔單抗），PE：血漿置換P:皮質(zhì)激素。HCV相關(guān)冷球蛋白血癥并發(fā)腎臟損害時推薦根據(jù)尿蛋白水平和腎功能減退程度選擇給藥方案51、54（表3）.對中量蛋白尿及腎功能損害進(jìn)展緩慢的，建議

25、12個月的長效干擾素（pegy-IFN）聯(lián)合Riba抗病毒治療，腎功能不全時應(yīng)減少pegy-IFN的劑量，在GFR50ml/min1.73m2時，不推薦使用Riba,以避免Riba導(dǎo)致的溶血性貧血，若在CKD35期患者使用Riba，應(yīng)減少劑量，密切監(jiān)測血紅蛋白量，并應(yīng)用大劑量的重組紅細(xì)胞生成素（EPO）及補充鐵劑55.對腎病范圍蛋白尿及合并快速進(jìn)展性腎功能減退時，血漿置換聯(lián)合大劑量激素和CTX（或RTX）是一線治療，在病情活動控制后，再進(jìn)行第二階段的抗病毒治療。治療HCV肝病的不同方案已在廣泛應(yīng)用，針對腎臟病的給藥方案主要是根據(jù)治療肝病的經(jīng)驗，仍需要更深入的研究以建立腎臟受累患者的最佳治療方案

26、。表3 丙型肝炎病毒相關(guān)冷球蛋白血癥腎臟損害的治療尿蛋白水平和腎功能減退程度 治療措施中量蛋白尿和（或）腎功能 抗病毒治療（pegy-IFN+Riba,療程12月）CFR （1）pegy-IFN pegy-IFN-a-2a 180ug/a周皮下注射（肌酑清除率下降時調(diào)整為135ug/w）或pegy-IFN-a-2b1.5ug/kg.周皮下注射（肌酐清除率下降時調(diào)整為1.0 ug/kg.周）（2）Riba10-15 mg/kg.口服 （3）EPO皮下注射，根據(jù)血Hb水平調(diào)整劑量中量蛋白尿和（或腎功能CFR50 抗病毒治療（pegy-IFN+Riba,療程12月）不推薦 ml/min.1.73m2

27、） 使用Riba，或在密切監(jiān)測以下使用： (1)小劑量的Riba，200mg/d或200-400mg*3/周（2）每周監(jiān)測血Hb水平 （3）大劑量EPO皮下注射，20000或40000IU/周腎病范圍蛋白尿和（或）快速進(jìn)展 第1階段：性腎功能減退（1）血漿置換3/周，療程2-3周（2）MP沖擊（0.51.0g/d,連續(xù)3d）+口服激素（0.5mg/d逐漸減量到0.10.2/mg,d,療程46月） （3）口服CTX（12 mg/kg.d,療程24月）或RTX,iv,375mg/m2.周，療程4周 第2階段血管炎活動控制后，抗病毒治療（同上）GFR:腎小球濾過率：pegy-IFN:長效干擾素peg

28、ylated:Riba:利巴韋林：CTX：環(huán)磷酰胺：RTX:抗、CD20單抗（利妥昔單抗）：EPO:促紅細(xì)胞生成素：PE：血漿置換：:P皮質(zhì)激素：Hb：血紅蛋白結(jié)論：對冷球蛋白血癥的發(fā)病機制，流行病學(xué)和治療仍有許多問題未能解決，如冷球蛋白如何沉積于腎臟，某些免疫球蛋白和免疫球蛋白復(fù)合物在低溫下沉淀的物理化學(xué)特性是什么，為什么僅部分HCV感染出現(xiàn)冷球蛋白血癥，為什么HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥出現(xiàn)在感染后期，是什么促進(jìn)冷球蛋白血癥的產(chǎn)生和發(fā)展，為什么某些冷球蛋白更具體致病性，這些問題有待進(jìn)一步的研究來回答。參考文獻(xiàn)1 meyers cm,seeff lb,stehman-breen co,et al

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