糖尿病胰島素應(yīng)用時(shí)機(jī)學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1糖尿病胰島素應(yīng)用糖尿病胰島素應(yīng)用(yngyng)時(shí)機(jī)時(shí)機(jī)第一頁，共51頁。第2頁/共51頁第二頁，共51頁。Beta細(xì)胞細(xì)胞(xbo)數(shù)量數(shù)量時(shí)間時(shí)間(shjin) (shjin) (年年) )診斷診斷生活方式改善生活方式改善口服降糖藥物口服降糖藥物基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素每日二次胰島素每日二次胰島素基礎(chǔ)餐時(shí)基礎(chǔ)餐時(shí)胰島素胰島素預(yù)混胰島素預(yù)混胰島素或或 第3頁/共51頁第三頁，共51頁?？崭箍崭?kngf)血糖血糖肝葡萄糖生成肝葡萄糖生成(shn chn)腦組織、內(nèi)臟腦組織、內(nèi)臟（大部分非胰島素依賴）（大部分非胰島素依賴）胰高糖素，胰高糖素，F(xiàn)FA升高升高胰島素胰島素高血糖高血糖第4頁/共

2、51頁第四頁，共51頁。餐后血糖餐后血糖(xutng)骨骼肌、脂肪組織利用骨骼肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝葡萄糖攝取肝糖原肝糖原(tn yun)合成合成胰島素胰島素高血糖高血糖抑制胰高糖素抑制胰高糖素葡萄糖的吸收葡萄糖的吸收HGP抑制抑制第5頁/共51頁第五頁，共51頁?？崭箍崭?kngf)血糖血糖肝葡萄糖生成肝葡萄糖生成(shn chn)腦組織、內(nèi)臟腦組織、內(nèi)臟（非胰島素依賴）（非胰島素依賴）胰高糖素，胰高糖素，F(xiàn)FA升高升高胰島素胰島素的作用的作用空腹高血糖空腹高血糖第6頁/共51頁第六頁，共51頁。第7頁/共51頁第七頁，共51頁。餐后血糖餐后血糖(xutng)骨骼肌、脂肪組織利用骨骼

3、肌、脂肪組織利用肝葡萄糖攝取肝葡萄糖攝取肝糖原合成肝糖原合成(hchng)減少減少胰島素水平下降胰島素水平下降抑制胰高糖素不足抑制胰高糖素不足葡萄糖的吸收變葡萄糖的吸收變化化HGP抑制不全抑制不全第8頁/共51頁第八頁，共51頁。第9頁/共51頁第九頁，共51頁。血糖血糖(xutng)(xutng)胰島素胰島素胰高糖素胰高糖素?zé)o糖尿病無糖尿病Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 第10頁/共51頁第十頁，共51頁。11血糖血糖(xutng)(xutng)胰島素胰島素胰高糖素胰高糖素?zé)o糖尿病無糖尿病輕度輕度(qn d)2型糖尿

4、型糖尿病病Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 第11頁/共51頁第十一頁，共51頁。12Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81. 血糖血糖(xutng)胰島素胰島素胰高糖素胰高糖素?zé)o糖尿病無糖尿病“輕度輕度(qn d)”2型糖尿型糖尿病病“嚴(yán)重嚴(yán)重”2型糖尿病型糖尿病第12頁/共51頁第十二頁，共51頁。13第13頁/共51頁第十三頁，共51頁。b b細(xì)胞功能的下降細(xì)胞功能的下降(xijing)(xijing)的兩個(gè)階段的兩個(gè)階段BAGUST et al Q

5、 J Med 2003; 96:281288時(shí)期時(shí)期(shq)A時(shí)期時(shí)期(shq)B第14頁/共51頁第十四頁，共51頁。第15頁/共51頁第十五頁，共51頁。較大劑量多種口服藥聯(lián)合(linh)治療HbA1c7%胰島素起始治療(zhlio)方案基礎(chǔ)(jch)胰島素睡前注射（中效人胰島素/長效胰島素類似物）預(yù)混胰島素每日1-2次注射（預(yù)混人胰島素/預(yù)混胰島素類似物）胰島素強(qiáng)化治療方案基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1-3次注射預(yù)混胰島素類似物每日3次注射持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）或或或胰島素治療路徑第16頁/共51頁第十六頁，共51頁。第17頁/共51頁第十七頁，共51頁。長期長期(chngq)胰島素治

6、療？胰島素治療？第18頁/共51頁第十八頁，共51頁。20010007 8 9 101112 1 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.7550250Basal insulinInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day第19頁/共51頁第十九頁，共51頁。20Basal InsulinBolus Insulin第20頁/共51頁第二十頁，共51頁。Diabetes Care 26:881885, 2003第21頁/共51頁第二十一頁，共51頁。陰性陰性陰性次要終點(diǎn)陽性陰性陰性陽性O(shè)RIGINNAVIGATORHEART2DP

7、ROACTIVERECORDBARI2DUKPDSADVANCE格列齊特糖尿病磺脲類陰性Gerstein HC.Circulation. 2013 Aug 20;128(8):777-9.第22頁/共51頁第二十二頁，共51頁。共1,115患者(hunzh)進(jìn)行隨機(jī)化PRANDIAL組557例，采用三餐前給予賴脯胰島素，餐后2小時(shí)血糖控制目標(biāo)為7.5 mmol/l以下BASAL組 558例，給予NPH 一天二次或甘精胰島素一天一次，空腹血糖控制目標(biāo)是6.7 mmol/l以下隨機(jī)后患者平均隨訪時(shí)間是963天 (范圍11,687 天)主要結(jié)局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈重

8、建術(shù)或因急性冠脈綜合征住院）Diabetes Care 32:381386, 2009第23頁/共51頁第二十三頁，共51頁。Diabetes Care 32:381386, 2009PRANDIAL組和BASAL group組平均(pngjn)A1C也沒有區(qū)別 (7. 70.1 vs. 7.80.1%; P0.4) PRANDIAL組平均餐后血糖(xutng)(7.8 vs. 8.6 mmol/l; P0.01)和餐后2小時(shí)血糖(xutng)的波動(dòng)(0.1 vs. 1.3 mmol/l; P0.001)均小于BASAL組。而BASAL組平均空腹血糖(xutng)較低(7.0 vs. 8.1

9、mmol/l; P0.001) 第24頁/共51頁第二十四頁，共51頁。主要結(jié)局是心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風(fēng)(zhng fng)、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)或因急性冠脈綜合征住院）Risks of first combined adjudicated primary cardiovascularevents in thePRANDIAL(n174, 31.2%) and BASAL (n181, 32.4%) groups were similar (HR 0.98 95% CI 0.81.21).Diabetes Care 32:381386, 2009第25頁/共51頁第二十五頁，共5

10、1頁。第26頁/共51頁第二十六頁，共51頁。2005年2005年2009年2009年2013年2005年INITIATE研究(ynji)2005年LAPTOP研究(ynji)2009年4-T研究2009年DURABLE研究2013年All-to-Target研究第27頁/共51頁第二十七頁，共51頁。DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICSVolume 13, Supplement 1, 2011研究治療方案HbA1c降低幅度HbA1c達(dá)標(biāo)率低血糖體重增加胰島素劑量INITIATE基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素LAPTOP基礎(chǔ)胰島素=預(yù)混胰島素=4-T基礎(chǔ)胰島素=預(yù)

11、混胰島素=DURABLE基礎(chǔ)胰島素=預(yù)混胰島素=ALL-TO-TARGET基礎(chǔ)胰島素預(yù)混胰島素:治療(zhlio)方案更具有優(yōu)勢(shì)；=，治療(zhlio)方案相當(dāng)?shù)?8頁/共51頁第二十八頁，共51頁。* progress to more intensive insulin regimen only if clinically necessary stop sulphonylurea if taken血糖血糖(xutng)目標(biāo)目標(biāo): HbA1c 6.5%708位服用OADT2DM235例患者每天二次 預(yù)混胰島素*234例患者每天一次 (或二次)基礎(chǔ)胰島素*239例患者每天三次餐后胰島素*開放隨機(jī)

12、抽樣開放隨機(jī)抽樣研究研究第一年第一年R增加中餐餐時(shí)胰島素如果血糖未達(dá)標(biāo)增加餐后胰島素如果血糖未達(dá)標(biāo)增加基礎(chǔ)胰島素如果血糖未達(dá)標(biāo)第二年第二年第三年第三年Rury R. Holman, M.B., N Engl J Med 2009;361:1736-47.第29頁/共51頁第二十九頁，共51頁。4-T 研究研究(ynji)：1年時(shí)年時(shí)HbA1c達(dá)標(biāo)的比例達(dá)標(biāo)的比例17 %41.7 %23.9 %48.7 %8.1 %27.8 %020406080HbA1c %HbA1c 7,0 %HbA1c 6,5 %100Holman RR et al (N Engl J Med 2007;357:1716)

13、Biphasic Insulin (N=235)Prandial Insulin (N=239)Basal Insulin (N=234)Biphasic Insulin (N=235)Prandial Insulin (N=239)Basal Insulin (N=234)p=0.08*p0.001*第30頁/共51頁第三十頁，共51頁。4 - T試驗(yàn)試驗(yàn)(shyn)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)入選入選(rxun)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)排除排除(pich)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 18歲歲2型型DM 12 個(gè)月個(gè)月HbA1c 7-10% 二甲雙胍二甲雙胍& SU 胰島素胰島素 使用使用TZD Cr 1.47 mg/dL 不穩(wěn)定心絞痛

14、不穩(wěn)定心絞痛, MI, CHF1年時(shí)主要終點(diǎn)：年時(shí)主要終點(diǎn)：HbA1cN=708基礎(chǔ)地特胰島素基礎(chǔ)地特胰島素2x/dayn=2353x/dayN=239雙相門冬胰島素雙相門冬胰島素餐時(shí)門冬胰島素餐時(shí)門冬胰島素1x/dayN=234Holman et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30. 3年時(shí)主要終點(diǎn)：年時(shí)主要終點(diǎn)：HbA1c67.7%+午餐前門冬胰島素午餐前門冬胰島素73.6%+基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素81.6%+三餐前門冬胰島素三餐前門冬胰島素第31頁/共51頁第三十一頁，共51頁。4-T研究研究(ynji)：與基線相比：與基線相比3年時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)變年時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)變

15、化化圖：圖：HbA1c、FPG、PPG和體重及低血糖發(fā)生率和體重及低血糖發(fā)生率3年時(shí)與基年時(shí)與基線相比線相比(xin b)的變化值的變化值N Engl J Med 2009;361:1736-47.第32頁/共51頁第三十二頁，共51頁。4-T研究：第研究：第1年和第年和第3年的結(jié)果年的結(jié)果(ji gu)比較比較圖：在第圖：在第1年和第年和第3年時(shí)年時(shí)(ninsh)HbA1c、低血糖、低血糖和體重變化和體重變化31.9%44.7%43.2%17 %8.1 %23.9 %第33頁/共51頁第三十三頁，共51頁。 啟動(dòng)(qdng)并強(qiáng)化LM75/25方案不劣于G+L方案的研究(Paradigm 研

16、究)Diabet.Med.29,e263-e272第34頁/共51頁第三十四頁，共51頁。Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272LM25 組治療方案: LM75/25 qd，如血糖控制不佳，加至bid/tidGL組治療方案: Glargine qd，如血糖控制不佳，加用Lispro qd/bid/tida入選患者血糖控制不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，A1c7.0%-11.0%，服用2種以上口服降糖藥+/-基礎(chǔ)胰島素*LM25：優(yōu)泌樂25；GL,：單用甘精胰島素或增加3次優(yōu)泌樂GlarginLispro組 *(n=212)LM25 組*（123）(n=214)入組患者

17、 n=426隨機(jī)分組a048治療時(shí)間(周)第35頁/共51頁第三十五頁，共51頁。-1.80%-1.84%-2.00%-1.50%-1.00%-0.50%0.00%LM25G+LHbA1c下降Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272第36頁/共51頁第三十六頁，共51頁。21%40%19%39%0%10%20%30%40%50%HbA1c6.5%HbA1c7.0%LM25G+LHbA1c達(dá)標(biāo)率Diabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272第37頁/共51頁第三十七頁，共51頁。報(bào)告低血糖事件的患者比例（%）甘精qd甘精+L tid甘精+

18、L qdLM25bid甘精+L bidLM25tidLM25qdDiabet Med. 2012 Sep;29(9):e263-e272第38頁/共51頁第三十八頁，共51頁。1Diabetes Care 2003;26(11):3080-6; 265th ADA(2005,Meneghini)10-LB; 3Diabetes Care 2005;28(2):254-9; 4Lancet 2008;371(9618):1073-84; 5Diabetologia 2006;49(3):442-51; 6Diabetes care 2005;28(2):260-5; 7Diabetes Care

19、2007;30(6):1364-9. TTT1 200340022 2005LAPTOP3 2005APOLLO4 2005LANMET5 2006INSIGHT6 2006INITIATE7 2007HbA1C (%)基礎(chǔ)胰島素控制空腹基礎(chǔ)胰島素控制空腹(kngf)血糖的血糖的HbA1c達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率A1C 7門冬胰島素門冬胰島素30 Bid + 二甲二甲(r ji)雙胍雙胍(met )和和/或或 噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)1個(gè)月個(gè)月 甘精甘精+1針谷賴針谷賴 + met 或或 TZD3-6個(gè)月個(gè)月 3個(gè)月個(gè)月 3個(gè)月個(gè)月 A1c 7A1c 7目前目前(mqin)OAD方案方案甘精胰島素甘精胰島素 + 1針谷賴胰島素針谷賴胰島素 + met 和和/或或 TZD(加用谷賴胰島素，加用谷賴胰島素，如果如果A1c沒有好轉(zhuǎn)沒有好轉(zhuǎn))甘精胰島素甘精胰島素+ 2種口服藥種口服藥572名名 2型糖尿病患者型糖尿病患者確診確診2年以上年以上30-80歲歲 2-3種種OADs過去過去1年中使用胰島素年中使用胰島素7.5%隨機(jī)分組期：隨機(jī)分組期：A1c7% BMI45 kg/m2TTT 空腹與餐前血糖空腹與餐前血糖 100 mg/dl A1c 6.5%甘精胰島素甘精胰島素+ 2種口服藥種口服藥甘精甘精+2針谷賴針谷賴 + met 或或 TZD甘精甘精+3針谷賴針谷