RIG-I樣受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、RIG-I樣受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1簡(jiǎn)介固有免疫(innateimmunity)又稱非特異性免疫(nonspecificimmunity),是人體抵抗外來(lái)生物入侵的第一道防線。與適應(yīng)性免疫相比，固有免疫具有作用范圍廣、反應(yīng)出現(xiàn)快、參與反應(yīng)的免疫細(xì)胞多、相對(duì)穩(wěn)定性和遺傳性等特點(diǎn)。近年來(lái)，固有免疫在分子水平上的識(shí)別及調(diào)控機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注。哺乳動(dòng)物的固有免疫識(shí)別及調(diào)控主要通過(guò)一系列的模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptorPRR)識(shí)別病原微生物上表達(dá)的保守的病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這種形式讓機(jī)

2、體不但可以發(fā)現(xiàn)入侵的病原體，而且能夠識(shí)別其類型，并通過(guò)一系列信號(hào)途徑活化效應(yīng)分子，識(shí)別自我與非我，激活與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，并且相互協(xié)同或互相調(diào)節(jié)以形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而控制并消除病原體，在固有免疫中發(fā)揮獨(dú)特的功能。根據(jù)天然免疫中的病原模式識(shí)別受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，PRR可以分為Toll樣受體(Toll-likereceptor,TLR)、RIG-I樣受體(RIG-Ilikereceptor,RLR)和NOD樣受體nucleotideoligomerizationdomain(NOD)-likereceptor,NLR等。TLR家族屬于I型跨膜蛋白，主要分布在細(xì)胞膜表面或者吞噬囊泡膜上。因此它們只能識(shí)別細(xì)

3、胞外或者經(jīng)過(guò)吞噬進(jìn)入細(xì)胞的PAMP,而對(duì)細(xì)胞質(zhì)中的RNA病毒則無(wú)法做出反應(yīng)。RLR是抗病病毒先天免疫信號(hào)通路中重要的病毒受體，可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)不同病毒的RNA,包才SRIG-I(retinoicacid-inducedgeneI、MDA5(melanomadifferentiation-associatedgene-5和LGP2(laboratoryofgeneticsandphysiology21,2。2RLR的結(jié)構(gòu)和功能RLR都含有RNA解旋酶(RNAhelicase)活性，同屬超家族2(superfamily2,SF2)解旋酶。RIG-I由925個(gè)氨基酸殘基組成，其N端含有兩個(gè)級(jí)聯(lián)激活和招

4、募結(jié)構(gòu)域(caspaseactivationandrecruitmentdomainCARD),中間包括RNA解旋酶和ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域(ATP-bindingdomain),C端則是RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(RNA-bindingdomain,RBD)和抑制結(jié)構(gòu)域(repressordomainRD)。在無(wú)外界刺激的條件下，體外過(guò)表達(dá)RIG-I的CARD結(jié)構(gòu)域可以持續(xù)激活I(lǐng)型干擾素的表達(dá)，說(shuō)明CARD結(jié)構(gòu)域是其效應(yīng)結(jié)構(gòu)域；而過(guò)表達(dá)其C端或失去結(jié)合ATP活性的突變體(K270A)則能移植病毒誘導(dǎo)的I型干擾素的表達(dá)，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明RIG-I的C端能與其CARD以及RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域相互作用，說(shuō)明RIG

5、-I的激活依賴于其ATP結(jié)合活性，而RIG-I的C端對(duì)調(diào)節(jié)其激活起著至關(guān)重要的作用3,4。MDA5由1025個(gè)氨基酸組成，其N端也含有兩個(gè)CARD結(jié)構(gòu)域，中間是RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域與RIG-I的CARD和RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域分別有23%和35%的相似性。其C端含有一個(gè)RD結(jié)構(gòu)域。過(guò)表達(dá)MDA5或者其CARD結(jié)構(gòu)域能激活I(lǐng)型干擾素的表達(dá)5,這與RIG-I的功能類似。LGP2全長(zhǎng)678個(gè)氨基酸，與RIG-I和MDA5不同的是，LGP2不含有N端的CARD結(jié)構(gòu)域，它由N端的RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域和C端的RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域組成。其RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域與RIG-I和MDA5的解旋酶結(jié)構(gòu)域分別有41%和

6、31%的相似性。體外實(shí)驗(yàn)表明，LGP2能抑制RIG-I/MDA5介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)6。CARDCARDH由iia前DomadfiApresBorDomainRIG-I(HLR-1)：iPCML卜MDA5(RLR-2)：HLGP2(RLR-3)：tJS7&Fig.1.RLRs的一級(jí)結(jié)構(gòu)。(摘自MitsutoshiYoneyama&TakashiFujita,2007)3 RLR的激活和對(duì)RNA病毒結(jié)構(gòu)的識(shí)別在抗病毒天然免疫反應(yīng)中，RLR對(duì)病毒的識(shí)別起到了重要調(diào)節(jié)作用。在細(xì)胞靜息狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)參與RLR識(shí)別的信號(hào)分子出于非活化狀態(tài)。具體表現(xiàn)在，RIG-I的CARD結(jié)構(gòu)域，ATPase和

7、RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域被其C端的抑制結(jié)構(gòu)與所掩蓋，RIG-I處于非活化狀態(tài)。病毒在感染復(fù)制的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生5'pppssRNAE者dsRNA,RIG-I的C端RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合這些RNA后，構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致其ATPase結(jié)構(gòu)域暴露出來(lái)，具有ATPase活性。ATPase吉構(gòu)域結(jié)合并水解ATP,使得RIG-I與病毒RNA的能力加強(qiáng)，從而使RIG-I的CARD結(jié)構(gòu)域活化，同時(shí)ATPase的活化可誘導(dǎo)RIG-I二聚化或寡聚化，使得RIG-I能與下游的接頭蛋白相互作用并將信號(hào)向下游傳遞1,5。病毒通過(guò)胞吞或者膜融合作用將其核酸物質(zhì)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，病毒核酸在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生RNA

8、中間產(chǎn)物，如5'端磷酸雙鏈RNA(double-strandRNA,dsRNA)以及5'端三磷酸單鏈RNA5'triphosphatesing-strandRNA(ssRNA),pppssRNA。RIG-I和MDA5可以識(shí)別這些RNA中間產(chǎn)物，并被激活，從而將信號(hào)傳至下游，誘導(dǎo)I型干擾素的表達(dá)。2006年，Kato等發(fā)現(xiàn)RIG-I基因敲除的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(RIG-I-/-MEF)與野生型細(xì)胞相比，被新城疫病毒(newcastlediseasevirusNDV)、仙臺(tái)病毒(sendaivirus,SeV)、水泡性口炎病毒(vesiclestomatitisvirus,

9、VSV)、流感病毒A(influenzaAvirus)以及日本腦炎病毒(JapaneseencephalitisviruS感染后，產(chǎn)生I型干擾素的能力大大下降，而MDA5/MEF被這些病毒感染后產(chǎn)生的I型干擾素并沒有受到影響。相反，在MDA5-/-MEF細(xì)胞中，被小RNA病毒科感染后，如腦心肌炎病毒(encephalomyocarditisvirus,EMCV)、泰勒病毒(Theiler'sviruS口門戈病毒(Mengovirus),幾乎不再產(chǎn)生I型干擾素，而RIG-I-/-MEF被這些病毒感染后產(chǎn)生I型干擾素的能力沒有受到很大的影響。相應(yīng)的，RIG-I-/-以及MDA5-/-小鼠分

10、別對(duì)VSV和EMCV易感，這說(shuō)明，RIG-I和MDA5在抵抗不同的RNA病毒感染過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用：即RIG-I負(fù)責(zé)識(shí)別絕大多數(shù)的單鏈RNA病毒，包括正鏈和負(fù)鏈RNA病毒，而MDA5主要負(fù)責(zé)識(shí)別微核酸病毒家族的某些成員，例如EMCV、小鼠諾如病毒(murinenorovirus)、冠狀病毒科的小鼠肝炎病毒(murinehapititisvirus)。RIG-I和MDA5對(duì)于雙鏈RNA病毒呼吸孤病毒科病毒的識(shí)別依賴于其基因組dsRNA片段的長(zhǎng)度；對(duì)于黃病毒科家族成員的識(shí)別則依賴于病毒本身，如RIG-I特異識(shí)別JEV和HCV,RIG-I和MDA5共同識(shí)別西尼羅河病毒(WestNilevir

11、us)和登革病毒(Denguevirus)4,7。4 RLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)RLR受外界刺激激活后，通過(guò)招募下游的接頭蛋白，觸發(fā)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB(nuclearfactor)和干擾素調(diào)節(jié)因子(interferonregulatoryfactor,IRF),從而誘導(dǎo)I型干擾素的產(chǎn)生。2005年，四個(gè)不同的研究團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)報(bào)道了RLR下游的一個(gè)接頭蛋白VISA(virus-inducedsignalingadapt。也被稱為MAVS(mitochondrialantiviralsignaling)>IPS-1(interferon-Bpromotorstimul

12、ator1和Cardif(CARDadaptorinducingIFNB)8-11。VISA的N端還有一個(gè)與RIG-I和MDA5類似的CARD結(jié)構(gòu)域。過(guò)表達(dá)VISA可以激活I(lǐng)FNB和NF-kB的啟動(dòng)子，從而誘導(dǎo)I型干擾素的分泌。2008年，兩個(gè)獨(dú)立的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了VISA下游的接頭蛋白，分別命名為STING(stimulatorofinterferongene)和MITA(mediatorofIRF3activation)12,13。STING的N端含有4個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，其中第三個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)將MITA定位在線粒體上，C端是其效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，含有一系列的磷酸化位點(diǎn)，具358位絲氨酸的磷酸化對(duì)其介導(dǎo)

13、I型干擾素的激活非常重要。免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明STING的N端與VISA的C端相互作用，是的STING通過(guò)VISA與RLRs相互作用，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的向下游傳導(dǎo)13。4.1 RLR介導(dǎo)的NF-冗B的激活VISA對(duì)NF-kB的激活是通過(guò)月中瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumornecrosisfactorreceptorassociatedfactorTRAF)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。近年來(lái)，有報(bào)道表明TRAF2、TRAF3和TRAF6都參與了病毒誘導(dǎo)的RLR介導(dǎo)的NF-kB的激活。其中VISA可以與TRAF2和TRAF6相互作用而激活NF-kB。VISA含有兩個(gè)保守的TRAF6的結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)TRAF2結(jié)合位點(diǎn),并通過(guò)

14、這些保守位點(diǎn)分別與TRAF6和TRAF2發(fā)生相互作用。在TRAF6-7-MEF中，VISA不能有效激活NF-kB,這說(shuō)明VISA對(duì)NF-kB的激活是通過(guò)TRAF6和TRAF2來(lái)實(shí)現(xiàn)的11。TRAF6對(duì)下游NF-kB的激活是通過(guò)自身的泛素化來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TRAF6首先與兩個(gè)TRIKA(TRAF6-regulatedIKKactivator,TRIKA1和TRIKA2)復(fù)合物相互作用，從而使得TRAF6自身發(fā)生K63-連接的泛素化，進(jìn)而招募IKK復(fù)合物(IKKa/Mr,催化IKK丫發(fā)生K63-連接的泛素化被激活，進(jìn)一步磷酸化屋履白，磷酸化的IkB被泛素連接酶復(fù)合物識(shí)別，促進(jìn)其以蛋白酶體依賴的降解途徑發(fā)

15、生降解，NF-kB被釋放出來(lái)，發(fā)生二聚化入核，啟動(dòng)下游基因的表達(dá)14。除了TRAF6和TRAF2,VISA還可以招募一類具有死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白TRADD(TNFR-associatedDD)、FADD(Fas-associatedDD和RIP(receptorinteractingprotein)。2008年，Tschopp領(lǐng)導(dǎo)的小組發(fā)現(xiàn)TNFR的接頭蛋白TRADD能夠激活I(lǐng)FN0,VISA在TRADD-/-MEF中不能激活I(lǐng)FN&同時(shí)TRADD-/-MEF對(duì)VSV易感，這說(shuō)明TRADD在VISA的下游起作用。止匕外，在FADD-/-MEF或RIP-/-MEF中VISA對(duì)NF-kB的激活

16、受到了抑制，而對(duì)IRF的激活沒有受到影響，同時(shí)，研究表明，VISA能與TRADD、FADD和RIPA發(fā)生相互作用，這說(shuō)明VISA可以通過(guò)TRADD/FADD/RIP向下游傳遞信號(hào)，從而激活NF-kB信號(hào)通路15。RLRXtNF-kB信號(hào)通路的激活除了以上兩種經(jīng)典的方式以外，還可以通過(guò)非經(jīng)典途徑激活NF-kB,在細(xì)胞不受刺激時(shí)，TRAF2與NIK(NF-kB-inducingkinase)相互彳用，TRAF3與兩個(gè)凋亡抑制蛋白cIAP1(cellularinhibitorofapoptosisproteinD和cIAP2相互作用，TRAF2和TRAF3通過(guò)二聚化使得NIK和cIAP1/2的空間距

17、離縮短，從而泛素化NIK,使其被降解。NIK是IKKa的直接激酶，NIK的降解導(dǎo)致IKKa無(wú)法活化，信號(hào)處于靜息狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，TRAF2催化cIAP1/2發(fā)生泛素化被激活，cIAP1/2泛素化TRAF3,促使TRAF3被降解，這樣cIAP1/2與NIK解離，NIK在細(xì)胞中積累，從而磷酸化IKKa,IKKa被激活后泛素化p100,p100被剪接成p52,p52與RelB形成二聚體，入核激活下游基因表達(dá)14,16,17。4.2 RLR介導(dǎo)的IRF的激活I(lǐng)RF是一個(gè)分布極廣的轉(zhuǎn)錄因子家族，按照發(fā)現(xiàn)的順序依次被命名為IRF1-9。其中，IRF3和IRF7高度同源，是RLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)引起的

18、I型干擾素表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在RLR激活的IRF信號(hào)通路中，TBK1和IKKe是參與激活I(lǐng)RF的重要激酶。TBK1-/-和IKK的細(xì)胞中，病毒誘導(dǎo)的NF-kB的激活并沒有受到影響，而IRF3的激活受到了抑制，這說(shuō)明TBK1和IKKe僅僅參與了RLR激活I(lǐng)RF的信號(hào)通路。TBK1幾乎在所有的細(xì)胞中都持續(xù)表達(dá)，IKKe僅僅在T細(xì)胞、骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞和外周血細(xì)胞中表達(dá)，在其他細(xì)胞中，只有受到某些因子的刺激時(shí)才表達(dá)18,19。在TBK1-/-MEF中過(guò)表達(dá)VISA并不能激活I(lǐng)NF0,說(shuō)明TBK1在VISA的下游起作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，TRAF3能與VISA和TBK1相互作用，并能促進(jìn)TBK1和IKK

19、e激?SI型干擾素的表達(dá)；TRAF3”的細(xì)胞中，病毒誘導(dǎo)的I型干擾素的表達(dá)大大下降，TRAF3-/-小鼠在病毒感染后死亡率大大增加。這說(shuō)明TRAF3有可能通過(guò)將TBK1招募到VISA,在RLR介導(dǎo)的信號(hào)通路中起作用4。2008年，有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體定位的蛋白MITA能作為重要的接頭蛋白，并在VISA下游發(fā)揮作用，免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明，MITA可以與VISA相互作用，并且可以將TBK1和IRF3招募到VISA,形成一個(gè)復(fù)合物。同時(shí)，MITA的第358位絲氨酸被TBK1磷酸化后被激活，從而促進(jìn)IRF3的磷酸化并將其激活。激活后的IRF3發(fā)生二聚化，進(jìn)入細(xì)胞核，起始下游基因的轉(zhuǎn)錄13。5 RLR介導(dǎo)的信

20、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)病毒感染計(jì)入細(xì)胞后，機(jī)體會(huì)迅速做出反應(yīng)，激活RLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，大量誘導(dǎo)I型干擾素等細(xì)胞因子的表達(dá)。這些細(xì)胞因子又會(huì)通過(guò)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，將病毒感染的信號(hào)進(jìn)一步放大，從而抑制病毒的復(fù)制和消除病毒感染的損傷細(xì)胞。但是過(guò)度的免疫反應(yīng)同樣會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害，從而引發(fā)自身免疫疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。因此，為了避免過(guò)度免疫，機(jī)體進(jìn)化出了一系列的調(diào)節(jié)信號(hào)對(duì)RLR介導(dǎo)的信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)。例如前文提到的LGP2作為RLR的第三個(gè)成員，能夠抑制I型干擾素的表達(dá)，有研究表明，LGP2是通過(guò)其RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合病毒的RNA,阻止RLR對(duì)病毒RNA的結(jié)合，從而阻止RLR的激活，對(duì)R

21、LR介導(dǎo)的信號(hào)通路造成負(fù)反饋調(diào)節(jié)；此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，LGP2能與RIG-I相互作用，抑制其二聚化或多聚化，從而抑制RIG-I的激活20-23。此外，機(jī)體還可以通過(guò)降解下游的信號(hào)分子來(lái)負(fù)調(diào)節(jié)RIG-I信號(hào)通路。例如E3泛素連接酶RBCK1(RBCCproteininteractingwithPKC1)可以通過(guò)其N端的類泛素(ubiquitin-like,UBL)結(jié)構(gòu)域與TAB2C端的ZNF結(jié)構(gòu)域相互作用，泛素化TAB2/3,使其被蛋白酶體識(shí)別并降解，從而抑制TNF誘導(dǎo)的NF-kB的激活。前文提到RLR激活NF-kB同樣依賴于TAB2/3,因此，隨著病毒刺激RBCK1表達(dá)量增強(qiáng)，同樣會(huì)抑制RLR

22、介導(dǎo)的NF-kB的激活。此外，也有研究表明，隨著病毒刺激，RBCK1表達(dá)量提高，也會(huì)通過(guò)其N端與IRF3相互作用并促使IRF3泛素化降解，抑制RLR介導(dǎo)的IRF3的激活24,256結(jié)語(yǔ)近年來(lái)，隨著生命科學(xué)的迅速崛起，關(guān)于抗病毒天然免疫反應(yīng)中RLR的研究報(bào)道較多，但仍有許多精密機(jī)制尚未闡釋。如RIG-I不僅能識(shí)別RNA病毒，還能識(shí)別DNA病毒，那么在識(shí)別DNA病毒時(shí)，RIG-I自身結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化，在信號(hào)傳遞方面是否存在其他傳導(dǎo)途徑等，這些問(wèn)題仍有待解決。同時(shí)，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)表明，在RLR信號(hào)通路上關(guān)鍵分子的泛素化、ISG化及去泛素化作用，在整個(gè)抗病毒天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。首先，

23、泛素化能夠誘發(fā)和擴(kuò)大免疫反應(yīng)，促進(jìn)IFN表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力。其次，機(jī)體內(nèi)的DUB在特定條件下，特異性地切除免疫反應(yīng)中關(guān)鍵蛋白的多聚泛素鏈，阻止信號(hào)向下游分子傳遞和IFN的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體的負(fù)調(diào)節(jié)，防止由于IFN的過(guò)度表達(dá)而引起自身免疫損傷。這也使得泛素化的研究成為免疫研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。到目前為止，關(guān)于RLR對(duì)整個(gè)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制還存在著許多迷點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)1. Chattopadhyay,S.andG.C.Sen,RIG-I-likereceptor-inducedIRF3mediatedpathwayofapoptosis(RIPA):anewantivir

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