談?wù)?免疫及兒童原發(fā)性免疫缺陷病

1、兒童兒童免疫特點(diǎn)免疫特點(diǎn)及及原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)科談?wù)鋬?nèi)容 免疫系統(tǒng)組成及功能 嬰幼兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn) 原發(fā)性免疫缺陷病分類(lèi)表現(xiàn) 幾種常見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病免疫系統(tǒng)的作用免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御免疫防御清除病原體及其他抗原感染或免疫缺陷病炎性反應(yīng)綜合癥免疫自穩(wěn)免疫自穩(wěn)清除活化、損傷或衰老細(xì)胞過(guò)敏及自身免疫病免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視清除突變或畸形的惡性細(xì)胞惡性腫瘤機(jī)體對(duì)“自己”和“異己（非己）”識(shí)別、應(yīng)答過(guò)程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和，排除“非己”，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功

2、能人體的免疫概念圖人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和清掃第二道防線組成：吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體、殺菌物質(zhì)功能：吞噬和殺菌，遞呈抗原第三道防線組成：淋巴細(xì)胞和免疫分子（細(xì)胞及體液免疫）功能：抗原 淋巴細(xì)胞 抗體非特異性免疫非特異性免疫特異性免疫特異性免疫人人 體體 的的 免免 疫疫（固有免疫）（固有免疫）（適應(yīng)性免疫）（適應(yīng)性免疫）（免疫反應(yīng)）免疫細(xì)胞的組成免疫細(xì)胞的組成 固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞 適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（CD3）TH(CD4)Ts(CD8)TH1(IFN)細(xì)胞免疫（CD8NK分化）TH2(I

3、L-4)體液免疫（B細(xì)胞分化）B細(xì)胞（CD19/CD20）NK細(xì)胞（CD16/CD56）淋巴細(xì)胞TH17 (IL-17)Treg (CD25Foxp3+)免疫活化通路免疫活化通路兒童固有免疫特點(diǎn)兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrier function)差。 2.新生兒及嬰兒腸壁通透性(wall of intestines permeability)高，胃酸(Gastric acid)少，殺菌力(Sterilize force) 弱。 3.嬰幼兒吞噬細(xì)胞吞噬功能不成熟，調(diào)理素低4.血清補(bǔ)體(Serum complement)含量較低。兒童特異性免疫特點(diǎn)兒童特異性免疫特點(diǎn)-

4、-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞2.CD4/CD8比值高，TH2占優(yōu)勢(shì)3.細(xì)胞因子表達(dá)量低于成人胎兒T細(xì)胞數(shù)量少，Th1抑制，因而對(duì)宮內(nèi)病毒感染（Intrauterine virus ） 如CMV不能產(chǎn)生足夠的免疫力，可造成胎兒長(zhǎng)期帶病毒現(xiàn)象。兒童兒童特異性免疫特點(diǎn)特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫 IgG：血液中含量最高，惟一能夠通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒的Ig，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體是IgG。6-7歲達(dá)成人水平。 IgM：分子量最大的Ig，最早出現(xiàn)的Ig。1歲達(dá)成人75%。 IgA：參與黏膜局部免疫，嬰兒可從母體初乳中獲取。12歲達(dá)成人水平。 IgE：為親細(xì)胞抗體，可引發(fā)I型超敏反應(yīng)。 IgD：含量低，7

5、歲達(dá)成人水平。小兒特異性免疫體液免疫特點(diǎn)原發(fā)性免疫缺陷病概述原發(fā)性免疫缺陷病概述 基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病 150種PID 遺傳因素:基因突變或缺失（140種） 發(fā)病率1:5000（中國(guó)約3000人/年） 感染、過(guò)敏、自身免疫病、腫瘤分類(lèi)分類(lèi)2009年6月 免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專(zhuān)家委員會(huì)將該類(lèi)疾病分為8類(lèi) T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷 抗體為主的缺陷 其他已明確的免疫缺陷綜合征 免疫失調(diào)性疾病 吞噬細(xì)胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的先天性缺陷 天然免疫缺陷 自身炎癥性疾病 補(bǔ)體缺陷 Notarangelo LD, et al. Primary immunodeficienci

6、es : 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78.50%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%癥狀癥狀 反復(fù)感染 感染起病發(fā)生的年齡40于1歲以內(nèi)，15歲占40，616歲占15，僅5發(fā)病于成人 T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久 以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后612個(gè)月才發(fā)生感染 成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病 感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。 細(xì)胞免疫缺陷易發(fā)生病毒、胞內(nèi)菌、真菌和原蟲(chóng)感染 吞噬細(xì)胞、體液免疫、補(bǔ)體成分

7、缺陷易于發(fā)生化膿性細(xì)菌感染 常呈機(jī)會(huì)感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細(xì)胞病毒、EB病毒等 感染的過(guò)程：反復(fù)、持續(xù)、嚴(yán)重 易于患腫瘤和自身免疫性疾病 多數(shù)有明確家族史 體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷 尋找:一般外表、體重和總的健康狀況毛發(fā)與皮膚（濕疹瘢痕紫癜擴(kuò)張）畸形（面部、心血管）牙齦炎、齲齒和竇炎扁桃體、胸腺、淋巴結(jié)、脾缺如或腫大關(guān)節(jié)炎、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)缺陷體征體征疾病特異的皮膚表現(xiàn)疾病特異的皮膚表現(xiàn) 濕疹和瘀斑濕疹和瘀斑 濕疹血小板減少伴免疫缺陷WAS 毛細(xì)血管擴(kuò)張毛細(xì)血管擴(kuò)張 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征 眼皮膚白化病眼皮膚白化病 Chediak-Higashi

8、 皮肌炎樣皮疹皮肌炎樣皮疹 X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥 慢性皮炎慢性皮炎 高IgE綜合征（非高IgE 血癥） 全身性軟疣和念珠菌病全身性軟疣和念珠菌病 T細(xì)胞缺陷實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn) 1.數(shù)量：血常規(guī)、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞分類(lèi)及絕對(duì)計(jì)數(shù)、補(bǔ)體 2.功能及進(jìn)一步分類(lèi)：吞噬活性、抗體亞類(lèi)及功能、淋巴細(xì)胞增殖功能、補(bǔ)體通路 3.確診性研究：基因檢測(cè) 4.研究性試驗(yàn)：細(xì)胞因子及免疫分子 數(shù)量 -中性粒細(xì)胞1500/ul減少，6g/l正常，4-6g可疑，4g異常； IgG 20g/L基本正常 血清IgG亞類(lèi)定量及分泌型IgA 抗體的定性評(píng)價(jià) 同種血細(xì)胞凝集素對(duì)ABO血型決

9、定素 的抗體 破傷風(fēng)、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗體 假如滴度低，予強(qiáng)化，4周后重復(fù)滴度測(cè)定 2歲以下的兒童無(wú)法測(cè)多糖抗原的抗體體液免疫檢測(cè)兒童血清免疫球蛋白含量?jī)和迕庖咔虻鞍缀苛馨图?xì)胞數(shù)量及功能淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞 3,000/ul, 兒童與成人 5mm 嚴(yán)重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反應(yīng)降低 有絲分裂原試驗(yàn) 刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反應(yīng) 補(bǔ)體數(shù)量：C3、 C4 、 CH50 進(jìn)一步：調(diào)理素、其他補(bǔ)體成分測(cè)定、活化補(bǔ)體片段、補(bǔ)體功能 前段補(bǔ)體（C1C2C4）缺乏易患免疫復(fù)合物病；后段補(bǔ)體（C5-9）缺乏奈瑟菌感染補(bǔ)體數(shù)量及功能補(bǔ)體數(shù)量及功能治療治療 抗生素 免

10、疫刺激：CGD可用 IFN 免疫球蛋白替代（400mg/kg/月） 酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應(yīng)用牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細(xì)胞 免疫重建靜脈用免疫球蛋白靜脈用免疫球蛋白 可用于常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、IgG亞類(lèi)缺陷、無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和高IgM綜合征等 每月1次，每次200600mg/kg，持續(xù)終身 治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度 特異性高效價(jià)免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應(yīng)特定的病原體感染 禁用于sIgA缺陷病免疫重建免疫重建 胸腺組織移植 干細(xì)胞移植： 1.骨髓移植 同種異體同型合

11、子骨髓移植 供體的骨髓取自同胞兄弟 同種異體半合子骨髓移植 常為家庭成員父母或兄弟 無(wú)關(guān)供體配型骨髓 2.臍血、外周血干細(xì)胞 3.胎肝移植 基因療法治療問(wèn)題治療問(wèn)題 及時(shí)識(shí)別感染和積極治療 進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療可能的病原菌 對(duì)顯著T細(xì)胞缺陷的病人，預(yù)防性用抗生素（SMZ） T細(xì)胞缺陷的病人 不能用活疫苗 不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng) 只能輸X線照射過(guò)的、白細(xì)胞減少的和無(wú)病毒的血制品 選擇性IgA缺乏癥患兒 應(yīng)禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白 因血制品中的IgA可誘導(dǎo)患兒產(chǎn)生抗IgA抗體（屬I(mǎi)gG2類(lèi)） 生前母子-胎盤(pán)輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體 再次輸注含IgA的血制品

12、可發(fā)生過(guò)敏性休克 如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白以抗體缺陷為主的免疫缺陷病以抗體缺陷為主的免疫缺陷病 Brutons (X-連鎖)無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA) 常染色體隱性高IgM綜合征 B 細(xì)胞受體缺陷 常見(jiàn)變異型免疫缺陷 選擇性IgA缺陷 IgG 亞類(lèi)缺陷X-X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)(XLA) IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如 外周血B細(xì)胞極少或缺如 淋巴器官生發(fā)中心缺如 T細(xì)胞數(shù)量和功能正常 Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變 男孩，6月后反復(fù)化膿性感染 與嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥及CVID鑒別普通變異

13、型免疫缺陷病普通變異型免疫缺陷病 起病較晚，可以出現(xiàn)在成人 低丙種球蛋白血癥 T 和 B 細(xì)胞亞群無(wú)明顯異常 常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大 慢性/反復(fù)呼吸道感染和腹瀉 易患自身免疫病和淋巴系惡性腫瘤 2/3 的病人與HLA III區(qū)域連鎖選擇性選擇性IgGIgG亞類(lèi)和選擇性亞類(lèi)和選擇性IgAIgA 缺陷缺陷 慢性/反復(fù)上呼吸道感染，尤其是鼻竇炎 呼吸道和胃腸道過(guò)敏 自身免疫病 有可能自行緩解嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征 (SCID (SCID) X-連鎖 SCID (c 缺陷) Jak3 激酶缺陷 腺苷酸脫氨酶缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 Bare淋巴細(xì)胞綜合征 RAG1 and R

14、AG2 缺陷X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╔LA) 嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常見(jiàn)類(lèi)型 (40%) T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞非常低，B細(xì)胞數(shù)目低或正常，免疫球蛋白低 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體鏈（ c）基因突變所致 生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，腹瀉、鵝口瘡、慢性皮疹、發(fā)育落后 多數(shù)病例于嬰兒期死亡 治療：骨髓移植嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘水痘其他已明確的免疫缺陷綜合征 - 胸腺發(fā)育不全（胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征綜合征） DiGeorge syndrome(1964) 80-90%存在22q11微基因缺失 包括一組疾病，稱之為CATCH2

15、2 syndrome 是T細(xì)胞免疫缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征 - 胸腺發(fā)育不全（胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）綜合征） 胸腺異常：胸部X線檢查胸腺不發(fā)育或發(fā)育少 甲狀旁腺異常：新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐 心血管異常：可有大血管（如右主動(dòng)脈弓）異常、先天性心臟病（房、室間隔缺損、法四） 面部發(fā)育異常：腭裂、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下 免疫異常： 外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（1000個(gè)/ml） CD3+T細(xì)胞減少明星 血清Ig正常或減少，而IgE上升胸腺發(fā)育不全（胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）綜合征） 人中短 眼距寬 下頜骨發(fā)育不良 耳

16、位低 Wiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn) WASP基因突變所致血細(xì)胞WASP表達(dá)低 定位Xp11.22 發(fā)病率1/100000北歐,1/200000日本 以免疫缺陷、濕疹、血小板減少為臨床表現(xiàn) 聯(lián)合免疫缺陷其他已明確免疫缺陷綜合征 濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WASWAS） 出血以消化道出血為多見(jiàn)，為首發(fā) 血小板減少伴體積小 激素和IVIG治療效果差，易于復(fù)發(fā) 免疫學(xué)變化：IgM低 IgG輕度低或正常 IgA、IgE可能升高 B細(xì)胞多，T細(xì)胞少濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征Wiskott Aldrich Syndr

17、ome 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（AT)AT) AR 發(fā)病率1/40000-100000 基因突變，定位11q22.23 共濟(jì)失調(diào)、眼部和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)感染，內(nèi)分泌異常（無(wú)第二性征、生長(zhǎng)停滯，糖尿?。?、惡性腫瘤 聯(lián)合免疫缺陷共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征 血清甲胎蛋白增高 早期免疫缺陷不明顯，后期約70病例免疫功能異常 血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降 T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能均下降 DNA對(duì)放射線非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性腫瘤共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征吞噬細(xì)胞缺陷吞噬細(xì)胞缺陷 慢

18、性肉芽腫病(CGD) 白細(xì)胞黏附分子缺陷(LAD I) Chediak-Higashi 綜合征 IL-12/IFN 通路缺陷 慢性或周期性中性粒細(xì)胞減少癥吞噬細(xì)胞缺陷吞噬細(xì)胞缺陷 - - 慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病(CGD)(CGD) 構(gòu)成NADPH氧化酶的4種蛋白之一的基因突變，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞不能產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2） 過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌屬，特別是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等的深部組織（淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道）感染，反復(fù)發(fā)生，感染局部形成慢性肉芽腫 診斷：四唑氮蘭 (NBT) 試驗(yàn)或 流式細(xì)胞術(shù)慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病肺炎肺炎鈣化淋巴結(jié)鈣化淋巴結(jié)慢性肉芽腫病治療慢性肉芽腫病治療 復(fù)方新諾明、伊曲康唑預(yù)防感染 干擾素促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄 骨髓移植 基因療法吞噬細(xì)胞缺陷吞噬細(xì)胞缺陷 白細(xì)胞黏附分子缺陷白細(xì)胞黏附分子缺陷 I I 由于缺乏白細(xì)胞上的2整合素亞單位，也稱 CD18，導(dǎo)致嚴(yán)重組織感染 因脈管系統(tǒng)內(nèi)吞噬細(xì)胞的截留而不能形成膿液 中性粒細(xì)胞持續(xù)增高 假如沒(méi)有骨髓移植，10歲內(nèi)死亡白細(xì)胞黏附分子缺陷 I病人的臍炎白細(xì)胞黏附分子缺陷 I病人