開題報(bào)告終結(jié)版氟尿嘧啶

1、棗 莊 學(xué) 院本科生畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）開題報(bào)告題 目： 紫外分光光度法測定氟尿嘧啶的含量 姓 名 王學(xué)號(hào)： 年 級(jí)： 08級(jí) 專業(yè)： 化學(xué)工程與工藝 指導(dǎo)教師：姓名職稱 實(shí)驗(yàn)師 學(xué) 科： 分析化學(xué) 棗莊學(xué)院教務(wù)處制2012年 2月29 日說 明一、開題報(bào)告前的準(zhǔn)備畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）題目確定后，學(xué)生應(yīng)盡快征求導(dǎo)師意見，討論題意與整個(gè)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）（或設(shè)計(jì)）的工作計(jì)劃，然后根據(jù)課題要求查閱、收集有關(guān)資料并編寫研究提綱，主要由以下幾個(gè)部分構(gòu)成：1研究（或設(shè)計(jì)）的目的與意義。應(yīng)說明此項(xiàng)研究（或設(shè)計(jì)）在生產(chǎn)實(shí)踐上或?qū)δ承┘夹g(shù)進(jìn)行改革帶來的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。有的課題過去曾進(jìn)行過，但缺乏研究，現(xiàn)在可以在理論上做

2、些探討，說明其對(duì)科學(xué)發(fā)展的意義。2國內(nèi)外同類研究（或同類設(shè)計(jì)）的概況綜述。在廣泛查閱有關(guān)文獻(xiàn)后，對(duì)該類課題研究（或設(shè)計(jì)）已取得的成就與尚存在的問題進(jìn)行簡要綜述，只對(duì)本人所承擔(dān)的課題或設(shè)計(jì)部分的已有成果與存在問題有條理地進(jìn)行闡述，并提出自己對(duì)一些問題的看法。3課題研究（或設(shè)計(jì)）的內(nèi)容。要具體寫出將在哪些方面開展研究，要重點(diǎn)突出。研究的主要內(nèi)容應(yīng)是物所能及、力所能及、能按時(shí)完成的，并要考慮與其它同學(xué)的互助、合作。4研究（或設(shè)計(jì)）方法。科學(xué)的研究方法或切合實(shí)際的具有新意的設(shè)計(jì)方法，是獲得高質(zhì)量研究成果或高水平設(shè)計(jì)成就的關(guān)鍵。因此，在開始實(shí)踐前，學(xué)生必須熟悉研究（或設(shè)計(jì)）方法，以避免蠻干造成返工，或得

3、不到成果，甚至于寫不出畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）或完不成設(shè)計(jì)任務(wù)。5實(shí)施計(jì)劃。要在研究提綱中按研究（或設(shè)計(jì)）內(nèi)容落實(shí)具體時(shí)間與地點(diǎn)，有計(jì)劃地進(jìn)行工作。二、開題報(bào)告1開題報(bào)告可在導(dǎo)師所在教研室或系內(nèi)舉行，須適當(dāng)請(qǐng)有關(guān)專家參加，導(dǎo)師必須參加。報(bào)告最遲在畢業(yè)（生產(chǎn)）實(shí)習(xí)前完成。2本表（頁面：A4）在開題報(bào)告通過論證后填寫，一式三份，本人、導(dǎo)師、所在系（要原件）各一份。三、注意事項(xiàng)1開題報(bào)告的撰寫完成，意味著畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）工作已經(jīng)開始，學(xué)生已對(duì)整個(gè)畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）工作有了周密的思考，是完成畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。在開題報(bào)告的編寫中指導(dǎo)教師只可提示，不可包辦代替。2無開題報(bào)告者不準(zhǔn)申請(qǐng)答辯。3本表（原件）用

4、碳素鋼筆填寫，字跡務(wù)必清楚。一、選題依據(jù)（擬開展研究項(xiàng)目的研究目的、意義）氟尿嘧啶，化學(xué)名稱為：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，該藥物為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期細(xì)胞。抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等，也可以治療尖銳濕疣。氟尿嘧啶為惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌的主要化療藥物。藥代動(dòng)力學(xué)本品主要經(jīng)過肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排出體外，約15%的氟尿嘧啶在給藥1 小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎以原型藥排出體外。大劑量用藥能透過血腦屏障，靜脈滴注半小時(shí)后到達(dá)腦脊液中，可維持3小時(shí)。T1/2為1020分鐘，T1

5、/2為20小時(shí)。氟尿嘧啶在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?氟2脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合成。此外，還能摻入RNA，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而達(dá)到抑制RNA合成的作用。該藥品的使用應(yīng)注意很多問題曾報(bào)告多種藥物可在生物化學(xué)上影響氟尿嘧啶的抗癌作用或毒性，常見的藥物包括甲氨喋呤、甲硝唑及四氫葉酸。與甲氨喋呤合用，應(yīng)先給甲氨喋呤46小時(shí)后再給予氟尿嘧啶，否則會(huì)減效。先給予四氫葉酸，再用氟尿嘧啶可增加其療效。本品能生成神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物氟代檸檬酸而致腦癱，故不能作鞘內(nèi)注射。別嘌呤醇可以減低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制。給藥說明口服

6、雖能吸收，但血藥濃度達(dá)峰時(shí)間較長，而體液分布和濃度不恒定，其生物利用度不如靜脈給藥。用本品時(shí)不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。使用氟尿嘧啶可能出現(xiàn)不良反應(yīng)： 1 惡心、食欲減退或嘔吐，一般劑量多不嚴(yán)重，偶見口腔粘膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細(xì)胞減少常見（大多在療程開始后23周內(nèi)達(dá)最低點(diǎn)，約在34周后恢復(fù)正常），血小板減少罕見。極少見咳嗽、氣急或小腦共濟(jì)失調(diào)等；2 長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性； 3 偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。如發(fā)生經(jīng)證實(shí)的心血管反應(yīng)（心律失常，心絞痛，ST段改變）則氟尿嘧啶不能再用，因有猝死危險(xiǎn)，在輸液過程中出現(xiàn)類似反應(yīng)，應(yīng)立即停

7、藥，并告知醫(yī)生。該藥物使用還要對(duì)一些人群給予特別關(guān)注人類有極少數(shù)由于在妊娠初期三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對(duì)胎兒產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。故在婦女妊娠初期三個(gè)月內(nèi)禁用本藥。由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，因此在應(yīng)用本品期間不允許哺乳。當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人1本品在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致畸和致癌性，但在人類，其致突、致畸和致癌性均明顯低于氮芥類或其他細(xì)胞毒性藥物，長期應(yīng)用本品導(dǎo)致第二個(gè)原發(fā)惡性腫瘤的危險(xiǎn)性比氮芥等烷化劑為小。 2除單用本品較小劑量作放射增敏劑外，一般不宜和放射治療同用。 3當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時(shí)禁用本品。其它有下列情況者慎用

8、本品；(1）肝功能明顯異常；（2）周圍血白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3500/mm3、血小板低于5萬/mm3者；（3）感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過38者；（4）明顯胃腸道梗阻；（5）脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。 4開始治療前及療程中應(yīng)定期檢查周圍血象。 5老年患者慎用氟尿嘧啶，年齡在70歲以上及女性患者，曾報(bào)告對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療有個(gè)別的嚴(yán)重毒性危險(xiǎn)因素。密切監(jiān)測和保護(hù)臟器功能是必要的。 6用本品時(shí)不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。隨著醫(yī)藥工業(yè)的迅速發(fā)展，人們?cè)陂L期的醫(yī)療實(shí)踐和藥品生產(chǎn)中認(rèn)識(shí)到，要達(dá)到藥物使用的安全、合理、有效，首先耍從管理上、生產(chǎn)技術(shù)上對(duì)藥品進(jìn)行全

9、面質(zhì)量管理，從而從物質(zhì)上充分保證藥品質(zhì)量。但僅僅做到這一點(diǎn)是不夠的，大量事實(shí)證明，如無保人的臨床藥理學(xué)和臨床藥學(xué)研究給新藥以確切的評(píng)價(jià)，要做到臨床安全、合理、有效地用藥將會(huì)遇到許多困難。因此，加強(qiáng)藥物定量分析的研究，包括藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究和制劑的生物利用度研究，以了解和闡明藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型及生產(chǎn)工藝與藥物療效、血藥掖度、藥理作用，己成為評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要內(nèi)容和依據(jù)。顯然，要開展藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究、首先要解決的問題就是藥物的成飛分離分析方法。因此，體內(nèi)藥物定量分析已成為新藥研究中不可缺少的重要組成部分。醫(yī)藥界在很長一段時(shí)間內(nèi)，曾錯(cuò)誤地認(rèn)為隨著藥物劑量的增加，血藥濃度也會(huì)按比例升高，并與

10、藥理作用強(qiáng)度直接相關(guān)。因此，當(dāng)臨床上未達(dá)到預(yù)期療效時(shí)，醫(yī)生常是加大服藥劑量，但有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意想不到的后果，導(dǎo)致藥物中毒反應(yīng)。事實(shí)上，當(dāng)藥物進(jìn)人體內(nèi)后，大多數(shù)藥物借助血液分布到作用部位或受體部位，當(dāng)血藥濃度達(dá)到一定水平時(shí)，才能產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)。藥物在體內(nèi)的藥理作用強(qiáng)度和類型取決于藥物與特異受體的相互作用。這種作用服從質(zhì)量作用定律。根據(jù)“占領(lǐng)假說”，藥物(X)與受體部位(R)結(jié)合形成絡(luò)合物(RX)后，所發(fā)生的作用強(qiáng)度(A)與RX量(或濃度)成比例。綜上所述，影響血藥濃度的因素很多，同一種給藥方案難以對(duì)每一個(gè)病人都達(dá)到理想的治療效果。因此，為達(dá)到用藥安全、合理、有效，必須精確測定藥物含量成分來提高藥

11、物的治療作用從而達(dá)到治療癌癥的作用。氟尿嘧啶含量的定量分析主要是應(yīng)用于藥物注射液在對(duì)人體治療時(shí)給予最好的評(píng)定，其主要分析方法是紫外風(fēng)光光度法。對(duì)于藥物高度的定量分析對(duì)于臨床治療研究有著不可估計(jì)的作用。氟尿嘧啶注射液中氟尿嘧啶含量的測定，有利于制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和合理的給藥維護(hù)生理平衡，并以此要求提高人體的給藥技術(shù)水平和生理修復(fù)的治療措施，更好發(fā)揮氟尿嘧啶在治療癌癥上的積極作用并使其該方法簡單、快速、廣泛的應(yīng)用于生理環(huán)境監(jiān)測并提高人們的生活健康水平。二、文獻(xiàn)綜述內(nèi)容（在充分收集研究主題相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，分析國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，提出問題，找到研究主題的切入點(diǎn)，附主要參考文獻(xiàn)）氟尿嘧啶劑型研究進(jìn)展1：5一氟尿

12、嘧啶(5一Fluorouracil，5一Fu)是治療癌癥的抗代謝類藥物，主要用于消化道癌和乳腺癌，對(duì)卵巢癌、膀胱癌等也有一定療效。該藥對(duì)正常細(xì)胞的毒性很大，不良反應(yīng)多，常見有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。為避免或減輕不良反應(yīng)，不少學(xué)者開展了該藥的新劑型研究工作。注射靶向給藥微球系統(tǒng)2 ：此系統(tǒng)已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重要內(nèi)容，依據(jù)靶向原理不同可分為普通注射微球、栓塞性微球和磁性微球。毫微囊和毫微粒 張勤等3以牛血清白蛋白為載體，用交聯(lián)固化法4制備了5一Fu白蛋白毫微囊，結(jié)果表明，以不同交聯(lián)劑量制備的毫微囊藥物釋放速率不同，交聯(lián)劑的用量越大，毫微囊的內(nèi)部孔徑越小，藥物的釋放速度越慢。張奇

13、等5 采用反相蒸發(fā)法結(jié)合凍融法制備5一Fu脂質(zhì)體，可使包封率達(dá)4531 。離心加速實(shí)驗(yàn)和e電位的測定也進(jìn)一步證明凍融法可使脂質(zhì)體穩(wěn)定性提高。片劑由于5一Fu易被尿嘧啶還原酶還原，且有較大的首過效應(yīng)，故口服給藥生物利用度很低。國外研究發(fā)現(xiàn)5一乙炔尿嘧啶可作為尿嘧啶還原酶的強(qiáng)效失活劑6，能增加5-Fu的抗腫瘤效果和治療指數(shù)，使5-Fu口服代替靜脈用藥成為可能。乳劑卜書紅等7 研制了5一Fu的口服復(fù)合乳劑8，具有兩層或更多層液體乳膜結(jié)構(gòu)，可有效控制藥物的擴(kuò)散速率，并增加藥物在胃腸道的穩(wěn)定性，在體內(nèi)具有淋巴系統(tǒng)的定向作用，尤其在肝臟的藥物濃度更高，可用于消化道癌癥肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療涂膜劑 張鳳春9 加

14、入透皮吸收劑月桂氮革酮，并應(yīng)用PVA一1 750作為膜材料10，制成15 g·L 的5一Fu涂膜劑。陳建勇等11將5一Fu包埋在絲素膜中，在不同pH值下測定絲素5一Fu復(fù)合膜中藥物的釋放，結(jié)果表明，在接近絲素蛋白等電點(diǎn)(pH41)時(shí)，5一Fu在溶液中釋放速度較慢，釋放時(shí)間較長，表明通過調(diào)節(jié)外部溶液pH值可以調(diào)控5一Fu的釋放速度氣霧劑 5一Fu霧化吸人途徑給藥 可使呼吸系統(tǒng)組織中5一Fu濃度高，血清中濃度低，因而能減輕毒性反應(yīng)，是一種安全有效的化療途徑。5一氟尿嘧啶(5一FU)定量分析研究12，5一氟尿嘧啶(5一FU)是臨床上常用的一種抗代謝類抗腫瘤藥物。5-FU注射液含量測定方法中

15、國藥典采用的是UV法，美國藥典(24版)采用的是HPLC法嘲13，也有采用HPCE法14。采用高效液相色譜法15，用碳18色譜柱，對(duì)色譜條件進(jìn)行了改良，提高了柱效。高效液相色譜法定量分析5一氟尿嘧啶注射液19。目的:建立了高效液相色譜法分離測定5一氟尿嘧啶(5一Fu)注射液的含量。方法：采用SYMMETRY C18柱(150mm×39 mm，5um)，流動(dòng)相為磷酸水溶液(pH 5.0)一甲醇(90：10)，流速為08 mLmin，檢測波長為265 nm，柱溫為35。結(jié)果：該方法的線性范圍為00010.5 gL，r=0999 9，平均回收率為1001，RSD為0081.2。結(jié)論：本法簡

16、便、快速，準(zhǔn)確度高，能較好地定量分析5一氟尿嘧啶注射液。高效毛細(xì)管電泳法測定氟尿嘧啶注射液中5一氟尿嘧啶的含量20。目的：建立高效毛細(xì)管電泳21(HPEC)測定氟尿嘧啶注射液中氟尿嘧啶(5-FU)含量22的方法。方法：運(yùn)用高效毛細(xì)管電泳方法23，熔融石英毛細(xì)管(50 cm X 57 cm，75un)，緩沖液：10 mmolL磷酸二氫鈉(pH 55)，檢測波長：280 nm，分離電壓：15kV，用微孔濾膜過濾后進(jìn)樣，壓力進(jìn)樣：6 S。結(jié)果：方法最低檢測濃度為01 mgL，線性范圍5200 mgL，r=0999 0，線性關(guān)系良好。日內(nèi)RSD為23，El間RSD為27，回收率為997。結(jié)論：本法簡單

17、、靈敏經(jīng)濟(jì)，可作為氟尿嘧啶注射液中氟尿嘧啶的含量的測定方法。紫外分光光度法測量5-氟尿嘧啶微乳的含量研究24。方法：將制的的含藥微乳中加入50鹽酸，80加熱20min，使微乳結(jié)構(gòu)破壞，用乙醚，氯仿反復(fù)提取。提取液在265nm波長處檢測25。結(jié)果：線性濃度范圍為4.2521.25ugml；5-氟尿嘧啶平均回收率為（100.1±0.4）。本方法結(jié)果準(zhǔn)確可完全排除處方中其他組分對(duì)測量的干擾26。隨著癌癥患者數(shù)量的不斷對(duì)抗癌藥物的使用變的越來越重要于是對(duì)藥物含量的定量分析更是越來越關(guān)鍵，氟尿嘧啶注射液中氟尿嘧啶含量的測定顯得至關(guān)重要。于是本實(shí)驗(yàn)提出用紫外分光光度法精確測定該藥物的有效成分并對(duì)

18、其不同時(shí)間其含量變化給出相關(guān)驗(yàn)證。主要參考文獻(xiàn)：1 劉英，蔣海濤，魯瑩.紫外分光光度法測量5-氟尿嘧啶微乳的含量研究J.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系，上海2004，3，3 464-46512 謝華,謝景文,賈正平,王榮,蘇琦,楊靜輝,馬駿,張強(qiáng).高效毛細(xì)管電泳法測定氟尿嘧啶注射液中5-氟尿嘧啶的含量J-中國醫(yī)院藥學(xué)雜志 2006(7)3 史國兵，馬燕，韋平高效液相色譜法測定5一氟尿嘧啶注射液的含量J遼寧藥物與臨床，2003，6(2)：69704 彭書泉，劉曉華HPLC法測定5一氟尿嘧啶氯化鈉注射液的含量J山東醫(yī)藥工業(yè)，2002，21(3)：16175 范芳，謝瑞祥高效毛細(xì)管膠柬電泳法測定血清中氟尿嘧啶的

19、含量J中國藥師，1999，2(6)：3163176 張楓，王橋，宋學(xué)英HPLC測定靜脈給藥后大鼠血清中5一氟尿嘧啶的含量J中國藥學(xué)雜志，2002，37(6)：4394417 鄧斌，任斌，黎曙霞，等高效液相色譜法測定人體5一氟尿嘧啶血藥濃度J中國藥房，2002，13(6)：3503518 劉傳華，劉師蓮，卞繼峰，等HPLC法快速測定5一氟尿嘧啶血藥濃度J藥物分析雜志，2001，21(2)：95979 中國藥典s二部2005：39539610謝華，謝景文，賈正平，等高效毛細(xì)管電泳法測定氟尿嘧啶注射液中5一氟尿嘧啶的含量J中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(7)：808-81011史國兵，馬燕，韋平，

20、等高效液相色譜法測定5一氟尿嘧啶注射液的含量J遼寧藥物與臨床，2003，6(2)：697012劉曉華，杜文清，邵禮錚抗癌中藥復(fù)合5一Fu磁性微球制劑研制J中成藥，1998，20(6)：4713張勤，曾仁杰，高偉，等分子篩效應(yīng)對(duì)氟尿嘧啶白蛋白毫微囊釋藥速率的影響J.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，20(8)：46746914易以木，楊唐玉5一氟尿嘧啶阿拉伯膠一白蛋白毫微粒的制備J同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，28(5)：40240415于波濤，張志榮，曾仁杰 氟尿嘧啶及其類脂納米粒在兔體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)的比較J中國臨床藥學(xué)雜志，2001，10(3)：16216416張奇，鄧英杰 凍融法制備5一氟尿嘧啶脂質(zhì)

21、體及其穩(wěn)定性考察J.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，17(2)：878917于波濤，張志榮，曾仁杰肝靶向氟尿嘧啶類脂納米粒的研究J藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，35(9)：70018張志榮，王建新腦靶向3，5二辛?；?氟脲嘧啶脫氧核苷藥質(zhì)體研究J藥學(xué)學(xué)報(bào)，2001，36(10)：77177619黃晉生，劉為紋，劉松青，等5-Fu佐劑包裹物的抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究J 腫瘤防治研究，1995，22(1)：91120賀銀成，袁月英，陳紀(jì)偉5一Fu控釋劑對(duì)Walker-256移植性鼠肝癌的治療效果及臨床應(yīng)用J湖北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21(1)：616221譚旭民，石艷玲5-氟尿嘧啶治療活性的調(diào)節(jié)劑5一乙炔尿嘧啶J國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，1995，22(2)：10210510.