第2章口服藥物的吸收

1、1 Chapter 2 Oral drug absorption2Teaching Objective掌握掌握 影響藥物吸收的劑型因素；影響藥物吸收的劑型因素； BCSBCS與口服藥物劑設計；與口服藥物劑設計；熟悉熟悉 口服吸收制劑溶出速率的測定方法；口服吸收制劑溶出速率的測定方法； 外翻腸囊和腸灌流法研究藥物口服吸收的技外翻腸囊和腸灌流法研究藥物口服吸收的技術術. .3Section 2The factors of impact on drug absorption解離度解離度脂溶性脂溶性溶出速度溶出速度穩(wěn)定性穩(wěn)定性崩解崩解溶出溶出溶于吸溶于吸收部位收部位體液體液體循環(huán)體循環(huán)胃腸粘膜胃腸粘膜

2、溶出溶出透膜透膜4( (一）藥物的理化性質一）藥物的理化性質 1.1.藥物的解離度藥物的解離度 2.2.藥物的脂溶性藥物的脂溶性 3.3.藥物的溶出藥物的溶出 4.4.藥物的穩(wěn)定性藥物的穩(wěn)定性Part 2The factors of impact on drug absorption from dosage form5弱酸性藥物：弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱堿性藥物：弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)未解離型濃度未解離型濃度解離型濃度解離型濃度Handerson-Hasselbach方程方程、解離度：、解離度：酸酸堿堿促吸收酸酸堿堿促吸收解離比例與吸收部位的解離比

3、例與吸收部位的p有關有關6、脂溶性：、脂溶性：1 1）油水分配系數）油水分配系數（K Ko/wo/w) )大者易吸收大者易吸收 2 2）油水分配系數太大不易吸收：）油水分配系數太大不易吸收： 不流動水層不流動水層 類脂膜類脂膜 分子量分子量 3 3）影響）影響經單純擴散經單純擴散吸收的藥物吸收的藥物7p分配假說分配假說藥物的吸收取決于藥物在胃腸道藥物的吸收取決于藥物在胃腸道的解離狀態(tài)和油水分配系數的解離狀態(tài)和油水分配系數p分配假說意義分配假說意義：促吸收方法促吸收方法改變吸收部位改變吸收部位p p改變藥物的脂溶性：引進基團改變藥物的脂溶性：引進基團8胃部吸收的藥物與胃部吸收的藥物與pH-分配假

4、說一致分配假說一致小腸吸收的藥物比小腸吸收的藥物比pH-pH-分配假說所測得值要高分配假說所測得值要高小腸吸收表面小腸吸收表面pHpH低于腸內低于腸內小腸吸收面積大小腸吸收面積大分子型與離子型藥物的互相轉化分子型與離子型藥物的互相轉化有膜孔途徑吸收有膜孔途徑吸收注意注意93.3.藥物的溶出藥物的溶出 溶出溶出 藥物經崩解、分散后藥物經崩解、分散后溶于吸收部位體液溶于吸收部位體液的過程的過程 意義：意義：難溶性藥物吸收的限速過程。難溶性藥物吸收的限速過程。 溶出速率：溶出速率： 在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。在一定溶出條件下，單位時間藥物溶解的量。 10崩解崩解溶出溶出吸收部位體液吸收

5、部位體液（3）溶出理論）溶出理論11Noyes-Whitney方程方程: dC/dt =k S Cs 溶出速率常數溶出速率常數固體藥物的表面積固體藥物的表面積藥物的溶解度藥物的溶解度提高溶出速提高溶出速率的方法？率的方法？溶出速度溶出速度12(4）影響溶出速度的藥物理化性質）影響溶出速度的藥物理化性質溶解度溶解度 : :溶解度與溶出速度呈正比溶解度與溶出速度呈正比弱酸性藥物溶出速度與弱酸性藥物溶出速度與pHpH呈正比呈正比弱堿性藥物溶出速度與弱堿性藥物溶出速度與pHpH呈反比呈反比dC/dt =k S Cs 例弱酸性藥物例弱酸性藥物:Cs = HA + A-dC/dt =k S C0 1+ K

6、a / H+ 提高溶提高溶解度的解度的方法？方法？13 粒子大小粒子大小14S =（6/d） （W/D）粒徑和表面積關系：粒徑和表面積關系：粒徑粒徑藥物重量藥物重量藥物密度藥物密度粒徑和表面積成反比粒徑和表面積成反比減小粒徑措施減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術：微粉化、固體分散技術意義：藥物微粉化（意義：藥物微粉化（ 5m ）吸收吸收例：藥典規(guī)定，用于生產灰黃霉素制劑的例：藥典規(guī)定，用于生產灰黃霉素制劑的原料藥粒度原料藥粒度無水物無水物 水合物水合物 18(5) (5) 提高難溶性藥物溶出速度的方法提高難溶性藥物溶出速度的方法1) 1) 增加藥物的溶解度增加藥物的溶解度 制成鹽制成鹽: :

7、弱酸性藥物制成堿金屬鹽弱酸性藥物制成堿金屬鹽 弱堿性藥物制成強酸鹽弱堿性藥物制成強酸鹽 制成無定型藥物制成無定型藥物: : 無需克服結晶能無需克服結晶能 加入表面活性劑加入表面活性劑: : 降低表面張力降低表面張力 形成膠束形成膠束 注注: : 濃度應低于臨界膠束濃度濃度應低于臨界膠束濃度(CMC)(CMC)2) 2) 增加藥物的表面積增加藥物的表面積 微粉化、固體分散技術微粉化、固體分散技術3) 3) 制成溶劑化物制成溶劑化物194.4.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性(1)1)影響穩(wěn)定的因素：影響穩(wěn)定的因素： 1 1）胃腸道）胃腸道 pH pH 決定藥物的解離度決定藥物的解離度

8、 2 2）胃腸道中的酶系：）胃腸道中的酶系：(2)(2)加強穩(wěn)定性的方法：加強穩(wěn)定性的方法： 1 1）制成藥物的前體物和衍生物：）制成藥物的前體物和衍生物： 青霉素青霉素G G 氨芐西林氨芐西林 2 2）制成包衣制劑）制成包衣制劑 3 3）與酶抑制劑合用）與酶抑制劑合用20（二）（二） 劑型對藥物吸收的影響劑型對藥物吸收的影響口服劑型生物利用度順序：口服劑型生物利用度順序：溶液劑溶液劑混懸劑混懸劑顆粒劑顆粒劑膠囊劑膠囊劑 片劑片劑包衣片包衣片 21（三）（三） 制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影制劑處方及制劑工藝對藥物吸收的影響響 1.1.制劑處方對藥物吸收的影響制劑處方對藥物吸收的影響 輔料：

9、粘合劑、稀釋劑、崩解劑等輔料：粘合劑、稀釋劑、崩解劑等 藥物間相互作用藥物間相互作用 藥物與輔料間相互作用藥物與輔料間相互作用 2.制劑工藝對藥物吸收的影響制劑工藝對藥物吸收的影響 混合與制粒、壓片與包衣混合與制粒、壓片與包衣 22 某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，某藥廠生產抗凝血藥雙香豆素片多年，療效一直較好。后因輕癥病人常需服用療效一直較好。后因輕癥病人常需服用半片，用時不便；該廠就半片，用時不便；該廠就將藥片做大將藥片做大，中間刻上線條，以便分服。用后卻發(fā)現(xiàn)中間刻上線條，以便分服。用后卻發(fā)現(xiàn)此藥無效此藥無效。23 藥廠遂將新舊兩種片劑進行試驗，結果發(fā)現(xiàn)兩種片劑藥廠遂將新舊兩種片劑進行試

10、驗，結果發(fā)現(xiàn)兩種片劑在含量、崩解度以及當時藥典規(guī)定的其他所有項目指在含量、崩解度以及當時藥典規(guī)定的其他所有項目指標都是一致的，且全部合格。標都是一致的，且全部合格。 之后在人工腸液中進行溶出度試驗，發(fā)現(xiàn)新藥片的之后在人工腸液中進行溶出度試驗，發(fā)現(xiàn)新藥片的溶出速度比原制劑慢。溶出速度比原制劑慢。 于是該廠增加溶出度試驗為觀察指標，改良了處方于是該廠增加溶出度試驗為觀察指標，改良了處方輔料及生產工藝，提供第三種片劑。輔料及生產工藝，提供第三種片劑。 不久，病人又反映該片劑藥效太強，服用后凝血酶不久，病人又反映該片劑藥效太強，服用后凝血酶原下降過多，出現(xiàn)出血傾向，必須降低服用劑量。原下降過多，出現(xiàn)出

11、血傾向，必須降低服用劑量。24解離狀態(tài)解離狀態(tài)分子量分子量脂溶性脂溶性不流動水層不流動水層外排轉運器外排轉運器（P-糖蛋白）糖蛋白）溶解度溶解度粒徑粒徑多晶型多晶型溶劑化物溶劑化物透透 膜膜溶溶 出出想一想想一想25利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：利用藥物理化性質提高藥物消化道吸收方法：、改變結構：提高脂溶性、改變結構：提高脂溶性提高溶解度提高溶解度、增加表面積：減小粒徑、增加表面積：減小粒徑、改變晶型、改變晶型、成鹽、成鹽、制成衍生物或前體藥、制成衍生物或前體藥、其它：包衣、與酶抑制劑合用等、其它：包衣、與酶抑制劑合用等263 Oral drug absorption and for

12、mulation design 一、一、 生物藥劑學分類系統(tǒng)生物藥劑學分類系統(tǒng) （biopharmacutics classification system,BCS)biopharmacutics classification system,BCS) BCS: BCS: 根據藥物的體外溶解性和腸道滲透性根據藥物的體外溶解性和腸道滲透性高低劃分藥物類型的系統(tǒng)。高低劃分藥物類型的系統(tǒng)。 藥物的藥物的BCS分類分類類型類型 溶解度溶解度 滲透性滲透性 高高 高高 低低 高高 高高 低低 低低 低低27分類標準：分類標準： 1.1.溶解性：在溶解性：在pH1pH17.57.5范圍，藥物單次范圍，藥物單

13、次最高劑量最高劑量 可溶解在不超過可溶解在不超過250ml250ml水中水中，為高溶，為高溶 解性藥物解性藥物. . 2. 2.劑量：劑量：WHOWHO推薦的最大劑量推薦的最大劑量（mg)mg) 3. 3.膜滲透性膜滲透性: :藥物在腸道的吸收大于藥物在腸道的吸收大于9O9O， 為高膜通透性藥物。為高膜通透性藥物。28分類系統(tǒng)與有關參數的關系分類系統(tǒng)與有關參數的關系1.吸收數吸收數(An)effsisiabspTAnTRT有效滲透率有效滲透率腸道半徑腸道半徑藥物的吸收時藥物的吸收時間間藥物的滯藥物的滯留時間留時間意義：意義： 反映藥物在胃腸道滲透性高低反映藥物在胃腸道滲透性高低 AnAn值大表

14、明藥物滲透性高值大表明藥物滲透性高29藥物吸收分數與吸收數的關系藥物吸收分數與吸收數的關系藥物的溶出和劑量不限制吸收時藥物的溶出和劑量不限制吸收時21AnFe An=1.15 F90%An1.15 F1.15 F90%30意義：意義： 反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數反映藥物溶解性與口服吸收關系的參數 D D0 011，屬高溶解度藥物，屬高溶解度藥物 D D0 01 1，屬低溶解度藥物，屬低溶解度藥物2.2.劑量數劑量數00/sMVDC藥物的溶解度藥物的溶解度溶解藥物所需溶解藥物所需的體液溶劑的體液溶劑藥物的劑量藥物的劑量02 A nFD313.3.溶出數溶出數23ssisidissCTDD

15、nTrTDnDn反映藥物的釋放速率的參數，反映藥物的釋放速率的參數，DnDn值越小，表示藥物溶出的慢值越小，表示藥物溶出的慢擴散系數擴散系數吸收部位吸收部位滯留時間滯留時間藥物粒子半徑藥物粒子半徑溶出時間溶出時間32小結小結：高滲透性、大溶解度、高滲透性、大溶解度、較低劑量、飲用多量水、較低劑量、飲用多量水、較小的粒子、增加在胃腸道滯留時間較小的粒子、增加在胃腸道滯留時間可增加可增加F F33BCSBCS的應用：的應用： 二、二、 BCS指導劑型設計：指導劑型設計： 類：溶解度與滲透率均較高的藥物類：溶解度與滲透率均較高的藥物特點：特點：吸收好，無生物利用度問題吸收好，無生物利用度問題易于制成

16、口服制劑易于制成口服制劑對策：對策：進一步提高溶解度意義不大進一步提高溶解度意義不大 方法：制成胃腸道黏附劑方法：制成胃腸道黏附劑 減少藥物在胃腸道中的代謝和降解減少藥物在胃腸道中的代謝和降解（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）（定位釋藥制劑、包衣、加入代謝酶抑制劑）34BCSBCS的應用：的應用：二、二、 BCS指導劑型設計：指導劑型設計：類：溶解度低但滲透率高的藥物類：溶解度低但滲透率高的藥物特點：特點：藥物的溶出是吸收的限速過程藥物的溶出是吸收的限速過程對策：對策：提高口服制劑的溶出度提高口服制劑的溶出度 方法：方法： 制成可溶性鹽制成可溶性鹽 制成無定型制成無定型 加入表面活性劑加

17、入表面活性劑 增加表面積增加表面積 制成包合物制成包合物 增加藥物在胃腸道內的滯留時間增加藥物在胃腸道內的滯留時間35 類：高溶解度、低滲透性藥物類：高溶解度、低滲透性藥物 特點：特點：透過生物膜是吸收的限速過程透過生物膜是吸收的限速過程 對策：提高藥物的透膜性對策：提高藥物的透膜性 影響透膜因素：分子量、脂溶性、影響透膜因素：分子量、脂溶性、P-P-蛋白藥泵等蛋白藥泵等 提高方法：制成微粒給藥系統(tǒng)提高方法：制成微粒給藥系統(tǒng) 增加在胃腸道滯留時間增加在胃腸道滯留時間 制成前體藥制成前體藥 抑制藥物腸壁代謝及外排轉運抑制藥物腸壁代謝及外排轉運 加吸收促進劑等加吸收促進劑等36 類：溶解度與通透性

18、均很低類：溶解度與通透性均很低 特點：藥物的溶出及跨膜轉運均為限速過程特點：藥物的溶出及跨膜轉運均為限速過程 對策：對策：通?？紤]采用靜脈途徑給藥。通?？紤]采用靜脈途徑給藥。37三、預測藥物吸收的體內外相關性：三、預測藥物吸收的體內外相關性：FDAFDA規(guī)定規(guī)定I I類藥物免做生物學實驗類藥物免做生物學實驗 -生物豁免生物豁免38 一、一、 制劑學研究方法制劑學研究方法（一）（一） 崩解時限的測定方法崩解時限的測定方法1) 1) 定義：固體制劑在檢查時限內完全崩解定義：固體制劑在檢查時限內完全崩解或溶散成碎粒的過程或溶散成碎粒的過程2) 2) 意義：崩解是溶出的前提意義：崩解是溶出的前提崩解緩

19、慢崩解緩慢吸收吸收3) 3) 試驗方法：片劑試驗方法：片劑吊籃法吊籃法Section 4research methods and techniques of Oral drug absorption 39崩解儀崩解儀40（二）（二） 溶出速率法溶出速率法1、溶出速率溶出速率 定義：固體制劑中的藥物在規(guī)定的介質定義：固體制劑中的藥物在規(guī)定的介質中溶出的速度和程度中溶出的速度和程度 測定測定 1）方法：轉籃法）方法：轉籃法（第一法）（第一法）、槳法、槳法（第二、三法）（第二、三法） 2）溶出介質：人工胃液及腸液、蒸餾水等）溶出介質：人工胃液及腸液、蒸餾水等 3）操作條件：）操作條件： 溶出速率評價

20、：溶出速率評價：溶出速率參數溶出速率參數41溶出儀溶出儀42 溶出是藥物吸收限速過程的藥物；溶出是藥物吸收限速過程的藥物； 治療量與中毒量接近的藥物；治療量與中毒量接近的藥物； 要求速效或長效的制劑；要求速效或長效的制劑； 用于治療嚴重疾病或急救用的藥物等。用于治療嚴重疾病或急救用的藥物等。 4 4）需做溶出速率試驗的情況：）需做溶出速率試驗的情況：432、溶速率參數、溶速率參數測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣測定方法：溶出研究中，每隔一定時間取樣一次，測溶出百分率，對時間作一次，測溶出百分率，對時間作圖，求算參數。圖，求算參數。44參數求算方法：參數求算方法： 1）單指數擬合模型）單指

21、數擬合模型 2）Higuchi方程方程 3） Ritger-Peppas模模 型型時間（h） 1 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14溶出百分數 30 46 58 73 83 88 92 96 99 100 100 A片累積溶出百分率數據片累積溶出百分率數據451）單指數擬合模型：）單指數擬合模型： 常規(guī)坐標圖常規(guī)坐標圖半對數坐標圖半對數坐標圖y = y (1 - e-kt)累積溶出百分率累積溶出百分率藥物溶出最大量藥物溶出最大量lg(y - y) =lgy - kt /2.30346使用條件：使用條件： 以以lg(y -y)對對t作圖為一直線作圖為一直線溶出參數：溶出參數： k 求

22、法求法: 線性回歸求斜率，再求出線性回歸求斜率，再求出k值值. 評價評價: k值越大值越大, 溶出速度越快。溶出速度越快。472）Higuchi方程方程 數據處理：數據處理： （1） 計算各釋藥量相應的時間平方根值計算各釋藥量相應的時間平方根值 （2）以累積釋藥量對時間平方根值作圖）以累積釋藥量對時間平方根值作圖 方程使用條件：圖形為直線方程使用條件：圖形為直線 Higuchi方程：方程：Q = KH t 單位面積藥物釋放量單位面積藥物釋放量Higuchi系數系數應用范圍：應用范圍：藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑藥物的緩釋制劑或微球、微囊等制劑 藥物釋放情況研究藥物釋放情況研究483）Rit

23、ger-Peppas模型模型 Mt / M = Ktn 累積釋放分數累積釋放分數常常 數數釋放參數釋放參數應用：測定藥物的釋放機制應用：測定藥物的釋放機制493、溶出曲線比較、溶出曲線比較評價指標：變異因子評價指標：變異因子f1 相似因子相似因子f250變異因子變異因子：f1111 100ntttnttRTfR結果判斷：結果判斷： f f1 1在在 0-150-15之間，且之間，且R Rt t與與T Tt t在任何時間點溶在任何時間點溶出度的平均誤差不出度的平均誤差不15%,15%,兩制劑的溶出度相似。兩制劑的溶出度相似。51相似因子相似因子f220.521150log1() 100ntttt

24、fW RTn結果判斷：結果判斷：f f2 2在在50-10050-100之間，表明兩制劑的溶出度相似或相同。之間，表明兩制劑的溶出度相似或相同。利用利用f f2 2的條件見教材的條件見教材P63P6352二、二、 生物膜轉運器細胞模型（自學）生物膜轉運器細胞模型（自學）三、體外吸收實驗三、體外吸收實驗 1、組織流動室法、組織流動室法 ： 2、外翻腸囊法、外翻腸囊法 3、外翻環(huán)法、外翻環(huán)法53外翻腸囊法外翻腸囊法特點：特點： 操作簡單，可測定不同腸段的吸收差異，操作簡單，可測定不同腸段的吸收差異， 尤適用于難溶性藥物檢測，尤適用于難溶性藥物檢測， 操作時間較短（不超過操作時間較短（不超過2h)。

25、應用：應用：定量描述藥物的透膜性定量描述藥物的透膜性54四、在體動物實驗四、在體動物實驗1.腸襻法腸襻法2.腸灌流法腸灌流法小腸單向灌流小腸單向灌流小腸循環(huán)灌流小腸循環(huán)灌流大鼠在體小腸循環(huán)灌流模型示意圖大鼠在體小腸循環(huán)灌流模型示意圖55ln2outinineffCQCPrL灌流速度灌流速度腸道進口藥物濃度腸道進口藥物濃度腸道出口藥物濃腸道出口藥物濃度度腸管半徑、長度腸管半徑、長度應用：應用：測定藥物在腸道的吸收程度測定藥物在腸道的吸收程度輔料對藥物吸收的影響輔料對藥物吸收的影響 吸收促進劑的轉運能力、機制及毒性吸收促進劑的轉運能力、機制及毒性56腸道灌流法的特點腸道灌流法的特點優(yōu)點：優(yōu)點： 實

26、驗接近體內真是狀態(tài)，與體內相關性好。實驗接近體內真是狀態(tài)，與體內相關性好。缺點：缺點： 要求實驗動物數量多要求實驗動物數量多 藥物必須是溶液狀態(tài)藥物必須是溶液狀態(tài) 不能排除腸道代謝，腸壁吸附等，誤差較大。不能排除腸道代謝，腸壁吸附等，誤差較大。57習題習題1. 1. 根據生物藥劑學知識如何增加藥物的口服吸收？根據生物藥劑學知識如何增加藥物的口服吸收？ 2.2.何謂何謂BCSBCS系統(tǒng)？分類標準是什么？系統(tǒng)？分類標準是什么？3.3.利用生物藥劑學所學的知識如何提高利用生物藥劑學所學的知識如何提高類藥物的類藥物的生物利用度？生物利用度？58A A型題型題1 1、一般認為在口服劑型中藥物吸收速率的大