糖尿病與肥胖的病理生理學

1、.糖尿病與肥胖的病理生理學糖尿病與肥胖的病理生理學糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院南方醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院 病理生理教研室病理生理教研室黃巧冰黃巧冰.什么是糖尿?。ㄊ裁词翘悄虿。―iabetesDiabetes，Diabetes MellitusDiabetes Mellitus）？）？一種內(nèi)分泌疾病、慢性代謝性疾病一種內(nèi)分泌疾病、慢性代謝性疾病中醫(yī)：中醫(yī)：“消渴癥消渴癥”胰島素胰島素絕對或相對絕對或相對缺乏缺乏血中葡萄糖濃度升高血中葡萄糖濃度升高糖大量從尿中排出糖大量從尿中排出多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力全身各種嚴重的急、慢性并發(fā)癥全身各種

2、嚴重的急、慢性并發(fā)癥糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖.中國目前已經(jīng)確診的糖尿病患者有中國目前已經(jīng)確診的糖尿病患者有2000萬，萬，另外還有將近同樣數(shù)目的人已經(jīng)有了糖尿病，但另外還有將近同樣數(shù)目的人已經(jīng)有了糖尿病，但卻沒有發(fā)現(xiàn)和診斷。卻沒有發(fā)現(xiàn)和診斷。糖尿病和肥胖糖尿病和肥胖型糖尿病已成為一型糖尿病已成為一種全球流行病，也是種全球流行病，也是二十一世紀最具挑戰(zhàn)二十一世紀最具挑戰(zhàn)性的公眾健康問題之性的公眾健康問題之一。一。.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學要解決什么問題？糖尿病的病理生理學要解決什么問題？發(fā)病機制發(fā)病機制胰島素缺乏為什么會導致糖尿??？胰島素缺乏為什么會導致糖尿病？ 胰

3、島素功能是什么胰島素功能是什么?病因和發(fā)病條件病因和發(fā)病條件胰島素為什么會缺乏？胰島素為什么會缺乏？糖尿病時機體功能代謝有什么變化糖尿病時機體功能代謝有什么變化癥狀、體征、并發(fā)癥及其機制癥狀、體征、并發(fā)癥及其機制治療原則治療原則.胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)基本概念：基本概念：所有細胞都需要葡萄糖才能生存（通過葡萄糖的有氧氧所有細胞都需要葡萄糖才能生存（通過葡萄糖的有氧氧化和無氧酵解產(chǎn)生能量）。化和無氧酵解產(chǎn)生能量）。葡萄糖來自于碳水化合物的分解：淀粉和復合糖被轉化葡萄糖來自于碳水化合物的分解：淀粉和復合糖被轉化為單糖葡萄糖。為單糖葡萄糖。血糖與激素血糖與激

4、素 激素激素Insulin糖皮質激素糖皮質激素胰高血糖素胰高血糖素生長激素生長激素腎上腺素腎上腺素作用作用 Glucose Glucose Glucose Glucose Glucose.胰島分泌的激素：胰島分泌的激素：A細胞（細胞（20）：高血糖素）：高血糖素,促分解激素促分解激素B細胞（細胞（70%）：胰島素）：胰島素(Insulin)D細胞（細胞（10%）：生長抑素，調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌）：生長抑素，調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌PP細胞（少量）：胰多肽，抑制胰腺分泌細胞（少量）：胰多肽，抑制胰腺分泌HCO3和胰蛋白和胰蛋白胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).胰島胰島素的結構與主要功

5、能：素的結構與主要功能： 促進葡萄糖的跨膜轉移（入細胞）促進葡萄糖的跨膜轉移（入細胞） （主要進入肝臟、脂肪組織、肌肉，使血糖降低）（主要進入肝臟、脂肪組織、肌肉，使血糖降低） 促進葡萄糖轉化為甘油三酯（利用）促進葡萄糖轉化為甘油三酯（利用） 肝臟和骨骼肌生成糖原增多（糖異生）肝臟和骨骼肌生成糖原增多（糖異生） 胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)A鏈（鏈（21 aa）：功能肽）：功能肽B鏈（鏈（30 aa）：功能肽）：功能肽C鏈（鏈（30 aa）：連接肽）：連接肽.胰島素分泌的調(diào)節(jié)胰島素分泌的調(diào)節(jié)血漿葡萄糖血漿葡萄糖胰島素分泌胰島素分泌 氨基酸氨基酸胃腸道激素胃腸道激素（GLP1，胃泌素等），胃

6、泌素等）胰高血糖素胰高血糖素生長抑素生長抑素(+)實線：促進；虛線：抑制實線：促進；虛線：抑制胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)GLP-1：高血糖素樣肽：高血糖素樣肽.1. 葡萄糖通過特異性轉運蛋白葡萄糖通過特異性轉運蛋白(GLUT-2)被細胞攝取，其被細胞攝取，其中有中有KATP 和鉀離子通道參與；和鉀離子通道參與； 2. 高血糖促進葡萄糖的攝取和高血糖促進葡萄糖的攝取和ATP生成增多，生成增多， ATP/ADP增高；增高；ATP的增高使的增高使KATP關閉，細胞去極化，靜息膜電位升關閉，細胞去極化，靜息膜電位升高至閾值，電壓依賴性高至閾值，電壓依賴性Ca 2+ 通道開放；通道開放； 4. 鈣

7、內(nèi)流激發(fā)胰島素和含鈣內(nèi)流激發(fā)胰島素和含C肽顆粒的細胞外釋放，鈣離肽顆粒的細胞外釋放，鈣離子還通過子還通過CREB，促進胰島素的合成。，促進胰島素的合成。 胰島素分泌的過程胰島素分泌的過程胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).胰島素分泌的過程（優(yōu)降糖的作用原理）胰島素分泌的過程（優(yōu)降糖的作用原理）胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié)Cytoskeleton contraction.胰島素的功能胰島素的功能糖代謝：促進葡萄糖入細胞，被利用，糖異生糖代謝：促進葡萄糖入細胞，被利用，糖異生脂肪代謝：通過促進糖代謝提供脂質合成的原料脂肪代謝：通過促進糖代謝提供脂質合成的原料 抑制脂肪分解和酮體生成抑制脂肪分解和

8、酮體生成蛋白質代謝：促進合成，抑制分泌蛋白質代謝：促進合成，抑制分泌對對CNS：抑制食欲和進食：抑制食欲和進食對循環(huán)系統(tǒng)：通過對循環(huán)系統(tǒng)：通過NO介導血管舒張介導血管舒張其它：促生長，調(diào)節(jié)電解質平衡（對鉀代謝的調(diào)節(jié)）其它：促生長，調(diào)節(jié)電解質平衡（對鉀代謝的調(diào)節(jié)）胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).胰島素如何發(fā)揮其作用胰島素如何發(fā)揮其作用（胰島素介導的信號轉導通路）（胰島素介導的信號轉導通路）一般信號轉導通路的組成部分：一般信號轉導通路的組成部分：信號信號 受體受體 通路通路 效應蛋白效應蛋白 信號的終止信號的終止信號：胰島素（信號：胰島素（A鏈和鏈和B鏈及鏈及A鏈自身有雙硫鍵連接）；鏈自身有雙硫

9、鍵連接）；受體：酪氨酸激酶家族成員，受體：酪氨酸激酶家族成員， 2（胞外）（胞外） 2（跨膜）；（跨膜）；通路：受體底物（通路：受體底物（Insulin receptor substrate, IRS) 兩條通路兩條通路PI-3K和和MAPK；效應：葡萄糖轉運，糖原合成，蛋白合成效應：葡萄糖轉運，糖原合成，蛋白合成 細胞增殖，凋亡；細胞增殖，凋亡；終止：半衰期終止：半衰期5 min，在肝腎被谷胱甘肽胰島素脫氫酶降解。，在肝腎被谷胱甘肽胰島素脫氫酶降解。胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).Insulin signaling pathways 胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).MAPK通路是細胞內(nèi)重

10、要的信號轉導系統(tǒng)MEK1/2ERK1/2MEKK1MKK4Raf1JNKs應激應激炎癥因子表達炎癥因子表達生長生長凋亡凋亡生長信號生長信號ASK1MKK3/6p38sLPSMEK5ERK5?H2O2?MAPKKKMAPKKMAPK細胞反應細胞反應刺激刺激.胰島素的主要效應蛋白胰島素的主要效應蛋白GLUT葡萄糖轉運蛋白（葡萄糖轉運蛋白（GLUT）有至少）有至少7種亞型，其中對胰種亞型，其中對胰島素最敏感的是島素最敏感的是 GLUT 4 ，存在于肌肉和脂肪組織，存在于肌肉和脂肪組織，平時存在于胞內(nèi)囊中，胰島素存在時到達細胞膜。平時存在于胞內(nèi)囊中，胰島素存在時到達細胞膜。www.bch.bris.a

11、c.uk/staff/tavare/research/glut4.html （movie）胰島素功能及調(diào)節(jié)胰島素功能及調(diào)節(jié).糖尿病的病因和發(fā)病學糖尿病的病因和發(fā)病學胰島素為什么會缺乏？胰島素為什么會缺乏？1遺傳性因素遺傳性因素環(huán)境因素（病毒、毒素和應激）環(huán)境因素（病毒、毒素和應激）自身免疫反應（缺失）自身免疫反應（缺失）破壞了胰腺破壞了胰腺細胞，導致胰島素生成減少細胞，導致胰島素生成減少胰島素絕對缺乏胰島素絕對缺乏1型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，IDDM).胰島素為什么會缺乏？胰島素為什么會缺乏？2胰島素抵抗（胰島素抵抗（Insulin Resistance, I

12、R)Insulin Resistance, IR)細胞對血糖水平反應遲緩，胰島素分泌減少細胞對血糖水平反應遲緩，胰島素分泌減少 胰島素分泌反應缺陷，肝臟生成葡萄糖過多胰島素分泌反應缺陷，肝臟生成葡萄糖過多胰島素相對缺乏胰島素相對缺乏2 2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM)糖尿病的病因和發(fā)病學糖尿病的病因和發(fā)病學.糖尿病的病因和發(fā)病學糖尿病的病因和發(fā)病學胰島素抵抗：正常劑量的胰島素只產(chǎn)生胰島素抵抗：正常劑量的胰島素只產(chǎn)生 低于正常的生物學效應低于正常的生物學效應原因：肥胖及生理活動減少等原因：肥胖及生理活動減少等 (gene, age and life

13、style)導致導致IR的幾種物質：的幾種物質： 抗體類：胰島素抗體，胰島素受體抗體，抗體類：胰島素抗體，胰島素受體抗體，GLUT抗體抗體 胰島素拮抗激素：胰高血糖素、皮質醇胰島素拮抗激素：胰高血糖素、皮質醇 游離脂肪酸，游離脂肪酸，TNF- 、leptin 和和 resistin等等 .糖尿病的病因和發(fā)病學糖尿病的病因和發(fā)病學受體后受體后IR的機制：的機制： 胰島素受體后信號轉導過程任何環(huán)節(jié)的減弱胰島素受體后信號轉導過程任何環(huán)節(jié)的減弱 激酶活性激酶活性 IRS-1,IRS-2,PI-3K活性減輕活性減輕 GLUT4移位減少移位減少類型：胰島素受體前類型：胰島素受體前IR 變異胰島素變異胰島素

14、 胰島素降解加速胰島素降解加速 胰島素抗體（接受異體胰島素后）胰島素抗體（接受異體胰島素后） 受體水平受體水平IR （少見）（少見） 受體后受體后IR （主要）（主要）.糖尿病的病因和發(fā)病學糖尿病的病因和發(fā)病學.Mechanisms of Insulin ResistancePancreas.and glucose uptake in fat and muscle decreasesInsulinInsulin resistance interferes with the insulin signal.hepatic glucose output increasesLiverFatMuscle

15、FFA output increases.Results of Insulin ResistanceOccurs when tissues do not respond to insulin and glucose is not taken up by cells.More difficult for glucose to enter cells.To compensate, more insulin produced initially.Hyperinsulemia and hyperglycemia occur later.糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制 對于一個細胞來說，胰島素缺乏（糖

16、尿病）時：對于一個細胞來說，胰島素缺乏（糖尿?。r： 葡萄糖不能及時進入細胞葡萄糖不能及時進入細胞細胞內(nèi)葡萄糖減少細胞內(nèi)葡萄糖減少，細胞代謝減弱（肌肉、肝臟），細胞代謝減弱（肌肉、肝臟）細胞外葡萄糖過多細胞外葡萄糖過多，導致糖基化損傷，多羥基化合物堆積，導致糖基化損傷，多羥基化合物堆積，滲透性失衡滲透性失衡 導致機體各種機能和代謝變化導致機體各種機能和代謝變化發(fā)病機制發(fā)病機制胰島素缺乏為什么會導致糖尿??？胰島素缺乏為什么會導致糖尿??？.機體出現(xiàn)各種癥狀：機體出現(xiàn)各種癥狀：高血糖，蛋白合成減少，高血糖，蛋白合成減少， 脂肪分解增多，消耗，體重減輕脂肪分解增多，消耗，體重減輕 三多一少（三多一少（

17、多飲、多尿、多食、消瘦）多飲、多尿、多食、消瘦）多飲：細胞外液晶體滲透壓過高，刺激下丘腦渴感中樞多飲：細胞外液晶體滲透壓過高，刺激下丘腦渴感中樞多尿：血糖多尿：血糖腎糖閾，導致腎臟滲透性利尿，尿糖腎糖閾，導致腎臟滲透性利尿，尿糖多食：胰島素直接通過腦神經(jīng)抑制食欲多食：胰島素直接通過腦神經(jīng)抑制食欲 葡萄糖和游離脂肪酸是刺激飽腹和攝食中樞的物質葡萄糖和游離脂肪酸是刺激飽腹和攝食中樞的物質 葡萄糖不能進入飽腹中樞神經(jīng)元，飽感減弱葡萄糖不能進入飽腹中樞神經(jīng)元，飽感減弱 脂肪分解游離脂肪酸增多，刺激攝食中樞脂肪分解游離脂肪酸增多，刺激攝食中樞消瘦：蛋白質合成減少，消瘦：蛋白質合成減少，脂肪分解增多脂肪分

18、解增多糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.空腹空腹餐后餐后2 2小時小時正常血糖正常血糖3.9 - 6.13.9 - 7.011.111.1糖耐量降低糖耐量降低6.2 - 7.06.2 - 7.07.8 - 11.17.8 - 11.1低血糖低血糖3.911.1 mmol/L11.1 mmol/L。 糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.糖尿病的分型和鑒別糖尿病的分型和鑒別1 1型型2 2型型發(fā)病原因發(fā)病原因免疫與遺傳免疫與遺傳遺傳與生活方式遺傳與生活方式發(fā)病年齡發(fā)病年齡青少年青少年中老年中老年發(fā)病方式發(fā)病方式急，癥狀典型急，癥狀典型緩慢或無癥狀緩慢或無癥狀體重情況體重情況多偏瘦多

19、偏瘦多偏胖多偏胖胰島素分泌胰島素分泌絕對缺乏絕對缺乏相對缺乏相對缺乏酮癥酸中毒酮癥酸中毒容易發(fā)生容易發(fā)生不易發(fā)生不易發(fā)生一般治療一般治療注射胰島素注射胰島素口服降糖藥口服降糖藥妊娠期糖尿病和繼發(fā)性糖尿病妊娠期糖尿病和繼發(fā)性糖尿病糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.妊娠期糖尿病妊娠期糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus (GDM)原因：妊娠致胰島素抵抗，遺傳傾向原因：妊娠致胰島素抵抗，遺傳傾向 表現(xiàn)：糖耐量明顯降低（妊娠第表現(xiàn)：糖耐量明顯降低（妊娠第2428w 進行糖進行糖耐量實驗耐量實驗-讓患者在空腹情況下口服讓患者在空腹情況下口服5050克葡萄糖，于克葡萄糖，于1

20、 1小小時后抽血檢查血糖水平，如果要診斷糖尿病則：服糖后時后抽血檢查血糖水平，如果要診斷糖尿病則：服糖后2 2小時血糖小時血糖7.8 mmol/L7.8 mmol/L。) ) 治療：控制飲食，適當運動，胰島素治療：控制飲食，適當運動，胰島素轉歸：分娩后好轉（痊愈）；分娩后變成終身糖尿病。轉歸：分娩后好轉（痊愈）；分娩后變成終身糖尿病。糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.糖耐量正常糖耐量正常糖耐量低減糖耐量低減糖尿病糖尿病終身性糖尿病終身性糖尿病糖尿病的并發(fā)癥：急性和慢性糖尿病的并發(fā)癥：急性和慢性急性：急性：酮癥酸中毒酮癥酸中毒 非酮癥高滲性昏迷非酮癥高滲性昏迷 低血糖反應低血糖反應 乳酸性酸中毒

21、乳酸性酸中毒 慢性：眼底視網(wǎng)膜病變慢性：眼底視網(wǎng)膜病變 腎臟病變和神經(jīng)病變腎臟病變和神經(jīng)病變 心、腦、腎或肢體血管動脈硬化性病變心、腦、腎或肢體血管動脈硬化性病變 高血壓高血壓糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.酮癥酸中毒（酮癥酸中毒（DKA)DKA)：見于：見于1型糖尿病型糖尿病 酮體：來源于脂肪酸的分解代謝，包括丙酮、酮體：來源于脂肪酸的分解代謝，包括丙酮、羥丁酸、乙酰乙酸，后兩者是有機酸，過量積聚可導羥丁酸、乙酰乙酸，后兩者是有機酸，過量積聚可導致代謝性酸中毒。這種酸中毒也是致代謝性酸中毒。這種酸中毒也是AG增加類正常血氯增加類正常血氯性代謝性酸中毒。性代謝性酸中毒。 酮體為什么會增多？酮

22、體為什么會增多？ 當胰島素缺乏時，胰島素拮抗激素（脂解激素）如當胰島素缺乏時，胰島素拮抗激素（脂解激素）如ACTH、皮質醇、胰高血糖素及生長激素等的作用加強，、皮質醇、胰高血糖素及生長激素等的作用加強，大量激活脂肪細胞內(nèi)的脂肪酶，使甘油三酯分解為甘油大量激活脂肪細胞內(nèi)的脂肪酶，使甘油三酯分解為甘油和脂肪酸的過程加強，脂肪酸大量進入肝臟，和脂肪酸的過程加強，脂肪酸大量進入肝臟，肝臟則生肝臟則生酮顯著增加。酮顯著增加。糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.脂肪酸脂肪酸脂肪酰輔酶脂肪酰輔酶A肉毒堿酰基轉移酶肉毒堿?；D移酶線粒體脂肪酰輔酶線粒體脂肪酰輔酶A檸檬酸合成酶檸檬酸合成酶乙酰輔酶乙酰輔酶A羧化酶

23、羧化酶乙酰輔酶乙酰輔酶A丙二酰輔酶丙二酰輔酶A脂肪酸脂肪酸檸檬酸檸檬酸草酰乙酸草酰乙酸 - 酮戊二酸酮戊二酸酮體酮體酮癥酸中毒發(fā)生機制酮癥酸中毒發(fā)生機制糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制胰島素對肉毒堿酰基轉移酶有抑制作用胰島素對肉毒堿?；D移酶有抑制作用。. 酮癥酸中毒的表現(xiàn)：酮癥酸中毒的表現(xiàn)：酸中毒：代謝性酸中毒；酸中毒：代謝性酸中毒；FFAs,FFAs,蛋白分解產(chǎn)生有機蛋白分解產(chǎn)生有機 酸，糖酵解產(chǎn)生乳酸；庫氏呼吸。酸，糖酵解產(chǎn)生乳酸；庫氏呼吸。2. 2. 脫脫 水：高滲性脫水，細胞內(nèi)脫水嚴重；利尿，水：高滲性脫水，細胞內(nèi)脫水嚴重；利尿，酮酮 癥時攝水減少；循環(huán)衰竭，癥時攝水減少；循環(huán)衰竭，

24、CNSCNS功能障功能障礙。礙。3. 3. 電解質代謝紊亂：低鉀，低鈉；利尿丟失。電解質代謝紊亂：低鉀，低鈉；利尿丟失。4. 4. 酮血癥：尿中出現(xiàn)酮體，呼吸有異味。酮血癥：尿中出現(xiàn)酮體，呼吸有異味。5. 5. 缺缺 氧：氧：2,3-DPG2,3-DPG合成減少，氧解離困難；合成減少，氧解離困難； 輕度輕度pHpH下調(diào)有一定代償作用。下調(diào)有一定代償作用。1.1. 嚴重者嚴重者昏迷昏迷，搶救治療不及時可危及生命。，搶救治療不及時可危及生命。胰島素發(fā)現(xiàn)以前，胰島素發(fā)現(xiàn)以前，I型糖尿病患者常常死于酮癥酸中型糖尿病患者常常死于酮癥酸中毒。毒。 糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.高滲性非酮癥性糖尿病昏迷

25、：見于高滲性非酮癥性糖尿病昏迷：見于2 2型糖尿病型糖尿?。ㄌ悄虿》峭Y性高滲綜合癥）（糖尿病非酮癥性高滲綜合癥） 胰島素不足以滿足機體的需要，細胞無法利用葡萄胰島素不足以滿足機體的需要，細胞無法利用葡萄糖，葡萄糖積聚于血液中，糖，葡萄糖積聚于血液中，因腎小管液滲透壓增高而引因腎小管液滲透壓增高而引起滲透性利尿，起滲透性利尿，過多的葡萄糖開始從尿液中排出，過多的葡萄糖開始從尿液中排出，排水排水多于排鈉，多于排鈉，帶走過多的水分，導致嚴重脫水。帶走過多的水分，導致嚴重脫水。 血糖異常升高，血漿滲透壓升高（有高鈉血癥），血糖異常升高，血漿滲透壓升高（有高鈉血癥），嚴重脫水。嚴重脫水。 細胞外液滲透

26、壓增高使腦細胞脫水時可引起一系列細胞外液滲透壓增高使腦細胞脫水時可引起一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀，容易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀，容易引起昏迷昏迷、甚至死、甚至死亡。亡。糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制為什么是非酮癥性的？為什么是非酮癥性的？(可能機制可能機制)2型糖尿病患者胰島素分泌水平較型糖尿病患者胰島素分泌水平較1型的高，可型的高，可抑制脂解和酮體生成；抑制脂解和酮體生成；高糖高滲脫水可抑制脂解激素的作用；高糖高滲脫水可抑制脂解激素的作用；高滲脫水循環(huán)不良使肝臟生酮減少；高滲脫水循環(huán)不良使肝臟生酮減少；1. 4. 其它其它.低血糖反應：糖尿病治

27、療過程中常見的一種并發(fā)癥。低血糖反應：糖尿病治療過程中常見的一種并發(fā)癥。 血液中胰島素過量，病人攝取胰島素但沒有進食時易血液中胰島素過量，病人攝取胰島素但沒有進食時易發(fā)生，病人進食后嘔吐（營養(yǎng)未被吸收）。發(fā)生，病人進食后嘔吐（營養(yǎng)未被吸收）。 輕度低血糖時可有心慌、手抖、饑餓、出冷汗等表現(xiàn)。輕度低血糖時可有心慌、手抖、饑餓、出冷汗等表現(xiàn)。嚴重時可嚴重時可昏迷昏迷、甚至死亡。、甚至死亡。 血糖濃度低于一定水平可引血糖濃度低于一定水平可引起交感神經(jīng)過度興奮和腦功能障礙。嚴重者可昏迷。早期起交感神經(jīng)過度興奮和腦功能障礙。嚴重者可昏迷。早期及時補充葡萄糖可使之迅速緩解。如果持續(xù)將出現(xiàn)不可逆及時補充葡萄

28、糖可使之迅速緩解。如果持續(xù)將出現(xiàn)不可逆的腦損傷甚至死亡。的腦損傷甚至死亡。糖尿病的發(fā)病機制糖尿病的發(fā)病機制.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學 以上三種并發(fā)癥有可能導致突然發(fā)生的昏迷以上三種并發(fā)癥有可能導致突然發(fā)生的昏迷（糖尿病昏迷）糖尿病昏迷），如何鑒別和現(xiàn)場急救？，如何鑒別和現(xiàn)場急救？酮癥酸中毒：庫氏呼吸（酸中毒），有異味（爛蘋果）酮癥酸中毒：庫氏呼吸（酸中毒），有異味（爛蘋果）非酮癥高滲性昏迷：無庫氏呼吸，呼吸有甜味，非酮癥高滲性昏迷：無庫氏呼吸，呼吸有甜味， 皮膚、口唇干燥皮膚、口唇干燥 低血糖昏迷：低血糖昏迷：手抖、出冷汗，呼吸無特殊氣味手抖、出冷汗，呼吸無特殊氣味（僅供參考）（僅

29、供參考）.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學乳酸酸中毒：乳酸酸中毒： 1） 糖尿病控制不佳。糖尿病控制不佳。 2） 糖尿病其他急性并發(fā)癥：感染，其它急性并發(fā)癥糖尿病其他急性并發(fā)癥：感染，其它急性并發(fā)癥 3） 其他重要臟器的疾?。喝缒X血管意外、心肌梗塞其他重要臟器的疾?。喝缒X血管意外、心肌梗塞等，可加重組織器官血液灌注不良，導致低氧血癥和乳等，可加重組織器官血液灌注不良，導致低氧血癥和乳酸性酸中毒。酸性酸中毒。 4） 大量服用降糖靈：雙胍類藥物尤其是降糖靈能增大量服用降糖靈：雙胍類藥物尤其是降糖靈能增強無氧酵解，抑制肝臟及肌肉對乳酸的攝取，抑制糖異強無氧酵解，抑制肝臟及肌肉對乳酸的攝取，抑制糖

30、異生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。生作用，故有致乳酸性酸中毒的作用。 臨床表現(xiàn)為不同程度的酸中毒癥狀。臨床表現(xiàn)為不同程度的酸中毒癥狀。.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學 低鉀血癥：多見于糖尿病酮癥酸中毒患者，但普通低鉀血癥：多見于糖尿病酮癥酸中毒患者，但普通的糖尿病患者由于各種病理因素的影響，亦容易并發(fā)低的糖尿病患者由于各種病理因素的影響，亦容易并發(fā)低鉀血癥。發(fā)生機制：鉀血癥。發(fā)生機制： 由于糖原和蛋白質的分解引起細胞內(nèi)由于糖原和蛋白質的分解引起細胞內(nèi)K+的釋出；的釋出； 酸中毒可使細胞內(nèi)酸中毒可使細胞內(nèi)K +大量轉移至細胞外，經(jīng)腎小管大量轉移至細胞外，經(jīng)腎小管與與H +競爭排出；競爭排

31、出； 腎小球濾液中葡萄糖濃度高，產(chǎn)生滲透性利尿，原尿腎小球濾液中葡萄糖濃度高，產(chǎn)生滲透性利尿，原尿流速加快，排鉀增多；流速加快，排鉀增多； 高滲脫水使血液濃縮，刺激醛固酮分泌增多，排鉀增高滲脫水使血液濃縮，刺激醛固酮分泌增多，排鉀增多。多。 高滲性利尿時可丟失體內(nèi)總體高滲性利尿時可丟失體內(nèi)總體K+量的量的20%。.Principle cellIntercalated cellAldosterone K+epHRate of primary urine flow腎對鉀離子的重吸收和排泌腎對鉀離子的重吸收和排泌糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學.糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥“Never

32、offer the devil a ride. He will always want to be in the driving seat!”-BK 糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病糖尿病Hyperglycemia is the devil!.糖尿病腎病糖尿病腎病 糖尿病眼病糖尿病眼病 糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病足糖尿病足 糖尿病心、腦大血管病變糖尿病心、腦大血管病變 慢性并發(fā)癥：糖尿病的慢性并發(fā)癥是由于血糖長慢性并發(fā)癥：糖尿病的慢性并發(fā)癥是由于血糖長期控制不好，日積月累而引起的一種改變，包括大血期控制不好，日積月累而引起的一種改變，包括大血管、微血管和神經(jīng)病變，可使人們健

33、康水平和勞動能管、微血管和神經(jīng)病變，可使人們健康水平和勞動能力大大下降，甚至造成殘廢或過早死亡。力大大下降，甚至造成殘廢或過早死亡。糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.MacrovascularMicrovascularStrokeHeart disease and hypertensionFoot problemsDiabetic eye disease(retinopathy and cataracts)Renal diseaseNeuropathyFoot problemsPeripheral vascular diseaseDiabetes: Complications.糖尿病的慢性

34、并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥長期高血糖長期高血糖基底膜蛋白糖基化，血管滲出基底膜蛋白糖基化，血管滲出蛋白質過度沉積（糖基化循環(huán)）蛋白質過度沉積（糖基化循環(huán)）血管壁變厚，繼續(xù)滲漏，局部水腫血管壁變厚，繼續(xù)滲漏，局部水腫管腔狹窄管腔狹窄缺血器官損傷缺血器官損傷.病理性新生血管形成病理性新生血管形成糖尿病慢性并發(fā)癥的病理基礎糖尿病慢性并發(fā)癥的病理基礎微血管病變機理微血管病變機理AGEs: Advanced Glycation End products (Glycosylation). AGEs問題的提出：高血糖是糖尿病病變基問題的提出：高血糖是糖尿病病變基礎，但治療后控制了高血糖后，慢性并發(fā)癥仍然礎，但

35、治療后控制了高血糖后，慢性并發(fā)癥仍然不斷進展（高血糖記憶），高糖可能導致機體產(chǎn)不斷進展（高血糖記憶），高糖可能導致機體產(chǎn)生了生存期長的物質并導致不可逆的變化。生了生存期長的物質并導致不可逆的變化。 糖與其他物質發(fā)生了不可逆的反應！糖與其他物質發(fā)生了不可逆的反應！糖糖蛋白質蛋白質糖糖脂質脂質蛋白質的非酶糖基化（蛋白質的非酶糖基化（AGEs）糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥低密度脂蛋白過氧化低密度脂蛋白過氧化.葡萄糖醛基蛋白質葡萄糖醛基蛋白質 -氨基氨基醛亞胺（醛亞胺（shiff堿）堿）酮胺化合物酮胺化合物堆積，交連堆積，交連葡萄糖醛基葡萄糖醛基AGEs后果：永久性改變生物大分子結構后果：永久

36、性改變生物大分子結構AGEs的生成：的生成：糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥AGEs的損害作用：的損害作用：Hb糖基化（糖化糖基化（糖化Hb）：對氧的親和力增加，組織缺氧）：對氧的親和力增加，組織缺氧白蛋白糖基化：易被內(nèi)皮細胞攝取，通過腎小球，造成蛋白蛋白糖基化：易被內(nèi)皮細胞攝取，通過腎小球，造成蛋白尿白尿紅細胞膜蛋白糖基化：流動變形性減弱，酶活性降低，血紅細胞膜蛋白糖基化：流動變形性減弱，酶活性降低，血循環(huán)障礙循環(huán)障礙膠原蛋白糖基化：膠原彈性下降，變硬；膠原蛋白糖基化：膠原彈性下降，變硬； 吸附血漿蛋白，脂質聚集，粥樣硬化，吸附血漿蛋白，脂質聚集，粥

37、樣硬化， 基底膜增厚，變硬基底膜增厚，變硬晶體蛋白：白內(nèi)障晶體蛋白：白內(nèi)障核酸糖基化：核酸糖基化：DNA突變，錯位，細胞死亡突變，錯位，細胞死亡神經(jīng)髓磷脂和蛋白糖基化：神經(jīng)脫髓鞘神經(jīng)髓磷脂和蛋白糖基化：神經(jīng)脫髓鞘.糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥 AGEs進入各種組織細胞，也可以導致細胞進入各種組織細胞，也可以導致細胞外基質蛋白、血管粘附分子、細胞因子和生長因外基質蛋白、血管粘附分子、細胞因子和生長因子等的表達；影響多種細胞功能，包括細胞的化子等的表達；影響多種細胞功能，包括細胞的化學趨向性、氧化應激以及細胞的增殖和凋亡。學趨向性、氧化應激以及細胞的增殖和凋亡。AGEs通過特異性受體發(fā)揮作

38、用通過特異性受體發(fā)揮作用.內(nèi)皮細胞超氧陰離子的生成內(nèi)皮細胞超氧陰離子的生成糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.超氧陰離子對內(nèi)皮細胞等功能的影響超氧陰離子對內(nèi)皮細胞等功能的影響糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.AGEs anti-RAGE mAb Apocynin PD98059 SB203580 Red: F-actinGreen: G-actincontrolAGEs對內(nèi)皮細胞骨架蛋白結構的影響對內(nèi)皮細胞骨架蛋白結構的影響糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.糖尿病腎病糖尿病腎病微血管病變，動脈硬化，感染微血管病變，動脈硬化，感染播散性或結節(jié)性腎小球硬化播散性或結節(jié)性腎小球硬化腎動脈硬

39、化腎動脈硬化壞死性腎乳頭腎炎壞死性腎乳頭腎炎腎盂腎炎腎盂腎炎終末期腎（腎功能衰竭）終末期腎（腎功能衰竭）糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.糖尿病視網(wǎng)膜病糖尿病視網(wǎng)膜病非增生性非增生性微小動脈瘤微小動脈瘤 點狀出血點狀出血堅硬或柔軟分泌物堅硬或柔軟分泌物棉絮狀血管梗塞棉絮狀血管梗塞斑點樣水腫斑點樣水腫增生性增生性新血管形成新血管形成 (angiogenesis)視網(wǎng)膜剝離視網(wǎng)膜剝離糖尿病的慢性并發(fā)癥糖尿病的慢性并發(fā)癥.糖尿病和血管通透性的變化（可能性）糖尿病和血管通透性的變化（可能性）High glucose VEGF expressionPKC, ERK（）（）Pa , angiogene

40、sisHigh glucose PI3K, Akt（）（）apoptosisPaAGEs，.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學 代謝綜合征：代謝綜合征： （Metabolic syndrome，syndrome X) 指由肥胖、高血壓、高血糖和血脂水平異常等心血指由肥胖、高血壓、高血糖和血脂水平異常等心血管疾病高危因素組合而成的綜合征，其根本原因是胰島管疾病高危因素組合而成的綜合征，其根本原因是胰島素抵抗。該綜合征增加了發(fā)生糖尿病和心腦血管疾病的素抵抗。該綜合征增加了發(fā)生糖尿病和心腦血管疾病的發(fā)病危險，同時也增加心腦血管疾病的死亡率。發(fā)病危險，同時也增加心腦血管疾病的死亡率。 Metabol

41、ic syndrome (syndrome X): a condition in which individuals are resistant to insulin.Characteristics of the metabolic syndrome include obesity, high blood pressure, abnormal blood lipids,and increased fasting blood glucose.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學中華醫(yī)學會糖尿病分會建議的適合中國人群的代謝綜合征診中華醫(yī)學會糖尿病分會建議的適合中國人群的代謝綜合征診斷標準，符合以下

42、斷標準，符合以下4個組成成分中的個組成成分中的3個或全部者：個或全部者：一、超重或肥胖：體質指數(shù)一、超重或肥胖：體質指數(shù)25.0kgm2；(體重身高體重身高的平方的平方)。二、高血糖：空腹血糖二、高血糖：空腹血糖110mgdl(6.1mmolL)及或及或糖負荷后血漿糖糖負荷后血漿糖140mgdl(7.8mmolL)；及或已確；及或已確診為糖尿病并治療者。診為糖尿病并治療者。三、高血壓：收縮壓舒張壓三、高血壓：收縮壓舒張壓14090mmHg，及或已，及或已確診為高血壓并治療者。確診為高血壓并治療者。四、血脂紊亂：空腹總膽固醇四、血脂紊亂：空腹總膽固醇TG150mgdl (1.70mmolL)；及

43、或空腹血；及或空腹血HDL-C：男性：男性35mg/dl (0.9mmolL)，女性女性39mgdl (1.0mmolL)。.糖尿病的病理生理學糖尿病的病理生理學代謝綜合征發(fā)病高危人群：代謝綜合征發(fā)病高危人群：一、一、40歲者；歲者；二、有二、有1項或項或2項代謝綜合征組成成分但尚不符合診項代謝綜合征組成成分但尚不符合診斷標準者；斷標準者；三、有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛風、多囊三、有心血管病、非酒精性脂肪肝病、痛風、多囊卵巢綜合征及各種類型脂肪萎縮征者；卵巢綜合征及各種類型脂肪萎縮征者；四、有肥胖、四、有肥胖、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、尤型糖尿病、高血壓、血脂異常、尤其是多項組合或代

44、謝綜合征家族史者；其是多項組合或代謝綜合征家族史者；五、有心血管病家族史者。五、有心血管病家族史者。 .糖尿病與肥胖的關系糖尿病與肥胖的關系遺傳因素：基本一致遺傳因素：基本一致環(huán)境因素：驚人相似環(huán)境因素：驚人相似 （過食，（過食， 少動）少動）治療方案：驚人的一致治療方案：驚人的一致 （控食，多動）（控食，多動）肥胖和肥胖和2型糖尿病都存在著一個共同的病理基礎，型糖尿病都存在著一個共同的病理基礎，這就是胰島素抵抗。這就是胰島素抵抗。.resistin分泌過多升高血糖分泌過多升高血糖肥胖肥胖脂肪中毒脂肪中毒TNF抑制降血糖通路抑制降血糖通路脂連素分泌減少防御胰島素抵抗的作用減弱脂連素分泌減少防御胰島素抵抗的作用減弱脂肪溢出細胞脂肪溢出細胞沉積與組織器官沉積與組織器官. 糖尿病小鼠糖尿病小鼠,無論是膳食造成的肥胖，抑或無論是膳食造成的肥胖，抑或是遺傳性肥胖，是遺傳性肥胖，resistin 水平均較高，一種抗糖水平均較高，一種抗糖尿病的藥物降低尿病的藥物降低resistin 水平；小鼠飼以高水平；小鼠飼以高- 脂脂飼料，給予抗飼料，給予抗resistin抗體，改善血糖控制及胰抗體，改善血糖控制及胰島作用。島作用。