有機合成化學與路線設(shè)計chapter8

1、2022-4-19chapter8 保護基團保護基團2022-4-19復雜的有機化合物可能含有多種官能團，在合成的過程復雜的有機化合物可能含有多種官能團，在合成的過程中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對某個特定的部位或官中，若能夠利用高選擇性的試劑，只對某個特定的部位或官能團進行反應(yīng)，當然是最佳的策略。能團進行反應(yīng)，當然是最佳的策略。但是在實際的過程中往往是無法找到適當?shù)脑噭?，能夠滿足選擇性的要求。這個時候，可先將某些基團保護起來，這個時候，可先將某些基團保護起來，不使其作用，而只留特定要作用的官能團進行反應(yīng)；然后再不使其作用，而只留特定要作用的官能團進行反應(yīng)；然后再將保護基團除去，以便進行下一

2、個步驟，這種保護除保護將保護基團除去，以便進行下一個步驟，這種保護除保護 (protection-deprotection）的方法在有機合成上應(yīng)用極廣，的方法在有機合成上應(yīng)用極廣，其缺點是增加額外的步驟，會使產(chǎn)率降低。為了彌補這種缺點，在引入或除去保護基團時，應(yīng)以高選擇性及高產(chǎn)率的方法優(yōu)先。2022-4-19總的說來，保護基應(yīng)滿足下列三點要求：總的說來，保護基應(yīng)滿足下列三點要求：1. 它容易引入所要保護的分子（溫和條件）它容易引入所要保護的分子（溫和條件）;2. 它與被保護基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)它與被保護基形成的結(jié)構(gòu)能夠經(jīng)受住所要發(fā)生的反應(yīng)的條件生的反應(yīng)的條件;3. 它可以在不損及分子其

3、余部分的條件下除去它可以在不損及分子其余部分的條件下除去（溫和條件）（溫和條件）; 在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保護在一些例子中，最后一條可以放寬，允許保護基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團。基被直接轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N官能團。2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護1. 形成甲醚類形成甲醚類 ROCH3可以用堿脫去醇ROH質(zhì)子，再與合成子 CH3作用，如使用試劑NaH / Me2SO4。也可先作成銀鹽 RO-Ag+ 并與碘甲烷反應(yīng)，如使用 Ag2O / MeI；但對三級醇不宜使用這一方法。醇類也可與重氮甲烷CH2N2，在Lewis酸（如BF3Et2O）催化下形成甲醚.ROHROCH3N

4、aOH,Me2SO4Me3Si ,CHCl3I 保護醇類保護醇類 ROH 的方法一般是制成醚類的方法一般是制成醚類 (ROR) 或酯類或酯類(ROCOR)，前者對氧化劑或還原劑都有相當?shù)姆€(wěn)定性。前者對氧化劑或還原劑都有相當?shù)姆€(wěn)定性。2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護脫去甲基保護基，回復到醇類，通常使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，也就是引用硬軟酸堿原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子與硼或硅原子結(jié)合（較硬的共軛酸），而以溴離子或碘離子（較軟的共軛堿）將甲基（較軟的共軛酸）除去。OCH3RMe3SiICH3IROS

5、iMe3ROHMe3SiOH+H2O2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護2. 形成叔丁基醚類形成叔丁基醚類 ROC(CH3)3醇與異丁烯在Lewis 酸催化下制備。叔丁基為一巨大的取代基（bulky group），脫去時需用酸處理：ROH+ROBF3 Et2O CatN HCl,MeOH,23. 形成芐醚形成芐醚 ROCH2Ph：制備時，使醇在強堿下與芐溴 (benzyl bromide)反應(yīng)，通常以加氫反應(yīng)或鋰金屬還原，使芐基脫除，并回復到醇類。ROHROCH2PhNaH,PhCH2BrLi,NH32022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護4. 形成三苯基甲醚形

6、成三苯基甲醚 (ROCPh3)制備時，以三苯基氯甲烷在吡啶中與醇類作用，而以 4-二甲胺基吡啶（4-dimethyl aminopyridine, DMAP）為催化劑。三苯甲基（trityl group）是一巨大基團，脫去時用加氫反應(yīng)，或鋰金屬處理。因為有位阻的醇進行三苯甲基化被因為有位阻的醇進行三苯甲基化被一級醇慢得多，所以能夠選擇性的保護。一級醇慢得多，所以能夠選擇性的保護。2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護5. 形成甲氧基甲醚形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制備時，使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級胺吸收生成的

7、HCl。甲氧基甲醚在堿性條件下和一般質(zhì)子酸中有相當?shù)姆€(wěn)定性，但此保護基團可用強酸或Lewis酸在激烈條件下脫去。ROHROCH2OCH3ClCH2OCH3,iPr2NEtTiCL4 or CF3CO2H6. 形成三甲硅醚形成三甲硅醚 ROSi（CH3）3制備時，用三甲基氯硅烷與醇類在三級胺中作用。此保護基在酸中不太穩(wěn)定，也可以用氟離子F-脫去（Si-F的鍵結(jié)力甚強，大于Si-O的鍵能）。ROHMe3SiCl,Et3NHF,or n Bu4N+F-ROSiMe32022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護7. 形成四氫吡喃形成四氫吡喃 ROTHP 制備時，使用二氫吡喃與醇類在酸催化下進

8、行加成作用。欲回收恢復到醇類時，則在酸性水溶液中進行水解，即可脫去保護基團。有機合成中常引用這種保護基團，其缺點是增加一個不對稱碳（縮酮上的碳原子），使得NMR譜的解析較復雜。CH CCH2OHHOCH2CCCO2HOOCH2C CHOOCH2C CMgBr(64%)OH+(90%)C2H5MgBrTHF(i) CO2(ii) H+,H2OROHOROHOAc,H2O,TsOH,PyrO2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護8. 形成叔丁基二甲硅醚形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2（t-Bu）制備時，用叔丁基二甲基氯硅烷與醇類在三級胺中作用，此保護基比三甲基硅基穩(wěn)定，常運用在有

9、機合成反應(yīng)中，一般是F-離子脫去。ROHROSi(tBu)Me2SiCl,imidazolenBu4N+F-9. 9. 形成乙酸酯類形成乙酸酯類 ROCOCHROCOCH3 3ROHROCCH3O(CH3CO)2O,PyrK2CO3,aq MeOH2022-4-198.1 8.1 羥基的保護羥基的保護10 形成苯甲酸酯類形成苯甲酸酯類 ROCOPh 制備時，用苯甲酰氯與醇類的吡啶中作用。苯甲酸酯較乙酯穩(wěn)定，脫去苯甲酸酯需要較激烈的皂代條件。ROHROCOPhPhCOCl,PyrKOH,aq MeOH脫去乙酸酯保護基可使用皂化反應(yīng)水解。乙酯可與大多數(shù)的還原劑作用，在強堿中也不穩(wěn)定，因此很少用作有

10、效的保護基團。但此反應(yīng)的產(chǎn)率極高，操作也很簡單，常用來幫助決定醇類的結(jié)構(gòu)。2022-4-198.2 8.2 二醇的保護二醇的保護在多羥基化合物中，同時保護兩個羥基往往很方便在多羥基化合物中，同時保護兩個羥基往往很方便。保護基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。保護基即可以是縮醛，縮酮，也可以是碳酸酯。1. 縮醛或縮酮縮醛或縮酮 在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或在這種反應(yīng)中，一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛，丙酮在酸催化下與順式苯甲醛，丙酮在酸催化下與順式1,2二醇反應(yīng)，苯甲二醇反應(yīng)，苯甲醛往往在氯化鋅存在下與醛往往在氯化鋅存在下與1,3二醇反應(yīng)。二醇反應(yīng)。 縮醛和縮酮在中性和堿性條

11、件下穩(wěn)定，因此，假如反應(yīng)可以堿性條件下進行，則它們在烷基化，酰基化，氧化和還原時用于保護二醇。 二醇可用稀酸處理再生。芐叉基可用氫解方法除去。二醇可用稀酸處理再生。芐叉基可用氫解方法除去。2022-4-198.2 8.2 二醇的保護二醇的保護OHOHOHOOHOOTHPabcOHOTHPC6H13nOHOHC6H13nd(a)H+, (b) PCC,NaOAc (c)i.n C6H13MgBr ii.H3+O (d)MeOH,H+OHOHOOOMeMeOOMeMeOHMeOOMeMeHOMeCMeOMeMeOMeTsOH, 89%(i)mCPBA(ii)Me2CuLiether99%94%tr

12、ace HCldistil2022-4-198.2 8.2 二醇的保護二醇的保護CH2OHCHOHCH2OHCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OHCH2OHCHOHCH2OC(CH2)14CH3OOOHOHPhHOOCH2OHCH3CH3PhCHOHCl(20%)CH3COCH3HCl(80%)CH3(CH2)14COClH2/Pd(40%)(1)(2)CH3(CH2)14CO2Hdry HClH2O(43%)(1)(2)2022-4-198.2 8.2 二醇的保護二醇的保護OOHNHCOCH3HOH,OHCH2OHOOHNHCOCH3HOH,OCH3CH2OHCH3OHH+(72

13、%)PhCHO(83%)H,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OHOOH,OCH3CH2OPhCHNHCOCH3OCH3OOCH3IAg2O(100%)diluent acidH,OHCH2OHNH2OCH3OHO(CH3CO)2O(20%)H,OHCH2OHNHCOCH3OCH3OHONaBH4(100%)CH2OHNHCOCH3CH3OOHOHCH2OHCH2OHNHCOCH3CH3OCHOCH2OHNHCOCH3CH3OCH2OHCH2OHNH2CH3OCH2OHCH2OHNH2HOCH2OHH5IO6NaBH4(75%)H+,H2O(100%)BCl3(100%)2022-4-19

14、8.2 8.2 二醇的保護二醇的保護2. 碳酸酯碳酸酯 在吡啶存在下，光氣與順式 1,2二醇反應(yīng)，給出在中性和溫和酸性條件下穩(wěn)定的碳酸酯，當在這種條件下進行氧化，還原時，能保護1,2二醇。 用堿性試劑處理，則二醇從碳酸酯再生。OOHOHPhCH2OCH2OCH3OPhCH2OCH2OCH3COCl2Pyridine(1) HBr(2) (PhCH2O)2PO2N(C2H5)4OOO2022-4-198.2 8.2 二醇的保護二醇的保護OPhCH2OCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2OHOCH2OOOOP(O(O)CH2Ph)2H2, PdOHOCH2HOOHOP(O(O)CH2Ph)2L

15、iOHH2OOHOOHOHNOMeOOHONOMeOOOO,DMFHC(OEt)3H2SO4ONOMeOBnOOOONOMeOBnOHOOHTFA H2O2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護保護羰基的方法可分為二種：保護羰基的方法可分為二種：一是形成縮酮或其對等物RC ORRCYXR 醛基是最容易形成縮醛或?qū)Φ任锏聂驶?，而苯環(huán)上的酮基則是反應(yīng)性最低的羰基。一般說來，反應(yīng)性是： 醛基 鏈狀羰基（環(huán)已酮） 環(huán)戊酮 ，-不飽和酮 苯基酮。 縮酮的保護基不與堿，氧化劑或親核劑（如H-，RMgBr）作用，而通常以酸水解回復到羰基。2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護2

16、022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護二是使用隱藏性羰基C CC OO3CHOHC OPCCC CCOCH2Hg ,H2O2+C NCHOiBu2AlH2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護1. 形成二甲醇縮酮形成二甲醇縮酮 R2C(OCH3)2制備：以甲醇在酸催化下與醛，酮類進行脫水作用。 一般的酸催化可用鹽酸氣HCl(g)，甲苯磺酸或酸性離子交換等。常用的脫水方法有加苯共沸，利用分子篩吸水，或加過量的甲醇。R2C=OR2COCH3OCH3CH3OH,H+N H2SO422022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護將縮酮回復到酮類（即除去保護基團），可

17、以在酸性溶液中水解，或以丙酮進行置換，或以三甲碘硅烷作用（軟硬酸堿原理）。CHOMeClMeOMeOMeCHOMe(i)MeOH,H+(ii) tBuOK,DMSOpTsOH,H2O2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護2. 形成乙二醇縮酮形成乙二醇縮酮R2C(OCH2)2 制備時，在乙二醇酸催化下與酮類進行作用。 此縮酮比二甲縮酮穩(wěn)定，但也可在酸性溶液中水解。 HNEtHOOHNEtHOOOHNEtHOpTsOH,PhHHOCH2CH2OH85%(i)LiAlH4,THF(ii)aq.NaOH(iii) N HCl1R2C=OR2COOCH2CH2HOCH2CH2OH,H+H

18、3O+2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護CO2CH3OCO2CH3OOCH3COClCH2OHOOCH2OCOCH3OOOCH2OHOCH2OCOCH3benzeneHOCH2CH2OHTsOH(86%)LiAlH4(67%)2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護3. 形成丙二硫醇縮酮形成丙二硫醇縮酮 保護基團在中性或堿性條件下是比較穩(wěn)定的。 R2C=OR2CSSMeI,H2O,MeOHHS(CH2)3SH,BF3 Et2O(CH3)2CClCHO(CH3)2CClCHOOCH2CCH3CHOOCH2=C CHOCH3HOCH2CH2OH(TsOH)benz

19、ene(86%)HOCH2CH2OH(71%)KF(66%)oxalic acidacetone solution2022-4-198.3 8.3 羰基的保護羰基的保護OCOCH3CH3CO2HOCH3CO2HSOOHHOSOCOCH3HOHHO(69%)HSCH2CH2OHZnCl2LiAlH4(96%)Raney Niacetone(65%)2022-4-198.4 羧酸的保護羧酸的保護羧酸以酯的形式被保護，常常用甲酯或乙酯，然而為了除去它們需要強酸性或強堿性條件可能是不利方面。在這種條件下，叔丁酯（可用溫和的酸處理除去），芐酯（能經(jīng)氫解而脫芐基）或,3-三氯乙酯（去保護作用可用包括鋅引起的消除反應(yīng)）可能更有用。CH2=CCl2+RCO2 ZnCl+_R COOCH2CClClClZn2022-4-198.4 羧酸的保護羧酸的保護三氯乙酯曾被Woodward用于在頭孢菌素C的合成。其中的-內(nèi)酰胺環(huán)在除去保護基時優(yōu)質(zhì)不受影響。Cl3CCH2O2CCH(CH2)3CONHNHCO2CH2CCl3NOSCO2CH2CCl3CH2OCOCH32022-4-198.5 8.5 氨基的保護氨基的保護ClOO 在氨