醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：14-自身免疫病

1、 自身免疫性疾病Autoimmune disease免疫解剖學(xué)-免疫系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)的組成組成 免疫器官；免疫細(xì)胞；免疫分子免疫器官；免疫細(xì)胞；免疫分子免疫病理學(xué)-免疫系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)的臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用超敏反應(yīng)；自身免疫病；免疫缺陷；腫瘤免疫；超敏反應(yīng)；自身免疫??；免疫缺陷；腫瘤免疫；移植免疫移植免疫免疫生理學(xué)-免疫系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)的功能功能 免疫應(yīng)答；免疫調(diào)節(jié)；免疫耐受免疫應(yīng)答；免疫調(diào)節(jié)；免疫耐受免疫系統(tǒng)的功能抗原種類抗原種類作用目標(biāo)作用目標(biāo)功能功能反應(yīng)過強(qiáng)反應(yīng)過強(qiáng)反應(yīng)不足反應(yīng)不足非己非己外來抗原病原微生物免疫防御免疫防御變態(tài)反應(yīng)免疫缺陷自己自己自身抗原衰老病變細(xì)胞免疫自穩(wěn)免疫自穩(wěn)自身免疫病變己變

2、己腫瘤抗原腫瘤細(xì)胞免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視腫瘤內(nèi) 容第一節(jié) 概 述第二節(jié) 自身免疫病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病第三節(jié) 自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素第四節(jié) 自身免疫性疾病的治療原則 第一節(jié) 概 述正常機(jī)體 耐受中止對非己抗原對自己抗原免疫自穩(wěn) 自身免疫病對機(jī)體有利對機(jī)體有害(病理反應(yīng)) (生理反應(yīng))正向免疫應(yīng)答 負(fù)向免疫應(yīng)答(自身耐受)正向免疫應(yīng)答(自身免疫)自身免疫（autoimmunity) 機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答，存在于所有個(gè)體。自身免疫病 （autoimmune disease，AID） 機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)疾病狀態(tài)。概 念

3、自身免疫自身免疫自身免疫病自身免疫病靶向衰老變性的自身細(xì)胞正常自身組織反應(yīng)程度程度有限：不引起或只引起較弱的免疫應(yīng)答超越限度：免疫應(yīng)答較強(qiáng)延續(xù)性非持久性持續(xù)/反復(fù)出現(xiàn)病生理分類生理性反應(yīng)病理性反應(yīng)是否發(fā)生組織損傷、功能障礙否是 患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞； 自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)對自身細(xì)胞或組織成分的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，造成損傷或功能障礙； 病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)； 易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。AID特點(diǎn)AID分類 器官特異性（organ-specific） 病變局限于某一特定器官。 如彌漫性甲狀腺腫（ Graves病）,重癥肌無力

4、 全身性（系統(tǒng)性）(systemic) 病變見于多種器官和組織， 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡。Examples of Organ SpecificVitiligoHashimotos disease (thyroiditis)Examples of Systemic AutoimmunitySLE第二節(jié) 自身免疫性疾病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病損傷機(jī)制 實(shí)質(zhì)是由自身抗體、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞或者兩者共同引起的針對自身抗原的超敏反應(yīng)性疾病。損傷機(jī)制n 自身抗體引起的自身抗體引起的AIDAID 細(xì)胞膜吸附成分的自身抗體引起的AID 細(xì)胞表面受體自身抗體引起的AID 細(xì)胞外成分自身抗體引起的AID 自身抗體抗原

5、免疫復(fù)合物引起AIDn 自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T淋巴細(xì)胞引起的淋巴細(xì)胞引起的AIDAID一、自身抗體引起的AID（一）細(xì)胞膜吸附成分的自身抗體引起的（一）細(xì)胞膜吸附成分的自身抗體引起的AIDAID 疾?。杭膊。鹤陨砻庖咝宰陨砻庖咝载氀氀? (如惡性貧血、藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血如惡性貧血、藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血) ) 自身免疫性自身免疫性血小板血小板減少性紫癜減少性紫癜 自身免疫性自身免疫性中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞減少癥減少癥 機(jī)理：機(jī)理：型超敏反應(yīng)型超敏反應(yīng). .主要由自身抗體引起細(xì)胞破壞。主要由自身抗體引起細(xì)胞破壞。細(xì)胞膜自身抗體細(xì)胞膜自身抗體破壞自身細(xì)胞的方式破壞自身細(xì)胞的方式1.1. 自身抗

6、體結(jié)合抗原自身抗體結(jié)合抗原- -激活激活補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)- -形成攻膜復(fù)合物，裂解細(xì)胞形成攻膜復(fù)合物，裂解細(xì)胞2.2. 自身抗體結(jié)合紅細(xì)胞后，經(jīng)自身抗體結(jié)合紅細(xì)胞后，經(jīng)FcFc受體受體被吞噬細(xì)胞清除被吞噬細(xì)胞清除3.3. 自身抗體經(jīng)自身抗體經(jīng)ADCCADCC使紅細(xì)胞被殺傷使紅細(xì)胞被殺傷4.4. 自身抗體結(jié)合抗原自身抗體結(jié)合抗原- -激活補(bǔ)體系統(tǒng)激活補(bǔ)體系統(tǒng)- -招募招募中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞- -釋放酶，損傷細(xì)胞釋放酶，損傷細(xì)胞（二）細(xì)胞表面受體自身抗體引起的AIDo 激動(dòng)型激動(dòng)型抗受體自身抗體抗受體自身抗體 模擬配體作用 靶細(xì)胞功能亢進(jìn) （如毒性彌漫性甲狀腺腫Graves?。﹐ 阻斷型阻斷型抗

7、受體自身抗體抗受體自身抗體 阻斷配體與受體結(jié)合 靶細(xì)胞功能低下/喪失 （如重癥肌無力）Graves 病：抗體刺激型 促甲狀腺激素受體+自身抗體 刺激甲狀腺細(xì)胞合成分泌甲狀腺素甲亢重癥肌無力：抗體拮抗型神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體+自身抗體 受體內(nèi)吞，在胞內(nèi)降解（三）細(xì)胞外成分自身抗體引起的AID 疾病：肺出血腎炎綜合征 Goodpastures syndrome 機(jī)理：由抗基底膜IV膠原的自身抗體介導(dǎo)。IV膠原廣泛分布于腎臟、肺、內(nèi)耳的基底膜。（四）自身抗體抗原免疫復(fù)合物引起AID 疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡（疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡（SLESLE） 機(jī)理：存在多種抗自身DNA、組蛋白及細(xì)胞和組

8、織成分的IgG抗體。自身抗原/抗體形成免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦組織等部位，引起多組織、多器官損傷。SLE Butterfly RashSLE SLE 患患 者者 臉臉 部部 的的 蝴蝴 蝶蝶 斑斑 SLE SLE 患者血清中的抗核抗體患者血清中的抗核抗體免疫復(fù)合物在 SLE 患者皮下沉積 二 自身反應(yīng)性T細(xì)胞引起的自身免疫病o 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）n 自身反應(yīng)性T細(xì)胞殺傷胰島細(xì)胞o 多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）n 針對髓鞘堿性蛋白的自身反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤腦組織，引起炎癥損害o 重癥肌無力n 乙酰膽堿受體的自身抗體和自身反應(yīng)性T細(xì)胞自 身 免

9、 疫 性 胰 島 損 傷人類的多發(fā)性硬化（Multiple Sclerosis）發(fā)病機(jī)制與EAE相似第三節(jié) 自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素一、抗原因素一、抗原因素 二、免疫系統(tǒng)因素二、免疫系統(tǒng)因素三、遺傳因素三、遺傳因素一、抗原因素一、抗原因素 o 免疫隔離部位抗原的釋放免疫隔離部位抗原的釋放 o 自身抗原發(fā)生改變自身抗原發(fā)生改變o 分子模擬分子模擬免疫隔離部位抗原的釋放免疫隔離部位：腦、眼、睪丸、心肌、子宮。 手術(shù)、外傷、感染隱蔽抗原入血、淋巴免疫系統(tǒng)AID如自身免疫性交感性眼炎 自身抗原發(fā)生改變 微生物、理化、藥物因素改變自身抗原n 肺炎支原體感染改變紅細(xì)胞抗原性n 變性的自身IgG的抗體類

10、風(fēng)濕因子（RF）n 藥物吸附到血細(xì)胞上 微生物與正常宿主成分有相同/相似抗原表位，其誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可攻擊人體細(xì)胞或細(xì)胞外成分。如：EB病毒編碼蛋白- MBP（髓鞘堿性蛋白）-MS柯薩奇病毒-胰島b細(xì)胞-糖尿病A族鏈球菌-腎小球基底膜、心瓣膜-急性腎小球腎炎、風(fēng)濕熱分子模擬二、免疫系統(tǒng)因素二、免疫系統(tǒng)因素o MHC-MHC-類分子異常表達(dá)類分子異常表達(dá)o 免疫忽視的打破免疫忽視的打破o 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的功能失常細(xì)胞的功能失常o AICDAICD障礙障礙o 淋巴細(xì)胞的多克隆激活淋巴細(xì)胞的多克隆激活o 表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展MHCII類分子的異常表達(dá)抗原提呈細(xì)胞以外的正常細(xì)胞表達(dá)MHCII

11、，成為自身反應(yīng)性T細(xì)胞的靶細(xì)胞如：胰島細(xì)胞異常表達(dá)MHCII類分子引發(fā)糖尿病免疫忽視的打破免疫忽視的打破o 免疫忽視：免疫系統(tǒng)對低水平或低親和力抗原不應(yīng)答的現(xiàn)象o 打破因素： 微生物感染：未成熟樹突細(xì)胞(iDC)成為成熟DC (mDC) 多克隆刺激劑活化T細(xì)胞進(jìn)而活化B細(xì)胞產(chǎn)生抗體多克隆淋巴細(xì)胞的非特異性活化o LPS等超抗原表位擴(kuò)展o 機(jī)體的免疫系統(tǒng)在對病原體進(jìn)行持續(xù)性免疫應(yīng)答的過程中，不斷增加識(shí)別的表位的數(shù)量，按照一定的、尚未揭示的規(guī)律對隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答。o 在SLE、RA、MS、IDDM都可觀察到表位擴(kuò)展現(xiàn)象。優(yōu)勢表位：初始接觸時(shí)刺激免疫應(yīng)答；隱蔽表位：后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答?？乖?、遺傳因素三、遺傳因素o HLAHLA基因多態(tài)性基因多態(tài)性o 其它基因：補(bǔ)體缺陷，其它基因：補(bǔ)體缺陷，o 性別、年齡性別、年齡HLA-B27：強(qiáng)直性脊椎炎 -DR2：肺出血腎炎綜合征、多發(fā)性硬化癥 -DR3：重癥肌無力、SLE、型糖尿病 -DR4：RA、尋常性天皰瘡、型糖尿病 -DR5：橋本甲狀腺炎