肺動(dòng)脈高壓前沿進(jìn)展課件

1、 肺動(dòng)脈高壓前沿問題肺動(dòng)脈高壓前沿問題 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞凋亡抵抗分化單克隆樣瘤樣增生平滑肌細(xì)胞內(nèi)移內(nèi)移肺動(dòng)脈內(nèi)皮與內(nèi)彈力板間出現(xiàn)肌纖維細(xì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮與內(nèi)彈力板間出現(xiàn)肌纖維細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成胞及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成“新生內(nèi)膜新生內(nèi)膜”；分化分化成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)肺動(dòng)脈高壓血管重構(gòu)首先激活增殖并合成基質(zhì)是外膜成纖維細(xì)胞；首先激活增殖并合成基質(zhì)是外膜成纖維細(xì)胞；基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶( (MMP2、MMP9) )上調(diào)并介導(dǎo)上調(diào)并介導(dǎo)外膜成纖維細(xì)胞遷移進(jìn)入血管中膜甚至內(nèi)膜。外膜成纖維細(xì)胞遷移進(jìn)入血管中膜甚至內(nèi)膜。循環(huán)干細(xì)胞是否直接導(dǎo)致外膜增厚或僅僅促使循環(huán)干細(xì)胞是否直接導(dǎo)致外膜增厚

2、或僅僅促使外膜成纖維細(xì)胞的增殖及遷移？外膜成纖維細(xì)胞的增殖及遷移？-今后研究今后研究的重點(diǎn)。的重點(diǎn)。血小板及血栓形成血小板及血栓形成血小板功能紊亂及血栓形成在血小板功能紊亂及血栓形成在PAH的發(fā)的發(fā)生過程中起重要作用；生過程中起重要作用；血小板釋放引起肺血管收縮及重構(gòu)的活血小板釋放引起肺血管收縮及重構(gòu)的活性物質(zhì)如：血栓素性物質(zhì)如：血栓素A2、血小板活化因子、血小板活化因子、5-HT、PDGF、VEGF及及TGF-等。等。與血管壁相互作用可引起肺血管結(jié)構(gòu)重與血管壁相互作用可引起肺血管結(jié)構(gòu)重塑及功能異常，塑及功能異常，肺動(dòng)脈高壓的分子發(fā)病機(jī)制肺動(dòng)脈高壓的分子發(fā)病機(jī)制分子機(jī)制分子機(jī)制 肺血管過度收縮

3、與鉀通道功能、表達(dá)異常及內(nèi)皮功能紊亂有肺血管過度收縮與鉀通道功能、表達(dá)異常及內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致血管舒張物質(zhì)如關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致血管舒張物質(zhì)如NONO、前列環(huán)素等減少、前列環(huán)素等減少，而，而ET-1ET-1水平升高，因此這也為治療提供了靶點(diǎn)。水平升高，因此這也為治療提供了靶點(diǎn)。前列環(huán)素、血管活性腸肽前列環(huán)素、血管活性腸肽( (VIP)和和NOET-1鉀通道鉀通道5- -羥色胺羥色胺TGF超家族超家族血管新生與調(diào)亡血管新生與調(diào)亡蛋白質(zhì)水解蛋白質(zhì)水解 前列環(huán)素、前列環(huán)素、VIP和和NOPGI2是重要的血管內(nèi)皮舒張因子，還具有抑制血管中是重要的血管內(nèi)皮舒張因子，還具有抑制血管中層

4、平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集的作用。層平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集的作用。PAH時(shí)前列時(shí)前列環(huán)素合酶表達(dá)降低，環(huán)素合酶表達(dá)降低，PGI2生成減少。生成減少。PAH患者內(nèi)皮細(xì)胞患者內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶表達(dá)減少。合酶表達(dá)減少。5 5型磷酸二酯酶型磷酸二酯酶抑制劑抑制劑( (如西地那非如西地那非) )可增強(qiáng)可增強(qiáng)NO依賴性依賴性cGMP介導(dǎo)的肺介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)。血管舒張反應(yīng)。血管活性腸肽血管活性腸肽(VIP)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能有效擴(kuò)張?bào)w循是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能有效擴(kuò)張?bào)w循環(huán)及肺循環(huán)血管，也有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及血環(huán)及肺循環(huán)血管，也有抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及血小板聚集的作用。小板聚集的作用。VIP通過通過

5、VPAC受體激活受體激活cAMP、cGMP系統(tǒng)發(fā)揮作用。系統(tǒng)發(fā)揮作用。IPAH體內(nèi)中發(fā)現(xiàn)體內(nèi)中發(fā)現(xiàn)VIP免疫活性免疫活性下降及受體表達(dá)增加，表明下降及受體表達(dá)增加，表明VIP存在缺陷。最近研究存在缺陷。最近研究表明部分表明部分PAH患者短期或長期吸入患者短期或長期吸入VIP治療有效。治療有效。ET-1ET-1是一強(qiáng)力血管收縮因子和平滑肌細(xì)胞有是一強(qiáng)力血管收縮因子和平滑肌細(xì)胞有絲分裂原，通過激活內(nèi)皮受體使細(xì)胞內(nèi)鈣離子絲分裂原，通過激活內(nèi)皮受體使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度快速升高及激活蛋白激酶濃度快速升高及激活蛋白激酶C發(fā)揮作用。在發(fā)揮作用。在主肺動(dòng)脈主肺動(dòng)脈ET-1主要與主要與ETA結(jié)合引起動(dòng)脈中層結(jié)合引

6、起動(dòng)脈中層平滑肌增殖，在肺阻力血管則與平滑肌增殖，在肺阻力血管則與ETA、ETB結(jié)結(jié)合均可引起平滑肌細(xì)胞增殖。合均可引起平滑肌細(xì)胞增殖。長期應(yīng)用長期應(yīng)用ET受體拮抗劑對受體拮抗劑對PAH治療有益。治療有益。肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制肺動(dòng)脈血管平滑肌張力增加和增殖是肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂的肺動(dòng)脈血管平滑肌張力增加和增殖是肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能紊亂的結(jié)果。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂（蘭色）使前列環(huán)素和結(jié)果。肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂（蘭色）使前列環(huán)素和NO合合成減少，而內(nèi)皮素成減少，而內(nèi)皮素1的增加促進(jìn)肺血管收縮和肺血管平滑肌的增加促進(jìn)肺血管收縮和肺血管平滑肌細(xì)胞增殖（紅色）。細(xì)胞增殖（紅色）。鉀通道鉀

7、通道缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌細(xì)胞的電壓門控缺氧可抑制肺阻力血管平滑肌細(xì)胞的電壓門控鉀通道鉀通道( (KV) )，導(dǎo)致鈣通道開放增加，從而引起，導(dǎo)致鈣通道開放增加，從而引起缺氧性肺血管收縮反應(yīng)及血管重構(gòu)；缺氧性肺血管收縮反應(yīng)及血管重構(gòu)；人人PAH以肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的以肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的KV1.5下調(diào)為主，下調(diào)為主，慢性缺氧性慢性缺氧性PAH則則KV1.5、KV2.1均下調(diào)；均下調(diào)；研究表明研究表明PAH患者肺內(nèi)患者肺內(nèi)KV表達(dá)下調(diào)；表達(dá)下調(diào)；現(xiàn)已明確食欲抑制劑如芬氟拉明、阿米雷司可現(xiàn)已明確食欲抑制劑如芬氟拉明、阿米雷司可直接抑制直接抑制KV1.5和和KV2.1。二氯乙酸甲酯二氯乙酸甲酯( (D

8、CA) )和西地那非可增加鉀通道和西地那非可增加鉀通道的表達(dá)及活性。的表達(dá)及活性。鉀通道是鉀通道是PAH重要的治療靶點(diǎn)重要的治療靶點(diǎn) 鉀通道參與細(xì)胞凋亡、平滑肌增殖及血管張力調(diào)節(jié)等，在鉀通道參與細(xì)胞凋亡、平滑肌增殖及血管張力調(diào)節(jié)等，在PAHPAH的發(fā)病過的發(fā)病過程中起著十分重要的作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用開放、上調(diào)或恢復(fù)鉀通道表達(dá)程中起著十分重要的作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用開放、上調(diào)或恢復(fù)鉀通道表達(dá)的藥物均可有效治療的藥物均可有效治療PAH。二氯乙酸甲酯二氯乙酸甲酯( (DCA) )可逆轉(zhuǎn)缺氧性可逆轉(zhuǎn)缺氧性PAH上圖：三組小鼠的肺動(dòng)脈壓力對比。上圖：三組小鼠的肺動(dòng)脈壓力對比。DCA可延緩缺氧引起的肺動(dòng)脈壓

9、升高；可延緩缺氧引起的肺動(dòng)脈壓升高；中圖：中圖：DCA對肺血管阻力及右室肥厚的影響；對肺血管阻力及右室肥厚的影響；下圖：免疫印跡技術(shù)顯示下圖：免疫印跡技術(shù)顯示DCA可部分逆轉(zhuǎn)下調(diào)的可部分逆轉(zhuǎn)下調(diào)的Kv2.1。病理學(xué)檢查示。病理學(xué)檢查示DCA可部分逆轉(zhuǎn)血管中可部分逆轉(zhuǎn)血管中層平滑肌的肥厚。層平滑肌的肥厚。西地那非對鉀通道的影響西地那非對鉀通道的影響A：西地那非使：西地那非使PAMSCs中的中的K+急劇外流，這種外流可被急劇外流，這種外流可被IBTx抑制，可能由于依賴鈣激活抑制，可能由于依賴鈣激活的鉀通道電阻增加所致。的鉀通道電阻增加所致。B：西地那非引起的急性血管舒張反應(yīng)與劑量有關(guān)。：西地那非引

10、起的急性血管舒張反應(yīng)與劑量有關(guān)。C: 西地那非在降低肺血管阻力方面與西地那非在降低肺血管阻力方面與NO同樣有效，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。同樣有效，兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)。西地那非療效評價(jià)西地那非療效評價(jià)A：長期應(yīng)用西地那非治療可使：長期應(yīng)用西地那非治療可使PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)及運(yùn)動(dòng)耐量改善?；颊叩难鲃?dòng)力學(xué)及運(yùn)動(dòng)耐量改善。B： MRI造影示治療前后室間隔的移位方向造影示治療前后室間隔的移位方向(箭頭所示箭頭所示)。鉀通道是基因治療的靶點(diǎn)鉀通道是基因治療的靶點(diǎn)A：基因治療后：基因治療后KV1.5功能恢復(fù)，缺氧性肺血管收縮反應(yīng)功能恢復(fù)，缺氧性肺血管收縮反應(yīng)(HPV)減弱；減弱；B：基因治：基

11、因治療使人肺動(dòng)脈療使人肺動(dòng)脈KV1.5功能恢復(fù)后，肺血管阻力明顯下降；功能恢復(fù)后，肺血管阻力明顯下降；C：免疫印跡法顯示：免疫印跡法顯示：Ad5-KV1.5基因治療后基因治療后 KV1.5表達(dá)增加；表達(dá)增加；D：基因治療主要作用于中等肺動(dòng)脈。：基因治療主要作用于中等肺動(dòng)脈。綠色熒光指血管壁上綠色熒光指血管壁上KV1.5轉(zhuǎn)基因受體表達(dá)。轉(zhuǎn)基因受體表達(dá)。5-5-羥色胺羥色胺PAH患者血液中患者血液中5-HT水平升高，而最主要貯水平升高，而最主要貯存庫存庫- -血小板中的含量卻是下降的；血小板中的含量卻是下降的；多種類型多種類型PAH患者血漿中患者血漿中5-HT水平升高；即水平升高；即使肺移植或前列

12、環(huán)素治療也不能糾正，表明使肺移植或前列環(huán)素治療也不能糾正，表明PAH并不是血漿并不是血漿5-HT水平升高的唯一結(jié)果；水平升高的唯一結(jié)果；食欲抑制劑阿米雷司、芬氟拉明與食欲抑制劑阿米雷司、芬氟拉明與5-HT載體載體相互作用促使血小板釋放相互作用促使血小板釋放5-HT，并抑制其再，并抑制其再攝取，導(dǎo)致血漿攝取，導(dǎo)致血漿5-HT水平升高，因此又是一水平升高，因此又是一種鉀通道拮抗劑；種鉀通道拮抗劑；臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中5-HT載體的表達(dá)和載體的表達(dá)和/ /或活性升高均可引起肺或活性升高均可引起肺動(dòng)脈重構(gòu)。動(dòng)脈重構(gòu)。 轉(zhuǎn)換生長因子轉(zhuǎn)換生長因子

13、超家族在血管重塑中的角色。轉(zhuǎn)換生長超家族在血管重塑中的角色。轉(zhuǎn)換生長因子因子超家族在不同的生理過程中有不同的作用。包括增殖、超家族在不同的生理過程中有不同的作用。包括增殖、分化、免疫和炎癥反應(yīng)。分化、免疫和炎癥反應(yīng)。TGF-超家族超家族TGF-超家族成員包括超家族成員包括TGF-1-3、BMPs、激動(dòng)素、生長及分化因子等；激動(dòng)素、生長及分化因子等；BMPR2是部分是部分FPAH、IPAH重要病因；重要病因；與與BMP/TGF-相關(guān)的其它基因突變也可能是相關(guān)的其它基因突變也可能是PAH發(fā)病的遺傳機(jī)制。在發(fā)病的遺傳機(jī)制。在HHT家系合并家系合并FPAH或或IPAH的患者已發(fā)現(xiàn)的患者已發(fā)現(xiàn)ALK1、

14、Endoglin兩種突兩種突變類型。變類型。蛋白質(zhì)水解蛋白質(zhì)水解研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)PAH時(shí)肺血管周圍基質(zhì)及血管時(shí)肺血管周圍基質(zhì)及血管彈力層發(fā)生水解；彈力層發(fā)生水解；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明PAH早期即有彈性蛋白酶早期即有彈性蛋白酶的活性升高；的活性升高；研究發(fā)現(xiàn)給予彈性蛋白酶抑制劑能誘導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)給予彈性蛋白酶抑制劑能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡，從而延緩平滑肌細(xì)胞凋亡，從而延緩PAH進(jìn)展。進(jìn)展。肺動(dòng)脈高壓的遺傳學(xué)研究進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓的遺傳學(xué)研究進(jìn)展 BMPR2基因突變基因突變 5- 5-脂氧合酶脂氧合酶 血栓素血栓素A2BMPR2是肺動(dòng)脈高壓的遺傳標(biāo)記是肺動(dòng)脈高壓的遺傳標(biāo)記BMPR2BMPR2基因位于基因位

15、于2q332q33染色體；染色體；20002000年明確年明確BMPR2基因突變是肺動(dòng)脈高壓重基因突變是肺動(dòng)脈高壓重要的遺傳學(xué)機(jī)制；要的遺傳學(xué)機(jī)制；目前認(rèn)為約目前認(rèn)為約50%50%FPAH和和25%25%IPAH的遺傳學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)與基礎(chǔ)與BMPR2基因突變有關(guān)；基因突變有關(guān)；目前已發(fā)現(xiàn)目前已發(fā)現(xiàn)4646種種BMPR2基因突變類型；基因突變類型；60%60%的的BMPR2基因突變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程提前基因突變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過程提前中止；中止；研究表明研究表明BMPR2激酶結(jié)構(gòu)域異?？蓪?dǎo)致受體激酶結(jié)構(gòu)域異常可導(dǎo)致受體功能發(fā)生顯性失活效應(yīng)。功能發(fā)生顯性失活效應(yīng)。多種類型的多種類型的BMPR2基因突變對細(xì)胞增殖的影響基因突變對細(xì)胞增殖的影響PAH的的病理生理病理生理 肺動(dòng)脈高壓的病理生理類似腫瘤的發(fā)生過程。肺動(dòng)脈高壓的病理生理類似腫瘤的發(fā)生過程。BMPRsBMPRs、KvKv通道及復(fù)合胺轉(zhuǎn)運(yùn)體通道及復(fù)合胺轉(zhuǎn)運(yùn)體異常在異常在anorexigensanorexigens、毒物及病毒感染等環(huán)境因素的