--非甾體抗炎藥-課件

1、第八章第八章 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）第一頁，共七十一頁。概述概述(i sh)炎癥炎癥: 機體對各種炎性刺激引起組織損害機體對各種炎性刺激引起組織損害(snhi)而產(chǎn)生的一而產(chǎn)生的一種基本病理過程種基本病理過程;是機體對感染的一種防御機制是機體對感染的一種防御機制;炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。炎癥主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。治療治療： u甾體抗炎藥（糖皮質(zhì)激素類）甾體抗炎藥（糖皮質(zhì)激素類）u非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第二頁，共七十一頁。5060年代(nindi)70年代初90年代LOREM IPSUM DOLORLOREM I

2、PSUM DOLOR非甾體抗炎藥的發(fā)展非甾體抗炎藥的發(fā)展第三頁，共七十一頁。第一節(jié)第一節(jié) 非甾體抗炎藥的作用非甾體抗炎藥的作用(zuyng)機制機制（Mechanism of Action for NSAIDs）第四頁，共七十一頁。一、花生四烯酸代謝途徑一、花生四烯酸代謝途徑(tjng)和炎癥介質(zhì)和炎癥介質(zhì)（The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator）當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時，由磷脂酶當(dāng)細(xì)胞膜受刺激時，由磷脂酶A2和磷脂酶和磷脂酶C催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放催化細(xì)胞膜磷脂水解釋放花生四烯酸花生四烯酸(arachidonic acid，AA)花生四烯酸花生四

3、烯酸經(jīng)經(jīng)兩條途徑完成兩條途徑完成(wn chng)生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 在環(huán)氧合酶（在環(huán)氧合酶（COX）催化下，氧化代謝成前列腺素（）催化下，氧化代謝成前列腺素（PG）和血栓素）和血栓素（TX）等；）等； 在脂氧合酶（在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）催化下生成白三烯（）催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）。這些代謝產(chǎn)物對炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。這些代謝產(chǎn)物對炎癥的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。第五頁，共七十一頁。OOCH3COOHCOOHCH3PGG2, PGH2PGs的一般結(jié)構(gòu)炎癥COOHCH3環(huán)氧合酶AA脂氧合酶COOHOOHCH35-HPETELTA4,LTC4,LT

4、D4,LTE4,LTB4 LTs圖8-1 與炎癥有關(guān)的花生四烯酸代謝途徑OOHTX第六頁，共七十一頁。1前列腺素前列腺素(PG)天然存在的一類含有天然存在的一類含有20個碳原子的不飽和脂肪酸個碳原子的不飽和脂肪酸，分子中有一，分子中有一個五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。按五元環(huán)上取代基團和雙鍵位置的不同，個五元環(huán)和兩條側(cè)鏈。按五元環(huán)上取代基團和雙鍵位置的不同，可分為可分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九種等九種;具廣泛而復(fù)雜的生物活性具廣泛而復(fù)雜的生物活性，其中，其中PGE2、PGI2和和PGD2具較強的具較強的血管擴張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎

5、作用血管擴張作用，提高血管通透性，并增加其他炎癥介質(zhì)的致炎作用，促進炎癥發(fā)展，促進炎癥發(fā)展;PGE2還是最強的致熱物質(zhì)之一，引起還是最強的致熱物質(zhì)之一，引起(ynq)體溫升高。體溫升高。第七頁，共七十一頁。2. 白三烯白三烯(LT)一類含一類含20個碳原子羥基酸的總稱，可分為個碳原子羥基酸的總稱，可分為LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。等。調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)白細(xì)胞功能，LTC4、LTD4和和LTE4可增加血管的通透性，促進可增加血管的通透性，促進血漿滲出而導(dǎo)致水腫；血漿滲出而導(dǎo)致水腫；LTB4是目前所知最強的白細(xì)胞趨化因子，會引起是目前所知最強的白細(xì)胞趨化因子，會引起炎癥部位白細(xì)胞的

6、聚集，加重炎癥部位白細(xì)胞的聚集，加重(jizhng)炎癥癥狀。炎癥癥狀。此外，在此外，在5- LOX催化下花生四烯酸經(jīng)代謝可生成催化下花生四烯酸經(jīng)代謝可生成5-過氧化氫二十碳過氧化氫二十碳-四烯酸（四烯酸（5-HPETE），再經(jīng)系列代謝生成白三烯。），再經(jīng)系列代謝生成白三烯。第八頁，共七十一頁。二、非甾體抗炎藥的作用二、非甾體抗炎藥的作用(zuyng)靶點靶點（Target of NSAIDs）p與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶與炎癥介質(zhì)生成相關(guān)的酶:uCOXuLOXp目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過目前已有的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過(tnggu)抑制抑制這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯

7、的生物合成，從而達到抗這兩種酶，阻斷前列腺素和白三烯的生物合成，從而達到抗炎作用。炎作用。第九頁，共七十一頁。1環(huán)氧合酶（環(huán)氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性存在于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性;1989年年, 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)COX的同工酶的同工酶COX-2，它和，它和“經(jīng)典經(jīng)典”的的COX-1一樣一樣，能將，能將AA氧化成氧化成PGG2并轉(zhuǎn)化成并轉(zhuǎn)化成PGH2，但二者的其他功能，但二者的其他功能(gngnng)有較大的差別有較大的差別;COX-1和和COX-2在結(jié)構(gòu)和序列長度上十分相似，在結(jié)構(gòu)和序列長度上十分相似，COX-1催化位點催

8、化位點的關(guān)鍵氨基酸殘基在的關(guān)鍵氨基酸殘基在COX-2中也同樣存在。中也同樣存在。第十頁，共七十一頁。pCOX-1和和COX-2的主要區(qū)別是生理功能不同。的主要區(qū)別是生理功能不同。uCOX-1: 原生型酶，在正常狀態(tài)原生型酶，在正常狀態(tài)(zhungti)下存在于胃腸道、腎臟等部位，促進下存在于胃腸道、腎臟等部位，促進生理性生理性PGs的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動;uCOX-2: 同工酶，誘生型酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)活性極低，當(dāng)受炎癥等刺激時，其在炎同工酶，誘生型酶，在正常組織細(xì)胞內(nèi)活性極低，當(dāng)受炎癥等刺激時，其在炎癥細(xì)胞中的表達水平倍增，引起炎癥部位癥細(xì)胞中

9、的表達水平倍增，引起炎癥部位PGs含量增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損含量增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。傷。p臨床常用的絕大多數(shù)非甾體抗炎藥可抑制臨床常用的絕大多數(shù)非甾體抗炎藥可抑制COX-1，引起胃腸道潰瘍，引起胃腸道潰瘍; 對對COX-2的選擇性抑制有望消除由于對的選擇性抑制有望消除由于對COX-1的抑制而產(chǎn)生的胃腸道的抑制而產(chǎn)生的胃腸道損傷等副作用。損傷等副作用。第十一頁，共七十一頁。2. 脂氧合酶脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）花生四烯酸的另一條代謝途徑花生四烯酸的另一條代謝途徑(tjng)是經(jīng)是經(jīng)5-脂氧合酶催化生成白脂氧合酶催化生成白三烯三烯;白三烯類化合物也是一類炎癥介質(zhì)

10、，其中白三烯類化合物也是一類炎癥介質(zhì)，其中LTC4、LTD4、LTE4是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進血漿滲是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進血漿滲出。出。第十二頁，共七十一頁。COX和和5-LOX催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約催化的代謝產(chǎn)物存在一定平衡制約;設(shè)計對環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重抑制劑，有望提高療效，避免設(shè)計對環(huán)氧合酶和脂氧合酶雙重抑制劑，有望提高療效，避免COX抑制抑制劑引發(fā)的副作用劑引發(fā)的副作用;開發(fā)具雙重阻斷作用開發(fā)具雙重阻斷作用(zuyng)的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點方向之一。的抑制劑是目前抗炎藥研究的熱點方向之一。磷磷脂脂磷磷脂脂酶酶

11、甾甾體體抗抗炎炎藥藥花花生生四四烯烯酸酸（AA）脂脂氧氧合合酶酶抑抑制制劑劑脂脂氧氧合合酶酶（非非甾甾體體抗抗炎炎藥藥）白白三三烯烯類類（LTs）環(huán)環(huán)氧氧合合酶酶環(huán)環(huán)氧氧合合酶酶抑抑制制劑劑（非非甾甾體體抗抗炎炎藥藥）前前列列腺腺素素（PGs）非非甾甾體體抗抗炎炎藥藥物物作作用用機機理理示示意意圖圖第十三頁，共七十一頁。第二節(jié)第二節(jié) 解熱解熱(ji r)鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥（Antipyretic Analgesics）第十四頁，共七十一頁。解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥: 作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常而不影響正常人的體溫。正常而不影響

12、正常人的體溫。對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的對頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛慢性鈍痛效果較好，而對創(chuàng)效果較好，而對創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效絞痛無效?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)(jigu): 苯胺類苯胺類、水楊酸類水楊酸類、吡唑酮類吡唑酮類除苯胺類無抗炎作用外，其他兩類中多數(shù)藥物兼有抗炎作用。除苯胺類無抗炎作用外，其他兩類中多數(shù)藥物兼有抗炎作用。第十五頁，共七十一頁。乙酰苯胺，俗稱乙酰苯胺，俗稱(s chn)退熱冰，退熱冰，1886年，用于解熱鎮(zhèn)痛年，用于解熱鎮(zhèn)痛, 毒性較大，被淘汰。毒性較大，被淘汰。HNCH3OC2H5OHNCH3OHOH

13、NCH3O體內(nèi)代謝NH2HO羥基醚化體內(nèi)代謝具解熱具解熱(ji r)鎮(zhèn)痛，但毒性大鎮(zhèn)痛，但毒性大非那西?。ǚ悄俏魍。≒henacetin），解熱鎮(zhèn)痛作用），解熱鎮(zhèn)痛作用增強，曾廣泛用于臨床增強，曾廣泛用于臨床(ln chun)，致癌作用等，各國先后廢除，我國致癌作用等，各國先后廢除，我國1983年年淘汰。淘汰。對乙酰氨基酚（對乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛，撲熱息痛）,毒性及副作用都較低，臨床上廣泛毒性及副作用都較低，臨床上廣泛用于鎮(zhèn)痛和退燒用于鎮(zhèn)痛和退燒一、苯胺類（一、苯胺類（Anilines）第十六頁，共七十一頁。對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚（Paracetamol）化學(xué)名化學(xué)名

14、: N-(4-羥基苯基羥基苯基(bn j)-乙酰胺，又名撲熱息痛。乙酰胺，又名撲熱息痛。臨床用途臨床用途: u解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于對阿司匹林敏感的個體解熱鎮(zhèn)痛，尤其適用于對阿司匹林敏感的個體;u多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。HNCH3OHO第十七頁，共七十一頁。弱酸性，在空氣中穩(wěn)定，水溶液的穩(wěn)定性與溶液的弱酸性，在空氣中穩(wěn)定，水溶液的穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)有關(guān)upH 6時最穩(wěn)定，半衰期可達時最穩(wěn)定，半衰期可達21.8年（年（25）u在酸及堿性條件下，穩(wěn)定性較差在酸及堿性條件下，穩(wěn)定性較差在潮濕的條件下易水解成對氨基酚，進一步發(fā)生氧化降解在潮濕的條件下易水解成對氨基

15、酚，進一步發(fā)生氧化降解，生成亞胺醌，顏色逐漸變深，在，生成亞胺醌，顏色逐漸變深，在貯存及制劑過程貯存及制劑過程要特別要特別(tbi)注意。注意。HONH2ONHHOHNCH3O第十八頁，共七十一頁。對乙酰氨基酚的合對乙酰氨基酚的合 成成: 方法方法(fngf)一一方法二方法二方法三方法三第十九頁，共七十一頁。HONHCH3OHONCH3OOHONCH3O葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合物物硫硫酸酸酯酯結(jié)結(jié)合合物物N-羥羥基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚N-乙乙酰?；鶃唩啺钒孵?對對乙乙酰酰氨氨基基酚酚的的代代謝謝途途徑徑ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量谷谷胱胱甘甘肽

16、肽HONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物形形式式經(jīng)經(jīng)腎腎臟臟排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝壞壞死死, ,腎腎衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白第二十頁，共七十一頁。二、水楊酸類（二、水楊酸類（Salicylic acids）水楊酸（水楊酸（Salicylic acid）, 人類最早使用的藥物之一人類最早使用的藥物之一; 酸性較強（酸性較強（pKa 3.0），），胃腸胃腸道刺激性較大道刺激性較大;1859年年, 首次合成乙酰水楊酸，首次合成乙酰水楊酸，1899年應(yīng)用年應(yīng)用于于臨床臨床(ln

17、chun)，命名為阿司匹，命名為阿司匹林（林（Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，副作用相對較少，但阿司匹林呈弱酸性，解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，副作用相對較少，但大劑量或長期使用仍對胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。大劑量或長期使用仍對胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔。COOHOHOCH3OCOOH 水楊酸水楊酸 阿司匹林阿司匹林( s p ln) 第二十一頁，共七十一頁。阿司匹林阿司匹林( s p ln)的鹽、酰胺或酯類衍生物的鹽、酰胺或酯類衍生物降低降低對胃腸道的刺激性對胃腸道的刺激性第二十二頁，共七十一頁。阿司匹林阿司匹林( s p ln)（Aspir

18、in）化學(xué)名化學(xué)名: 2-（乙酰氧基）苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸, 又稱乙酰水楊酸又稱乙酰水楊酸pKa 3.5不穩(wěn)定性：不穩(wěn)定性：遇濕易水解成水楊酸和乙酸，前者易氧化，在空氣中可逐漸變?yōu)橛鰸褚姿獬伤畻钏岷鸵宜幔罢咭籽趸?，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色。堿、光線、高溫淡黃、紅棕甚至深棕色。堿、光線、高溫(gown)、微量金屬離子均可促進該、微量金屬離子均可促進該氧化反應(yīng)。氧化反應(yīng)。OHOOCH3O第二十三頁，共七十一頁。Aspirin的分解的分解(fnji)過程過程OHOHOOHOOOCH3H2OOOHOHOHOOOOHOO黃色OHOHO+OOHOOHOOHOOHOOOHOHOOHOO

19、OOHO+藍至黑色或HO第二十四頁，共七十一頁。合成合成(hchng)路線路線:副反應(yīng)副反應(yīng):OHOOHH3COCH3OOOHOOOCH3+7075H2SO4COOHOCOCH3OOOOCOCH3OCOCH3(CH3CO)2O+2乙酰水楊酸酐，含量超過乙酰水楊酸酐，含量超過0.003%（W/W）可引起）可引起過敏反應(yīng)，應(yīng)控制在此限量過敏反應(yīng)，應(yīng)控制在此限量(xinling)以以下。下。第二十五頁，共七十一頁。Aspirin的代的代 謝謝 途途 徑徑:OHOOHOOOHOHOOGluOHOOCH3ONHCH2COOHOOHOHOOHOHOHOOHOHOHONHCH2COOHOOHUDP-葡葡萄萄

20、糖糖醛醛酸酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶 甘甘氨氨酸酸N-酰?；D(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶龍龍膽膽酸酸 阿司匹林的代謝途徑GluHOOHHO 甘甘氨氨酸酸N-酰酰基基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶HO第二十六頁，共七十一頁。用用 途途:具較強的具較強的解熱鎮(zhèn)痛和抗炎、抗風(fēng)濕作用解熱鎮(zhèn)痛和抗炎、抗風(fēng)濕作用。用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛。用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物;LOX不可逆抑制劑不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁梗Y(jié)構(gòu)中的乙?；苁筁OX活性中心的絲氨酸乙酰化，從活性中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷酶的催化作用，抑制而阻斷酶的催

21、化作用，抑制(yzh)PG的生物合成的生物合成;抑制血小板中血栓素（抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成）的合成，具有強效的抗血小板聚集作用，可，具有強效的抗血小板聚集作用，可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療;本品及其他非甾體抗炎藥本品及其他非甾體抗炎藥對結(jié)腸癌亦有預(yù)防作用對結(jié)腸癌亦有預(yù)防作用。第二十七頁，共七十一頁。副副 作作 用用:長期服用引起長期服用引起胃腸道出血胃腸道出血，主要是由于，主要是由于Aspirin抑制了胃壁前抑制了胃壁前列腺素的生物合成列腺素的生物合成(hchng)，致使黏膜易受損傷；，致使黏膜易受損傷；較常見的較常見的過敏性哮喘過敏性哮喘副作用

22、也與副作用也與PG的生物合成受抑制有關(guān)，這的生物合成受抑制有關(guān)，這是因為前列腺素是因為前列腺素PGE對支氣管平滑肌有很強的舒張作用。對支氣管平滑肌有很強的舒張作用。第二十八頁，共七十一頁。三、吡唑酮類（三、吡唑酮類（Pyrazolones）N1-芳基吡唑酮衍生物芳基吡唑酮衍生物, 解熱解熱(ji r)鎮(zhèn)痛作用較強，無抗炎作用鎮(zhèn)痛作用較強，無抗炎作用NNOH3CH3CN CH3CH3NNOH3CH3CN CH2SO3NaCH3Phenazone, 偶然發(fā)現(xiàn),1884年用于臨床,毒性大引入二甲胺基NNOH3CH3CNNOH3CH3CCH CH3CH3NNOH3CH3CNHONAminophenaz

23、one，解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu),引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥,淘汰亞甲基磺酸鈉Analgin, 水溶性, 解熱鎮(zhèn)痛作用強而迅速，造血系統(tǒng)毒性較大,禁用IsopropylantipyrineNicotinoylaminoantipyine第二十九頁，共七十一頁。第三節(jié)第三節(jié) 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）第三十頁，共七十一頁。一、非選擇性的非甾體抗炎藥一、非選擇性的非甾體抗炎藥（Nonselective NSAIDs）p20世紀(jì)世紀(jì)40年代后出現(xiàn)年代后出現(xiàn);p多數(shù)為非選擇性多數(shù)為非選擇性COX抑制劑，易引起胃腸道的刺激性。抑制劑，易引起

24、胃腸道的刺激性。p主要主要(zhyo)結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型u3，5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類u芳基烷酸類芳基烷酸類u鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類u1，2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類第三十一頁，共七十一頁。1. 3，5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 NNOR1R2R3吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)優(yōu)化引入第二個酮基NNOOH3CNNOOH3COHNNOOH3COPhenylbutazone,1949年發(fā)現(xiàn)抗炎作用較強,兼具促尿酸排泄作用，胃腸道刺激較大代謝代謝Oxyphenylbutazone，抗炎抗風(fēng)濕，毒副作用較小-Ketophenylbutazone,消炎鎮(zhèn)痛,促尿酸排泄N,N-二芳基吡唑二酮衍生物，二芳基吡唑

25、二酮衍生物，3，5位的兩個位的兩個(lin )羰基羰基增強了增強了4位氫的酸性（羥布宗的位氫的酸性（羥布宗的pKa為為4.5，保泰松為，保泰松為4.4），是增加其抗炎活性的原因。），是增加其抗炎活性的原因。第三十二頁，共七十一頁。2. 芳基烷酸類芳基烷酸類ArOHOArOHOCH3芳基乙酸類芳基丙酸類2.1 芳基乙酸芳基乙酸(y sun)類類 NHHONH2NHCOOHNH2NCH3COOHOOH3CCl5-羥色胺, 炎癥介質(zhì)色氨酸, 代謝水平高Indometacin，作用于COX,抗炎活性比保泰松強2.5倍第三十三頁，共七十一頁。Indometacin的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)(jigu)優(yōu)化優(yōu)化利用生物

26、電子等排原理利用生物電子等排原理(yunl)將將-N=替換為替換為-CH=吲哚環(huán)的替換吲哚環(huán)的替換NCH3COOHOOH3CClIndometacinCH3OOHFSO舒林酸, 茚乙酸類前藥,起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好CH3ONCH3CH2COOHH3C托美丁,吡咯乙酸類,消炎鎮(zhèn)痛作用強,口服吸收完全，血漿半衰期較短, 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等ClHNClONaO雙氯芬酸鈉,抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強,是國際上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一有三種作用機理第三十四頁，共七十一頁。酮類酮類酮酸類酮酸類CH3O肝H3COH3COOHO萘丁美酮, 非酸性的前體化合物,經(jīng)肝臟代謝后產(chǎn)生

27、活性代謝物,選擇性作用于COX-2，6-甲氧基-2-萘乙酸,活性代謝物OOOHOHO芬布芬, 前體藥物，代謝生成聯(lián)苯乙酸起效,胃腸道反應(yīng)較小聯(lián)苯乙酸第三十五頁，共七十一頁。 2.2 芳基丙酸類芳基丙酸類 異丁芬酸,肝臟毒性COOHH3CCH3乙酸基的-碳原子上引入甲基布洛芬,解熱鎮(zhèn)痛作用增強，毒性降低COOHH3CCH3CH3結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)通通式式：CHRCOOHArX 源自植物生長激素源自植物生長激素消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小 肝臟肝臟(gnzng)毒性毒性第三十六頁，共七十一頁。第三十七頁，共七十一頁。構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(gun x):-碳原子為手性原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之

28、間在生理碳原子為手性原子，同一化合物的對映異構(gòu)體之間在生理(shngl)活性、毒性活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常（S）-異構(gòu)體的活性高于（異構(gòu)體的活性高于（R）-異構(gòu)體異構(gòu)體XArROHO平面性的芳香環(huán)或芳雜環(huán)，苯環(huán)最常見羧基與芳香環(huán)之間相距一個或一個以上碳原子可以是甲基或或乙基（S）-異構(gòu)體活性高為疏水基團，如烷基、芳環(huán)、環(huán)己基、烯丙氧基等；在芳環(huán)的對位引入另一個疏水基團后，還可在間位引入吸電子基團，如F，Cl第三十八頁，共七十一頁。布洛芬（布洛芬（Ibuprofen）化學(xué)名化學(xué)名: 2-（4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯基苯基(bn j)

29、）丙酸）丙酸布洛芬的合成布洛芬的合成H3CCH3*CH3OHOH3CCH3H3CCH3CH3CH3OOC2H5OOH3CCH3CH3HOH3CCH3CH3OHOCH3COClAlCl3ClCH2COOC2H5EtONa1) NaOH2）HCl1）AgNO3,OH-2) H+CH3CH3CH3CH2=CHCH3第三十九頁，共七十一頁。Ibuprofen的的代代 謝謝: 在體內(nèi)酶催化下，在體內(nèi)酶催化下，R-（-）-布洛芬發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)椴悸宸野l(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)變?yōu)镾-（+）-布洛芬，布布洛芬，布洛芬在消化道滯留的時間越長，其洛芬在消化道滯留的時間越長，其S : R的比值就越大，故通常以外的比值就

30、越大，故通常以外(ywi)消消旋形式應(yīng)用。旋形式應(yīng)用。H3CCH3CH3OHOHOOCCH3CH3OHOHOH2CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OHOHOOCCH3OHO(+)布洛芬OHOH(+)-異構(gòu)體，主產(chǎn)物(+)-異構(gòu)體，主產(chǎn)物第四十頁，共七十一頁。萘普生（萘普生（Naproxen）化學(xué)名化學(xué)名: （S）- -甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸合成合成(hchng)方法較多方法較多第四十一頁，共七十一頁。Darzens縮合法縮合法(hf):-鹵代酰萘重排法鹵代酰萘重排法:H3COH3COCH3OH3COCOOHCH3dl-H3COCOOHCH3d-

31、AlCl3拆分(CH3CO)2OClCH2COOCH3CH3ONaCH3OCH3OOCH3HO1) NaOH2）HCl1）AgNO3,OH-2) H+H3COH3COH3COH3COCH3OH3COCH3OBrH3COCH3OOBrH3COCOOHCH3dl-H3COCOOHCH3d-CH3CH2COClAlCl3Br2HOOH1) Zn2+2）H+拆分第四十二頁，共七十一頁。3. 鄰氨基鄰氨基(nj)苯甲酸類苯甲酸類 鄰氨基苯甲酸類，又稱滅酸類鄰氨基苯甲酸類，又稱滅酸類。采用生物電子等排原理，將采用生物電子等排原理，將水楊酸的羥基水楊酸的羥基(qingj)換成氨基換成氨基而得而得, 主要有：

32、主要有：該類藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛活性較水楊酸類藥物并無明顯的優(yōu)勢，且副作該類藥物的抗炎和鎮(zhèn)痛活性較水楊酸類藥物并無明顯的優(yōu)勢，且副作用較多，現(xiàn)在臨床應(yīng)用已大大減少。用較多，現(xiàn)在臨床應(yīng)用已大大減少。OHONHCH3CH3NOHONHCF3OHONHCH3ClClNOHONHClCH3CH3甲芬那酸甲芬那酸 甲氯芬酸甲氯芬酸 氟尼辛氟尼辛 氯尼辛氯尼辛第四十三頁，共七十一頁。4. 1，2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類 具具1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪和和烯醇型羥基結(jié)構(gòu)烯醇型羥基結(jié)構(gòu)(jigu), 俗俗稱稱昔康類昔康類（Oxicams）;雖無羧基，雖無羧基，呈呈酸性，酸性，pKa: 46;胃腸道刺激反應(yīng)比常見的非甾

33、體抗炎藥小胃腸道刺激反應(yīng)比常見的非甾體抗炎藥小;對對COX-2的抑制作用比對的抑制作用比對COX-1的作用強，有一定的選擇性，半衰期較長的作用強，有一定的選擇性，半衰期較長。SNOHNHRCH3OOO第四十四頁，共七十一頁。SNOHNHNCH3OOOSNONHNCH3OOOO吡羅昔康,第一個上市，顯效迅速且持久，耐受性好辛諾昔康, 前藥，可改善母體的胃腸道耐受性SNOHNHCH3OOOSNOHNHCH3OOOSNOHNHNCH3OOONSSNCH3SSNOHNHNCH3OOOSCl舒多昔康,口服吸收快，胃腸道耐受性好美洛昔康, 對COX-2的選擇性較高，致潰瘍的副作用小替諾昔康, 噻吩替代吡羅

34、昔康的苯環(huán),長效氯諾昔康,長效第四十五頁，共七十一頁。吡羅昔康（吡羅昔康（Piroxicam）化學(xué)名化學(xué)名: 4-羥基羥基-2-甲基甲基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧二氧化物化物, 又名炎痛喜康。又名炎痛喜康?？寡卓寡谆钚月詮娪谶胚崦佬粱钚月詮娪谶胚崦佬?鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛(zhn tn)作用作用比布洛芬、萘普生、保泰松強，與阿司匹林相似比布洛芬、萘普生、保泰松強，與阿司匹林相似;副作用較輕微副作用較輕微, 用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。SNOHNHNCH3OOO第四十六頁，共七十一頁。合合 成成:SNOOON

35、a+ClOCH3OSNOOOOSNHOHOOOOSNOHOOOOCH3SNOHNHNCH3OOONNH2DMFC2H5ONa(CH3)2SO4NaOH二甲苯OCH3CH3CH3第四十七頁，共七十一頁。代謝代謝(dixi):SNOHNHNCH3OOOHOSNOHNHNCH3OOOSNHNHNCH3OOOSNCH3OOSNOHCH3OOOSNCH3OOSNHOO吡羅昔康人體內(nèi)主要代謝物狗體內(nèi)主要代謝物NNOOHOO糖精（少量）OHOH第四十八頁，共七十一頁。構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系(gun x):SNOHNHRR1OOO為甲基時活性最強活活性性順順序序：芳雜環(huán)芳香環(huán)，烷基取代活性較低苯苯環(huán)環(huán)用用噻噻吩吩環(huán)

36、環(huán)替替換換，活活性性保保留留烯烯醇醇型型羥羥基基為為活活性性必必需需基基團團第四十九頁，共七十一頁。特性特性(txng)：該類化合物具有酸性，該類化合物具有酸性， pKa大多為大多為46，N-雜環(huán)氨甲酰的酸性通常雜環(huán)氨甲酰的酸性通常強于強于N-芳環(huán)氨甲?；衔锓辑h(huán)氨甲?；衔?酸性的增強酸性的增強(zngqing)是通過是通過吡啶氮原子吡啶氮原子進一步穩(wěn)定烯醇陰離子產(chǎn)生進一步穩(wěn)定烯醇陰離子產(chǎn)生的互變異構(gòu)形式，使的互變異構(gòu)形式，使B異構(gòu)體更為穩(wěn)定。異構(gòu)體更為穩(wěn)定。SNOHNHNCH3OOOSNNHNCH3OOO-AOSNNNHCH3OOO-OB第五十頁，共七十一頁。二、選擇性環(huán)氧合酶二、選擇性環(huán)

37、氧合酶-2抑制劑抑制劑(Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors)傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的NSAIDs通過抑制通過抑制COX，抑制炎癥部位，抑制炎癥部位PG的合成，產(chǎn)生抗炎作用，由于的合成，產(chǎn)生抗炎作用，由于胃腸道胃腸道PG合成也被抑制，副作用較多合成也被抑制，副作用較多;COX-1存在于大多數(shù)組織中，調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能存在于大多數(shù)組織中，調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生理功能;COX-2是一誘導(dǎo)酶，在正常生理狀態(tài)下，其水平很低，在炎癥因子的誘導(dǎo)是一誘導(dǎo)酶，在正常生理狀態(tài)下，其水平很低，在炎癥因子的誘導(dǎo)下可大量表達，繼而促進下可大量表達，繼而促進(cjn)各種前列腺素合成，介導(dǎo)疼痛、炎

38、癥和發(fā)熱各種前列腺素合成，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)等反應(yīng);利用利用COX-1和和COX-2結(jié)構(gòu)的差異，可尋找選擇性結(jié)構(gòu)的差異，可尋找選擇性COX-2抑制劑。抑制劑。第五十一頁，共七十一頁。第一代第一代COX-2抑制劑抑制劑N NH3CCF3SH2NOOOOSH3COO塞來昔布（Celecoxib）羅非昔布（Rofecoxib） 對對COX-2 的選擇性可達數(shù)百倍以上的選擇性可達數(shù)百倍以上 抑制抑制(yzh)致炎致炎PG合成的同時，并不抑制生理性合成的同時，并不抑制生理性PG的合成的合成, 典型不良反應(yīng)少典型不良反應(yīng)少第五十二頁，共七十一頁。第二代第二代COX-2抑制劑抑制劑NOSH2NOOC

39、H3伐地昔布（Valdecoxib）H3CSNOSNNa+OOCH3OH3C-SH3COONNH3CClNOCH3CH3OO帕瑞昔布（Precoxib）,伐地昔布的前藥依托昔布（Etoricoxib）艾瑞昔布（Imrecoxib）,自主研發(fā)的一類新藥第五十三頁，共七十一頁。選擇性選擇性COX-2抑制劑的結(jié)構(gòu)抑制劑的結(jié)構(gòu)(jigu)特點特點芳雜環(huán)或不飽和脂肪環(huán)的鄰位連接兩個苯環(huán)，即含順式二苯芳雜環(huán)或不飽和脂肪環(huán)的鄰位連接兩個苯環(huán)，即含順式二苯乙烯的結(jié)構(gòu)乙烯的結(jié)構(gòu);一個苯環(huán)的對位連有甲磺?；虬被酋；?，是具一個苯環(huán)的對位連有甲磺?；虬被酋；?，是具COX-2選擇性選擇性的必需藥效團的必需藥效團;該

40、類抑制劑與該類抑制劑與COX-2的共晶結(jié)構(gòu)表明，甲磺?；虬被酋；墓簿ЫY(jié)構(gòu)表明，甲磺?；虬被酋；勺饔每勺饔?zuyng)于于COX-2通道上由纈氨酸通道上由纈氨酸523所形成的側(cè)袋。所形成的側(cè)袋。第五十四頁，共七十一頁。塞來昔布（塞來昔布（Celecoxib）p化學(xué)名化學(xué)名: 4-5(4-甲基苯基甲基苯基)-3-三氟甲基三氟甲基-1H-吡唑吡唑-1-基基-苯磺酰苯磺酰胺，又名塞利昔布。胺，又名塞利昔布。 p1999年經(jīng)年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，對批準(zhǔn)上市，對COX-2的抑制作用是對的抑制作用是對COX-1的的400倍倍, 用于治療用于治療(zhlio)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。風(fēng)濕性關(guān)

41、節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛。N NH3CCF3SH2NOO第五十五頁，共七十一頁。合成合成(hchng):FFFO CH3OCH3OOFFFHOCH3NHSH2NNH2OOEtOH+分離NaOCH3MeOH.HCl塞來昔布CH3N NH3CSO OCF3NH2塞來昔布N NSO ONH2F3CCH3+第五十六頁，共七十一頁。代謝代謝(dixi):N NH3CSO OCF3NH2N NHOH2CSO OCF3NH2N NHOOCSO OCF3NH2N NOOCSO OCF3NH2GluCYP2C9氧化第五十七頁，共七十一頁。艾瑞昔布艾瑞昔布（Imrecoxib）u我國藥物化學(xué)家郭宗儒教授在研究選擇

42、性我國藥物化學(xué)家郭宗儒教授在研究選擇性COX-2抑制劑時抑制劑時, 提出了提出了“適度抑制適度抑制”的理念的理念, 作為研制作為研制COX抑制劑的原則，即對抑制劑的原則，即對COX-2和和COX-1的抑制活性調(diào)的抑制活性調(diào)節(jié)在一定的范圍內(nèi)節(jié)在一定的范圍內(nèi), 達到達到(d do)活性與副作用間的最佳配置活性與副作用間的最佳配置;u2011年年5月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。H3CSNOCH3CH3OO第五十八頁，共七十一頁。艾瑞昔布的發(fā)現(xiàn)艾瑞昔布的發(fā)現(xiàn)(fxin)過程過程:候選藥物A(艾瑞昔布)候選藥物BH3CSNOCH3CH3OOFSNOCH3CH3O

43、OSNOR3R234NOR234SR1OOR3系列A系列B初步活性篩選，選擇性評價體內(nèi)外藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、初步安全性等評價艾瑞昔布臨床前和臨床研究上市R1OO第五十九頁，共七十一頁。艾瑞昔布的合成艾瑞昔布的合成(hchng):SBrOH3COOCH3ClOEt3N, CH3CNOSH3COOCH3OH2NCH3HOAcNSH3COOCH3OCH3第六十頁，共七十一頁。艾瑞昔布的代謝艾瑞昔布的代謝(dixi)途徑：途徑：NSH3COOCH3OCH3NSH3COOCH2OHOCH3CYP3ANSH3COOCOOHOCH3CYP3ANSH3COOCOOOCH3Glu第六十一頁，共七十一頁。COX2

44、選擇性抑制劑安全選擇性抑制劑安全(nqun)問題問題羅非昔布上市僅羅非昔布上市僅5年，因嚴(yán)重的心血管事件年，因嚴(yán)重的心血管事件(shjin)而而撤撤市市；伐地昔布被伐地昔布被FDA勒令撤出市場；勒令撤出市場；FDA要求修改塞來昔布的說明書，強調(diào)其心血管不良反應(yīng)要求修改塞來昔布的說明書，強調(diào)其心血管不良反應(yīng)的風(fēng)險，建議在效益超過風(fēng)險的情況下選擇使用。的風(fēng)險，建議在效益超過風(fēng)險的情況下選擇使用。p原因原因：u選擇性選擇性COX-2抑制劑強力抑制抑制劑強力抑制COX-2而不抑制而不抑制COX-1，導(dǎo)致，導(dǎo)致PGI2產(chǎn)生受阻而產(chǎn)生受阻而TXA2不受影響，增強了血小板聚集和血管收縮，引發(fā)血管栓塞事件不受

45、影響，增強了血小板聚集和血管收縮，引發(fā)血管栓塞事件;uCOX-2在維持腎臟的結(jié)構(gòu)、功能方面發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，并維持腎在維持腎臟的結(jié)構(gòu)、功能方面發(fā)揮重要作用，可調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡，并維持腎血流量，選擇性血流量，選擇性COX-2抑制劑可影響對腎臟具有保護作用的前列腺素的生成，導(dǎo)致抑制劑可影響對腎臟具有保護作用的前列腺素的生成，導(dǎo)致藥物相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)。藥物相關(guān)的腎臟不良反應(yīng)。第六十二頁，共七十一頁。第四節(jié)第四節(jié) 痛風(fēng)痛風(fēng)(tn fn)治療藥治療藥（Agents Used to Treat Gout）第六十三頁，共七十一頁。概述概述(i sh)：痛風(fēng)是一種以痛風(fēng)是一種以持續(xù)性高尿酸血癥持

46、續(xù)性高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)及其周導(dǎo)致尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)及其周圍組織沉積為特征的圍組織沉積為特征的嘌呤嘌呤(piolng)代謝性疾病代謝性疾病。尿酸的生物合成途徑尿酸的生物合成途徑:NNNHNNH2NNNHNOHNNNHNOHHONNNHNOHH2NNNNHNOHHOOHNH2NONHNOHOHOOOH2NH2N+腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸酶尿酸腺嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤脫氨酶次黃嘌呤黃嘌呤第六十四頁，共七十一頁。根據(jù)作用機制根據(jù)作用機制,抗痛風(fēng)藥抗痛風(fēng)藥可分為以下三類：可分為以下三類：p抑制尿酸生成的藥物抑制尿酸生成的藥物(yow)-黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶抑制劑抑制劑p促進尿酸排泄的藥物促進尿酸排泄的藥物p急性痛風(fēng)期治療藥物急性痛風(fēng)期治療藥物第六十五頁，共七十一頁。一、抑制一、抑制(yzh)尿酸生成的藥物尿酸生成的藥物（Drugs that decrease ur