藥物化學(xué)第七版外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

1、第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物重點(diǎn)藥物地西泮地西泮 美沙酮美沙酮 氯丙嗪氯丙嗪 唑吡坦唑吡坦 苯妥英鈉苯妥英鈉 卡馬西平卡馬西平 氟哌啶醇氟哌啶醇 丙咪嗪丙咪嗪 嗎啡嗎啡 噴噴他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明 氯貝膽堿氯貝膽堿 阿托品阿托品 阿曲庫(kù)銨阿曲庫(kù)銨 腎上腺素腎上腺素 氯苯那敏氯苯那敏 普魯卡因普魯卡因 利多卡利多卡因因普萘洛爾普萘洛爾 硝苯地平硝苯地平 胺碘酮胺碘酮 卡托普利卡托普利 氯沙坦氯沙坦 硝酸甘油硝酸甘油 洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁 雷尼替丁雷尼替丁 法莫替丁法莫替丁 奧美拉唑奧美拉唑 阿司匹林阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚 吲哚美辛吲哚美辛 雙氯

2、芬酸鈉雙氯芬酸鈉 布洛芬布洛芬 萘普生萘普生 環(huán)磷酰氨環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素鈉青霉素鈉 頭孢噻污鈉頭孢噻污鈉 紅霉素紅霉素 氯霉素氯霉素環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 異煙肼異煙肼 甲氧芐啶甲氧芐啶 氟康唑氟康唑 奧司他韋奧司他韋 阿昔洛韋阿昔洛韋 齊多夫定齊多夫定利巴韋林利巴韋林 青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲 格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇 丙酸睪酮丙酸睪酮 氫化可的松氫化可的松維生素維生素A 維生素維生素C第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Peripheral Nervous System Drugs局部麻醉藥局部麻醉藥 local anestheticsloc

3、al anesthetics 組胺組胺H1H1受體拮抗劑受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonistshistamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動(dòng)劑腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonistsadrenergic receptor agonists抗膽堿藥抗膽堿藥 anticholinergic drugsanticholinergic drugs擬膽堿藥擬膽堿藥 cholinergic drugscholinergic drugs 傳入神經(jīng)傳入神經(jīng)外周神經(jīng)外周神經(jīng) 傳出神經(jīng)傳出神經(jīng) 植物神

4、經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)（自主神經(jīng)系統(tǒng)）（自主神經(jīng)系統(tǒng)）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng)Ach:乙酰膽堿 NA:去甲腎腺素o 1. 擬膽堿藥擬膽堿藥Cholinergic Drugso 一一. 概述概述o 乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝 突觸前膜突觸前膜 突觸間隙突觸間隙 突觸后膜突觸后膜CholineAchAchRAchE _ Ser _ OHo 乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的生物合成o 乙酰膽堿的代謝乙酰膽堿的代謝: (: (酯酶水解酯酶水解) )+OONacetyltransferaseCholine+HONN

5、_methyltransferaseCholineHONH2decarboxylaseSerineHOCOOHNH2AchE _ Ser _ OH+NOO+NOHOO _ Ser _ AchE+ANOH+OO _ Ser _ AchEBAchE _ Ser _ OH+OHOON+HO毒蕈堿Muscarine煙堿NicotineN受體受體分布分布生理功能生理功能激動(dòng)劑藥物作用激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用拮抗劑藥物作用MM1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周?chē)窠?jīng)節(jié)和分泌腺體圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)

6、節(jié)的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分汗腺和消化腺體的分泌泌治療早老性癡呆治療早老性癡呆治療消化道潰瘍治療消化道潰瘍M2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周?chē)?yīng)器組織等周?chē)?yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過(guò)冠心病和心動(dòng)過(guò)速速治療心動(dòng)徐緩性心治療心動(dòng)徐緩性心率失常率失常M3腺體和平滑肌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增孔縮小、腺體分泌增加加治療痙攣性血管治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹

7、氣病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼治療慢性阻塞性呼吸道疾病、尿失禁吸道疾病、尿失禁M4腺體和平滑肌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道抑制鈣離子通道缺乏特異性配基缺乏特異性配基M5大腦大腦孤兒受體孤兒受體缺乏特異性配基缺乏特異性配基NN1神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療早老性癡呆治療高血壓治療高血壓N2神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌松弛骨骼肌o 二.藥物o 擬膽堿藥的分類(lèi)擬膽堿藥的分類(lèi) 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬膽堿藥擬膽堿藥 抗膽堿藥抗膽堿藥 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑o 1. 1. 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑

8、: : 膽堿受體膽堿受體 與乙酰膽堿結(jié)合與乙酰膽堿結(jié)合 M-膽堿受體膽堿受體 N-膽堿受體膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 骨骼肌細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上 毒蕈堿毒蕈堿 (Muscarine) 尼古丁尼古丁(Nicotine) M樣作用樣作用 N樣作用樣作用1. 膽堿酯類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 乙酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine Acetylcholine 醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholine Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑氣管哮喘

9、診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carbachol Carbachol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿潴留 （1） 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì), ,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解, ,對(duì)對(duì)M-M-受體和受體和N-N-受體受體 均有作用均有作用, ,選擇性不高選擇性不高. . +OON乙酰氧基亞乙基橋季銨基發(fā)現(xiàn)過(guò)程（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，且N樣作用大于M樣

10、作用氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性帶正電荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)以兩個(gè)碳原子長(zhǎng)度為最好ON+O“ 五原子規(guī)則”1.2.2.3.4.5.擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾H3CON(CH3)3OON+O季胺鹽季胺鹽乙酰氧基乙酰氧基亞乙基橋亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：亞乙基橋： “五原子規(guī)則五原

11、子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓樱丛诩句@氮原子和乙?；┒藲湓又g，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（之間，以不超過(guò)五個(gè)原子的距離（HCCOCCN），才能獲得最大擬膽堿活性），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲?；?，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低氨甲酰基，氨基給電子，對(duì)羰基碳的親電性降低Bethanechol ChlorideH2NON(CH3)3OCH3氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性質(zhì)：性質(zhì)：1. S（+）R（-）氯貝膽堿氯貝膽堿（ Bethanechol Chl

12、oride）OH2NHH3CON(CH3)3OH2NCH3HON(CH3)3H2NON(CH3)3OCH3HOClCH3ClOClOCH3H2NOClOCH3H2NON(CH3)3OCH32.合成合成3.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（高（M3），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用），對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾乎無(wú)影響幾乎無(wú)影響COCl2NH3N(CH3)32. 生物堿類(lèi)M受體激動(dòng)劑名稱名稱 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 毒蕈堿毒蕈堿Muscarine Muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine Pilocarpine 青光眼青光眼 檳榔堿檳榔堿ArecolineA

13、recoline驅(qū)絳蟲(chóng)藥，驅(qū)絳蟲(chóng)藥，瀉藥瀉藥硝酸毛果云香堿硝酸毛果云香堿性質(zhì)：性質(zhì)： 1兩個(gè)手性碳原子，兩個(gè)手性碳原子，3Scis2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活N NN NC CH H3 3O OH HH HC CH H3 3O O. .H HN NO O3 3* * *用途：為用途：為M膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（M1，M3）OOH3CNNH3CHOOH3CNNH3CONaOOH3CNNH3CNaOHepimerization3. N1：12.57； N3：7.15OOH3CNNH

14、3CORR3. 選擇性M受體亞型激動(dòng)劑o 西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 o 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 M受體亞型的選擇性激動(dòng)劑受體亞型的選擇性激動(dòng)劑ArecolineNCH3OCH3OH3CON(CH3)3ONNSNO 諾美林Xanomeline乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑離子結(jié)合位點(diǎn)酯結(jié)合位點(diǎn)+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯結(jié)合位點(diǎn)離子結(jié)合位點(diǎn)AChESerOH N+OHO O SerAChEN+OON+OHO SerAChEO+AChESerOH +OOHAB水解反應(yīng)水解反應(yīng)酶的復(fù)活

15、酶的復(fù)活A(yù)chEOSerPOORORAchEOSerPOOROAchEOSerPOOO可逆性抑制劑可逆性抑制劑酶的老化酶的老化不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑o 生物堿類(lèi)：毒扁豆堿 o 季銨類(lèi)：溴新斯的明o 溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化學(xué)名化學(xué)名：溴化：溴化-N,N,N-N,N,N-三甲基三甲基- 3-(- 3-(二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基 苯苯銨銨 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N -trimethylbenzenaminium bromide+.Br_NOON溴新斯的明的發(fā)現(xiàn)NNOOH

16、NH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環(huán)環(huán)結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)引引入入季季銨銨離離子子，增增強(qiáng)強(qiáng)與與酶酶的的結(jié)結(jié)合合，降降低低中中樞樞作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩(wěn)穩(wěn)定定發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化X = -Br, -CH3SO4. XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿部分NNOOHN毒扁豆堿PhysostigmineNOON+. Br-. Br-NOON+芐吡溴銨Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromideo 理化性質(zhì)理化性質(zhì)本品酚鈉鹽重氮苯磺酸偶氮化合物NaOHNNSO3NaNaONNNC

17、lSO3HNaOHNaONONN+ONaOH. Br-o 合成路線NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3o 作用機(jī)制酶的復(fù)能C+.Br_NHO+.Br_NOONAchE _ Ser _ OH+NOO _ Ser _ AchEAchE _ Ser _ OH+NOHO(需幾分鐘)o 臨床用途臨床用途o 溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑.o 用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.o 大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,o 可用阿托品對(duì)

18、抗可用阿托品對(duì)抗.o 抗老年癡呆藥抗老年癡呆藥(非經(jīng)典非經(jīng)典)o 經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是藥物本身也是AChE催化反應(yīng)的底物催化反應(yīng)的底物o 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對(duì)藥物對(duì)AChE 的親和力比乙酰膽的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng)堿更強(qiáng),藥物本身不是藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物催化反應(yīng)的底物,只是在一段只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解. (可逆性可逆性AChE抑制劑抑制劑)溴新斯的明同型藥物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH

19、3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨地美溴銨 Demecarium Bromide o 1. 他克林他克林(Tacrine):o 氨基丫啶類(lèi)；對(duì)氨基丫啶類(lèi)；對(duì)AChE的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱,對(duì)對(duì)AD癥狀有明顯改癥狀有明顯改善；善；1993年美國(guó)年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個(gè)藥物

20、癥的第一個(gè)藥物.o 2. 多萘培齊多萘培齊(Donepezil):o 對(duì)對(duì)AChE具有高度專一性具有高度專一性,對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較輕, 無(wú)肝毒性無(wú)肝毒性. 19971997年批準(zhǔn)上市的第二個(gè)用于治療年批準(zhǔn)上市的第二個(gè)用于治療ADAD癥的藥物癥的藥物. .口服口服 1次次/日日,用藥方用藥方便便.乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥乙酰膽堿酯酶抑制劑，早老性癡呆癥NNH2NOOOo 3. 雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine):o 1997年在瑞士上市第三種用于治療年在瑞士上市第三種用于治療AD癥藥物癥藥物.o 4. 美曲磷脂美曲磷脂(Metrifonate

21、):o 前藥前藥體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)體內(nèi)經(jīng)非酶促反應(yīng)活性物質(zhì)敵敵畏活性物質(zhì)敵敵畏抑制抑制AChE；口服；口服 1次次/周周 (緩釋藥物緩釋藥物)ClPOClClOHOOOONNOPOOOClCl5.氫溴酸加蘭他敏氫溴酸加蘭他敏膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。膽堿酯酶抑制劑，脂溶性強(qiáng)。治療范圍廣，毒性較小，病人較治療范圍廣，毒性較小，病人較易耐受易耐受臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后臨床上可用于治療脊髓灰質(zhì)炎后遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無(wú)遺癥，肌肉萎縮及重癥肌無(wú)力等，也可用于兒童腦型麻力等，也可用于兒童腦型麻痹。痹。2000年英國(guó)上市年英國(guó)上市O OH HO OH HH H3 3C CO ON NC CH H3

22、3. .H HB Br r6.石杉?jí)A甲石杉?jí)A甲H HN NH H3 3C CN NH H2 2O O可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥可逆性膽堿酯酶抑制劑重癥肌無(wú)力，改善腦功能，對(duì)腦肌無(wú)力，改善腦功能，對(duì)腦血管硬化、血管性或早老性血管硬化、血管性或早老性記憶障礙。記憶障礙。1996年我國(guó)年我國(guó)AchEOSerPOOROR+HOPAMAchEOSerPO(OR)2HOPAMAchEOHSerOPO(OR)2MAP+NCH3NOHIPralidoxime iodidePralidoxime chloride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑1.M膽堿受體阻斷劑：膽堿受體阻斷劑：莨菪生物堿：莨菪生物堿：阿托

23、品阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，山莨宕堿，東莨菪堿，丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿合成類(lèi)：合成類(lèi)：溴丙胺太林溴丙胺太林2.N1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.N2膽堿受體阻斷劑膽堿受體阻斷劑中樞：氯唑沙宗中樞：氯唑沙宗外周：外周：第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨非去極化型：苯磺酸阿曲庫(kù)銨，泮庫(kù)溴銨硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托品）: 有有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性莨菪酸莨菪酸(羥甲基苯乙酸羥甲基苯乙酸)：Vitali反應(yīng)反應(yīng)一個(gè)手性

24、中心，一個(gè)手性中心，S(-)毒性和活性都大，臨床用毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過(guò)，旋光度不得超過(guò)0.42.叔胺，堿性較強(qiáng)，叔胺，堿性較強(qiáng)，pKa為為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色，水溶液可使酚酞呈紅色3.酯鍵：酯鍵：pH3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)注射液注意調(diào)Ph .加加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度注意滅菌溫度4. 用途：對(duì)于用途：對(duì)于M1和和M2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大

25、。NCH3OOOHH2.H2SO4H2O.1 23456*HOOHOHOOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH氫溴酸東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿NCH3OO.HBrH2O.HHO3O天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克?？裨晷途癫。袡C(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：環(huán)氧基：脂溶性脂溶性極性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品中樞作用強(qiáng)于阿托

26、品o特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）特點(diǎn)：山莨宕醇（不對(duì)稱）o藥用（藥用（-），但（），但（+）也可）也可氫溴酸山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿NCH3OO.HBrHHOHOH6-羥基：羥基：1. 極性大，難以透過(guò)血極性大，難以透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱腦屏障，中樞作用弱2. 口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。痛及平滑肌痙攣等。丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿NCH3OO.BrHHOOCH31.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.顯莨菪酸的特征反應(yīng)顯莨菪酸的特征反應(yīng)3.為東莨

27、菪堿的季銨化物，中樞作為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。胃腸道痙攣等。4.口服不吸收，肌注或靜注給藥。口服不吸收，肌注或靜注給藥。溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide2.季胺：不易吸收，不易透過(guò)血腦屏障，中季胺：不易吸收，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小樞副作用小3.主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。 OONH3CCH3CH3CH3OCH3Br.OONaOOOHONaOHHCl1.酯鍵：水解酯鍵：水解遇硫酸顯亮黃或橙黃遇硫酸顯亮黃或橙黃色，并微顯綠色熒光色，并微顯綠色熒

28、光M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系NCH3O COCHCH2OHAtropineN(CH2)nXCR1R2R3M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)阿托品氨基乙醇酯被認(rèn)為是氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)藥效基本結(jié)構(gòu)”1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周?chē)且粋€(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。 R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)也可以稠合成三元氧蒽環(huán)如果環(huán)狀基團(tuán)太大，R1和R2為萘基時(shí)無(wú)活性，可能是立體位阻妨礙了與受體結(jié)合。 2R3可以是H，OH，CH2OH或C

29、ONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH 3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物-受體復(fù)合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好，甲溴貝那替嗪Benactyzine Methobromide鹽酸貝那替嗪Benactyzine Hydrochloride鹽酸羥芐利明Oxyphencyclimine H

30、ydrochloride克利溴銨Clidinium BromideOOHON. HClOOHON+. Br-N+OOHO. Br-OOHONN. HCl5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失?？傊?，簡(jiǎn)單地說(shuō)，M膽堿受體拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)是由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（例如酯基等）將一端的正離子基團(tuán)和另一端的環(huán)狀基團(tuán)連接起來(lái)，分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合。哌侖西平Pirenzepine替侖西平TelenzepineNNHNNOOHNNOOSNN發(fā)展方向發(fā)展方向M1受體拮抗劑受體拮抗劑M受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNCH3NHN

31、OONNCH3SCH3哌侖西平哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕奧騰折帕 otenzepad 喜巴辛喜巴辛 himbacinehimbacine M2 M2 ，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過(guò)緩，心傳導(dǎo)阻滯 M受體亞型選擇性拮抗劑 索利那新索利那新 solifenacin 達(dá)非那新達(dá)非那新 darifenacin M3 ，治療治療尿頻、尿失禁尿頻、尿失禁 咪達(dá)那新咪達(dá)那新 imidafenacin二、N受體拮抗劑N受體的結(jié)構(gòu)及功能

32、：o神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 o神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑o 去極化型（depolarizing）：肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 o 非去極化型（nondepolarizing）：肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無(wú)內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化

33、作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。合成N2膽堿受體拮抗劑o 四氫異喹啉類(lèi)N受體拮抗劑 n 苯磺阿曲庫(kù)銨 o 甾類(lèi)N受體拮抗劑 n 泮庫(kù)溴銨 苯磺阿曲庫(kù)銨Atracurium Besylate o避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問(wèn)題。o非去極化型肌松作用強(qiáng)度高，起效快（12 min），維持時(shí)間短（約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥。1. 對(duì)稱的對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉類(lèi)藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)芐基四氫異喹啉類(lèi)藥物，雙季胺結(jié)構(gòu)2. 4手性碳，異構(gòu)體混合物手性碳，異構(gòu)體混合物3. 在體內(nèi)經(jīng)在體內(nèi)經(jīng)Hof

34、mann消除和酯解代謝，副作用小消除和酯解代謝，副作用小4. 阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)影響，可用于腎阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)影響，可用于腎衰病人，副作用小。衰病人，副作用小。 阿曲庫(kù)銨的主要代謝方式a: Hofmann消除反應(yīng) b: 酯水解反應(yīng) 阿曲庫(kù)銨的同型藥物o Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1R -cis的苯磺順阿曲庫(kù)銨（Cisatracurium Besilate）活性最強(qiáng)，為Atracurium Besilate的3倍，無(wú)引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。阿曲庫(kù)銨的同型藥物o多庫(kù)氯銨（doxacurium chloride）和米庫(kù)氯銨

35、（mivacurium chloride），前者起效稍慢（46min），維持長(zhǎng)（90120min），為一長(zhǎng)效藥物；而后者起效快（24min），維持短（1218min），為一短效藥物。兩者均較安全。泮庫(kù)溴銨Pancuronium Bromideo 結(jié)構(gòu)中環(huán)A和環(huán)D部分，各存在一個(gè)乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段，屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥。o 雖為雄甾烷衍生物，卻無(wú)雄性激素作用。o 肌松作用較高，起效時(shí)間（46min），持續(xù)時(shí)間（120180min），無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放，治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較小。大手術(shù)輔助藥首選藥物 具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性。具有雄甾烷母核，但無(wú)雄激素活性。環(huán)環(huán)A和環(huán)

36、和環(huán)D，各有一個(gè)乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷，各有一個(gè)乙酰膽堿樣結(jié)構(gòu)片斷大手術(shù)的首選藥物大手術(shù)的首選藥物甾類(lèi)非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑甾類(lèi)非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑1，1-3a，17b-雙雙-（乙酰氧基）（乙酰氧基）-5a-雄甾烷雄甾烷-2b，16b-二基二基雙雙-1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓二溴化物二溴化物泮庫(kù)溴銨泮庫(kù)溴銨泮庫(kù)溴銨的同型藥物維庫(kù)溴銨維庫(kù)溴銨 vecuronium bromide 羅庫(kù)溴銨羅庫(kù)溴銨 rocuronium bromide 哌庫(kù)溴銨哌庫(kù)溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫(kù)溴銨瑞帕庫(kù)溴銨 rapacuronium bromideo第三節(jié)第三節(jié) 腎上腺素受體激動(dòng)劑腎上腺

37、素受體激動(dòng)劑oAdrenergic receptor agonists根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：根據(jù)生理效應(yīng)的不同，腎上腺素能受體可分為：&受體受體受體受體12心臟效應(yīng)細(xì)胞心臟效應(yīng)細(xì)胞血管平滑肌血管平滑肌擴(kuò)瞳肌擴(kuò)瞳肌毛毛 發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌激動(dòng)劑激動(dòng)劑（擬似）（擬似）升壓升壓抗休克抗休克拮抗劑拮抗劑（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)（腎上腺素作用的反轉(zhuǎn)adrenaline neversal）降壓降壓改善微循環(huán)改善微循環(huán)突觸前膜和后膜突觸前膜和后膜血管平滑肌血管平滑肌血小板、脂肪細(xì)胞血小板、脂肪細(xì)胞降血壓降血壓1心臟、腎臟、腦干心臟、腎臟、腦干強(qiáng)心和抗休克強(qiáng)心和抗休克心率失常心率

38、失常高血壓，心絞痛高血壓，心絞痛2子宮肌、氣管子宮肌、氣管胃腸道、血管璧胃腸道、血管璧平喘和改善微循環(huán)，平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢可抑制組胺和慢反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)反應(yīng)物質(zhì)的釋放，防止早產(chǎn)3脂肪組織脂肪組織激動(dòng)時(shí)分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病激動(dòng)時(shí)分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病 腎上腺素能激動(dòng)劑是一類(lèi)使腎上腺素能受體興奮，腎上腺素能激動(dòng)劑是一類(lèi)使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。HONH2HOOHHONHCH3HOOHHONH2HONorepinephrineEpinephrineDopamineEphedrineCH3CH3HNOH按化學(xué)結(jié)

39、構(gòu)分類(lèi)：按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：1.兒茶酚胺類(lèi)兒茶酚胺類(lèi)2.非兒茶酚胺類(lèi)非兒茶酚胺類(lèi)按作用的受體分類(lèi)按作用的受體分類(lèi)1.腎上腺素能激動(dòng)劑腎上腺素能激動(dòng)劑2.腎上腺素能激動(dòng)腎上腺素能激動(dòng)腎上腺素腎上腺素受體對(duì)下列受體對(duì)下列腎上腺素的反應(yīng)性腎上腺素的反應(yīng)性NH2HOHOOH去甲去甲腎上腺素腎上腺素NorepinephrineHNHOHOOH腎上腺素腎上腺素AdrenalineHNHOHOOH異丙腎上腺素異丙腎上腺素Isoproterenol 受體：受體：去甲去甲腎上腺素腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 異丙腎上腺素異丙腎上腺素 受體受體：異丙腎上腺素異丙腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 去甲去甲腎上腺素腎上腺素?cái)M腎上

40、腺素藥擬腎上腺素藥按其是否與按其是否與 受體受體或或 受體作用分為三類(lèi)：受體作用分為三類(lèi)：直接作用藥，即腎上腺素激動(dòng)劑直接作用藥，即腎上腺素激動(dòng)劑間接作用藥間接作用藥混合作用藥混合作用藥o 直接作用藥(激動(dòng)劑)o 興奮1-1-受體受體-升血壓抗休克如甲氧明升血壓抗休克如甲氧明o 興奮2-2-受體受體-降血壓如去甲腎上腺素降血壓如去甲腎上腺素o 興奮1-1-受體受體-強(qiáng)心抗休克如多巴酚丁胺強(qiáng)心抗休克如多巴酚丁胺o 興奮2-2-受體受體-平喘防止早產(chǎn)如沙丁胺醇平喘防止早產(chǎn)如沙丁胺醇o(jì) 藥物藥物o 腎上腺素腎上腺素(Adrenaline) 副腎堿副腎堿化學(xué)名化學(xué)名:(R)-4-1-Hydroxy-2

41、-(methylamine)ethyl-1,2-benzendiolHOHOHHHON*腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)腎上腺素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):*HHOOHHHON12羥基苯乙胺光學(xué)活性鄰苯二酚1_生物合成生物合成:Tyrosine hydroxylase1(R)(-) -腎上腺素 (L)(R)(-) -Adrenalin (L)HOHOHNOHN-Methyl-transterase43Dopamine -hydroxylase2Aromatic L-amino acid decarboxylase(R)(-) -去甲腎上腺素 (L)(R)(-) -Norepinephrine (L)多巴胺Dopamine(

42、S)(-) -多巴 (L)(S)(-) -Dopa (L)(S)(-) -Tyrosine (L)HONH2HOHONH3+OOHOHONH3+OOHOHONH2OHo 理化性質(zhì)理化性質(zhì)o 1.白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末,無(wú)臭無(wú)臭,味苦味苦.o 2. 在水中極微溶在水中極微溶,在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油油和揮發(fā)油中不溶和揮發(fā)油中不溶 3. 酸堿性酸堿性:o 在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶,在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶在氨溶液和碳酸鈉溶液中不溶o 在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定在中性和堿性水溶液中不穩(wěn)定o 飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)飽和水溶液

43、顯弱堿性反應(yīng)o 4. 還原性還原性: 易氧化易氧化OOH-紅色兒茶酚胺O棕色多聚體光,空氣弱氧化劑, 金屬離子O水溶液露置空氣及日光中水溶液露置空氣及日光中氧化變色氧化變色,可加入抗氧化劑可加入抗氧化劑, 避光密閉保存避光密閉保存多聚體腎上腺素紅n- H2O- H2ON+OHO-ONOHOONOHOOOOHNOHHOHOHNOH5. 消旋化消旋化R構(gòu)型構(gòu)型Adrenaline為左旋體為左旋體, 活性比右旋體活性比右旋體12倍倍, 消旋消旋體活性為左旋體的體活性為左旋體的1/2.注射劑應(yīng)注意控制注射劑應(yīng)注意控制pH .- H+H+HOHONH2+OHR(-)-AdrenalineHOHONH2+

44、H2O+HHOHONH2+HOH2+HOHONH2+OHS(+)-Adrenalineo 體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝:COMTCOMTCOMTCOMTMAOMAOARADADARHOOHCH3OCOOHHOOHCH3OCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCH2OHHOCHOOHCH3OHOHOCHOOHHOHNOHCH3OHOHOHNOHo 同時(shí)興奮同時(shí)興奮 -受體和受體和 -受體受體o 用于過(guò)敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的用于過(guò)敏性休克、心臟驟停、支氣管哮喘的急救急救, 制止鼻粘膜和牙齦出血制止鼻粘膜和牙齦出血.o 與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手與局麻藥合用，可減少其毒副作用，減少手術(shù)

45、部位的出血。術(shù)部位的出血。臨床用途臨床用途o合成合成HOHOHOHOClOHOH.HClHONOClCH2COOH/POCl3CH3NH2/HClH2/Pd-CHOHOHHON.HClHOHOHHONNH3HOHOHHOND-(CHOHCOOH)2o 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(Norepinephrine)o 去氧腎上腺素去氧腎上腺素o 間羥胺間羥胺o 天然的腎上腺素受體激動(dòng)劑的天然的腎上腺素受體激動(dòng)劑的-碳為碳為R構(gòu)型構(gòu)型,合成藥物的活性構(gòu)型也合成藥物的活性構(gòu)型也應(yīng)是應(yīng)是R構(gòu)型構(gòu)型.o 去甲腎上腺素去甲腎上腺素(Norepinephrine):HOOHHHONH2*興奮興奮 -受體用于治療休

46、受體用于治療休克和低血壓克和低血壓o 甲氧明甲氧明(Methoxamine) 多巴胺多巴胺(dopamine)OHCH3ONH2OCH3興奮興奮 1-受體受體, 用于低血壓和抗休克用于低血壓和抗休克HOHONH2為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體為去甲腎上腺素和腎上腺素的生物前體興奮興奮 -受體和受體和 -受體受體, 尤其是對(duì)心臟的尤其是對(duì)心臟的1-受受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)體的激動(dòng)作用較強(qiáng)異丙腎上腺素異丙腎上腺素(Isoprenaline)HOHOHHHON*興奮興奮 -受體抗休克、強(qiáng)心、平喘受體抗休克、強(qiáng)心、平喘鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿Ephedrine HydrochlorideHOHN.HClo

47、 苯環(huán)上不帶有酚羥基苯環(huán)上不帶有酚羥基: 不受不受COMT的影響的影響,作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng);化合物極性降低化合物極性降低,易進(jìn)入中樞易進(jìn)入中樞,產(chǎn)生興奮作用產(chǎn)生興奮作用o -碳上帶有一個(gè)甲基碳上帶有一個(gè)甲基: 不受不受MAO的氧化的氧化,作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng),但但中樞毒性增加中樞毒性增加OHNHHHOOHHON結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn): (與腎上腺素對(duì)比與腎上腺素對(duì)比)o 鹽酸偽麻黃堿鹽酸偽麻黃堿o (Pseudophedrine Hydrochloride)HOHN.HCl(1S, 2S) -2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇鹽酸鹽醇鹽酸鹽(+)Pseodoepherine(1S,2S

48、)沒(méi)有直接作用沒(méi)有直接作用,只有間接作用只有間接作用, 中樞作用較小中樞作用較小,一些復(fù)方感冒一些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑藥中用其作鼻充血減輕劑.沙丁胺醇沙丁胺醇(Salbutamol)HOHOOHN*H選擇性興奮選擇性興奮2-受體受體,擴(kuò)張支氣管作用明顯擴(kuò)張支氣管作用明顯,作用持久作用持久;對(duì)心臟的對(duì)心臟的1-受體激動(dòng)作用較弱受體激動(dòng)作用較弱.臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支臨床主要用于治療支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣等氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣等.克侖特羅克侖特羅(Clenbuterol)H2NClOHNClH*選擇性興奮選擇性興奮2-受體受體,瘦肉精頭

49、暈、心悸、瘦肉精頭暈、心悸、四肢顫抖、惡心、嘔吐四肢顫抖、惡心、嘔吐腎上腺素：腎上腺素：R（-）epinephrine酒石酸去甲腎上腺素（酒石酸去甲腎上腺素（norepinephrine）R（-），查比旋度應(yīng)為），查比旋度應(yīng)為-10-12鹽酸異丙腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素：臨床（：臨床（+）isoprenaline鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺：無(wú)手性無(wú)手性dopamine*. .H HC Cl lH HN NC CH H3 3H HO OH HO OO OH H鹽酸多巴酚丁胺鹽酸多巴酚丁胺：（：（+）dobutamine*pH4以下以下易易消旋消旋HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHN

50、CH3CH3*HOHONH2&腎上腺素：腎上腺素：對(duì)對(duì)和和受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，受體均有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、主要用于治療過(guò)敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等支氣管哮喘等去甲腎上腺素去甲腎上腺素用于各種休克用于各種休克鹽酸異丙腎上腺素：為鹽酸異丙腎上腺素：為受體激動(dòng)劑。用于支氣管受體激動(dòng)劑。用于支氣管哮喘，以及傳導(dǎo)阻滯、心哮喘，以及傳導(dǎo)阻滯、心肌梗死后的心源性抗休克肌梗死后的心源性抗休克和敗血性休克等和敗血性休克等 鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺 ：為為和和受體激動(dòng)劑；多巴受體激動(dòng)劑；多巴胺受體激動(dòng)劑。用于各種類(lèi)型休克胺受體激動(dòng)劑。用于各種類(lèi)型休克. .H

51、 HC Cl lH HN NC CH H3 3H HO OH HO OO OH H鹽酸多巴酚丁胺：鹽酸多巴酚丁胺：心源性抗休克心源性抗休克HONHCH3HOOHHONH2HOOHHOHOOHHNCH3CH3HOHONH2H HN NC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3O OH HH HO OH HO O. .H H2 2S SO O4 4* *2 2硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇不易被酯酶和不易被酯酶和COMT破壞，口服破壞，口服有效有效1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝用途：用途：2受體激動(dòng)劑，平喘受體激動(dòng)劑，平喘C Cl lH H2 2

52、N NC Cl lH HN NO OH HC CH H3 3C CH H3 3C CH H3 3. .H HC Cl l芳伯氨基芳伯氨基-重氮化重氮化-偶合反應(yīng)偶合反應(yīng)3，5-二氯：不被二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效甲基化，穩(wěn)定且口服有效側(cè)鏈?zhǔn)中灾行膫?cè)鏈?zhǔn)中灾行膹?qiáng)效選擇性強(qiáng)效選擇性2受體激動(dòng)劑，心率失常，高血壓受體激動(dòng)劑，心率失常，高血壓病和甲亢患者慎用病和甲亢患者慎用瘦肉精瘦肉精鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅o第四節(jié)第四節(jié) 組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑 Histamine H1 Receptor Antagonists組胺組胺: Histamineo 化學(xué)命名化學(xué)命名: 4(5)-(

53、2-氨乙基氨乙基)咪唑咪唑 o 體內(nèi)活性物質(zhì)體內(nèi)活性物質(zhì) o 互變異構(gòu)體互變異構(gòu)體:54321H54321NNNH2HNNNH2組胺的生物合成組胺的生物合成:o 組胺酸脫羧組胺酸脫羧 HNNNH2HNNOOHNH2組氨酸脫羧酶組氨酸脫羧酶組胺組胺貯存在肥大細(xì)胞中貯存在肥大細(xì)胞中外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）外界刺激（毒素水解酶食物化學(xué)品）釋放到細(xì)胞間液釋放到細(xì)胞間液H1受體受體H2受體受體H3受體受體組胺的簡(jiǎn)介組胺的簡(jiǎn)介54321H54321NNNH2HNNNH2支氣管和胃腸道平滑肌收支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣，呼吸困難滑肌痙攣，呼吸困難毛細(xì)血

54、管擴(kuò)張，管壁通透性毛細(xì)血管擴(kuò)張，管壁通透性增加、水腫增加、水腫、癢癢、變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)蕁麻疹、蕁麻疹、枯草熱、風(fēng)疹熱、枯草熱、風(fēng)疹熱、皮膚潮紅、哮喘皮膚潮紅、哮喘H1受體受體胃、十二指腸壁細(xì)胞膜胃、十二指腸壁細(xì)胞膜分泌胃酸和胃蛋白酶分泌胃酸和胃蛋白酶胃、十二指腸潰瘍胃、十二指腸潰瘍H2受體受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心功能、胃酸分泌、過(guò)敏反調(diào)節(jié)心功能、胃酸分泌、過(guò)敏反應(yīng)、睡眠和覺(jué)醒、認(rèn)知和記憶應(yīng)、睡眠和覺(jué)醒、認(rèn)知和記憶、驚厥抽搐等驚厥抽搐等H3受體受體按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為按作用環(huán)節(jié)抗組胺藥物可分為:o 組胺酸脫羧酶抑制劑組胺酸脫羧酶抑制劑o 阻斷組胺釋放的抗組胺藥阻斷組胺釋放的抗組胺

55、藥o 受體拮抗劑直接受體拮抗劑直接組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑組胺組胺H2受體拮抗劑受體拮抗劑間接間接OON哌羅克生哌羅克生對(duì)吸入組胺引起的支對(duì)吸入組胺引起的支氣管痙攣有保護(hù)作用氣管痙攣有保護(hù)作用開(kāi)發(fā)開(kāi)發(fā)H1受體拮抗劑受體拮抗劑第一代抗組胺藥第一代抗組胺藥第二代抗組胺第二代抗組胺藥藥中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用中樞抑制鎮(zhèn)靜副作用選擇性差選擇性差非鎮(zhèn)靜性非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑受體拮抗劑1981年年H1拮抗劑的發(fā)現(xiàn)拮抗劑的發(fā)現(xiàn)目前臨床應(yīng)用的目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六類(lèi)成六類(lèi)親脂性芳環(huán)部分親脂性芳環(huán)部分ArNNArArONArCNAr乙二胺類(lèi)乙二胺類(lèi)氨基

56、醚類(lèi)氨基醚類(lèi)丙胺類(lèi)、哌啶類(lèi)、三環(huán)類(lèi)丙胺類(lèi)、哌啶類(lèi)、三環(huán)類(lèi)H1受體拮抗劑代表藥物受體拮抗劑代表藥物: 1.氨基醚類(lèi)：苯海拉明氨基醚類(lèi)：苯海拉明 2.乙二胺類(lèi)：曲吡那敏乙二胺類(lèi)：曲吡那敏 3.丙胺類(lèi)丙胺類(lèi): 馬來(lái)酸氯苯那敏馬來(lái)酸氯苯那敏 4.三環(huán)類(lèi)三環(huán)類(lèi): 鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶 5.哌啶類(lèi)哌啶類(lèi) ：阿司咪唑：阿司咪唑一、一、鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochlorideo 氨基醚類(lèi)抗組胺藥氨基醚類(lèi)抗組胺藥o 適用于皮膚、粘膜的過(guò)敏性疾病適用于皮膚、粘膜的過(guò)敏性疾病o 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用H HC Cl lN NO O二、鹽

57、酸曲吡那敏二、鹽酸曲吡那敏Tripelennamine Hydrochlorideo 乙二胺類(lèi)抗組胺藥乙二胺類(lèi)抗組胺藥o H1受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有一定的受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有一定的抗抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。膽堿和鎮(zhèn)靜作用。N NN NN NH HC Cl l1 12 21 12 2NNOCOOHCl西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明） 2-4-(4-氯苯基氯苯基)-苯基甲基苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽乙氧基乙酸二鹽酸鹽作用及臨床用途作用及臨床用途o Cetirizine選擇性作用于選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久，受體，作用強(qiáng)而持久，對(duì)對(duì)M膽堿受體和膽堿受體和5-H

58、T受體的作用極小。受體的作用極小。o Cetirizine易離子化，不易通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中易離子化，不易通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。o 臨床用作抗過(guò)敏藥臨床用作抗過(guò)敏藥三、馬來(lái)酸氯苯那敏三、馬來(lái)酸氯苯那敏:(Chlorphenamine Maleate)o 又名：撲爾敏又名：撲爾敏4 41 12 21 1.OOHOHOClNNN,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁二烯吡啶丙胺順丁二烯二酸鹽二酸鹽理化性質(zhì)理化性質(zhì):1. 白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦。 有升華性有升華性在乙

59、醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶其其1%水溶液水溶液pH為為4.05.0 2. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):o Chlorphenamine Maleate與枸櫞酸醋酐試與枸櫞酸醋酐試液液水浴加熱水浴加熱顯紅紫色顯紅紫色此為叔胺類(lèi)反應(yīng)此為叔胺類(lèi)反應(yīng):脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均脂肪族、脂環(huán)族、芳香族的叔胺均有此反應(yīng)有此反應(yīng)o Chlorphenamine Maleate與高錳酸鉀的稀與高錳酸鉀的稀硫酸試液反應(yīng)硫酸試液反應(yīng)紅色消失紅色消失高錳酸鉀與馬來(lái)酸反應(yīng)高錳酸鉀與馬來(lái)酸反應(yīng),高錳酸鉀的紅色褪色高錳酸鉀的紅色褪色,馬來(lái)馬來(lái)酸生產(chǎn)二羥基丁二酸酸生產(chǎn)二羥基丁二酸OOOH

60、OHOOOHOHHOHO O H2O體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝:o 口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久口服吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久o 主要代謝物主要代謝物: * N-去一甲基去一甲基 N-去二甲基去二甲基 N-氧化氧化 * 馬來(lái)酸馬來(lái)酸 酒石酸酒石酸(羥化羥化)臨床用途臨床用途:o Chlorphenamine Maleate是一種較強(qiáng)是一種較強(qiáng)的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小的抗組胺藥，用量少，副作用少，也適合小兒兒o 臨床用于過(guò)敏性鼻炎、皮膚粘膜過(guò)敏等多臨床用于過(guò)敏性鼻炎、皮膚粘膜過(guò)敏等多種過(guò)敏性疾病種過(guò)敏性疾病o 副作用：嗜睡、口渴、多尿副作用：嗜睡、口渴、多尿ClNNClONONClH2NN