化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報(bào)資料的編寫(共98頁).ppt

1、國家食品藥品監(jiān)督局藥品審評(píng)中心 原副主任、研究員 孔英梅 化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析和申報(bào)資料的編寫常見問題分析和申報(bào)資料的編寫 注冊分類：注冊分類：幻燈片1 1 注冊分類及申報(bào)資料工程要求 資料分類資料分類資料資料項(xiàng)目項(xiàng)目注冊分類及資料項(xiàng)目注冊分類及資料項(xiàng)目 1 12 23 34 45 56 6綜述資料綜述資料+ + + + + + + + + + + + 藥藥學(xué)學(xué)研研究究資資料料7 7+ + + + + + +8 8+ +* *5 5+ + +* *5 5* *5 59 9+ + + + +- -+ +1010+ + + + + + +119119

2、+ + + + + + + 1212+ + + + + + + 1515+ + + + + + +藥理毒理藥理毒理研究資料研究資料16-2716-27臨床研究臨床研究資資 料料28322832+ + + + + +幻燈片1.11.1 * *5 5的要求的要求 國產(chǎn)原料藥：國產(chǎn)原料藥： 1 1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的? ?營業(yè)執(zhí)照營業(yè)執(zhí)照? ?； 2 2、? ?藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證? ?； 3 3、? ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)? ?認(rèn)證證書；認(rèn)證證書； 4 4、銷售發(fā)票；、銷售發(fā)票； 5 5、檢驗(yàn)報(bào)告書；、檢驗(yàn)報(bào)告書； 6 6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口

3、原料藥：進(jìn)口原料藥： 1 1、? ?進(jìn)口藥品注冊證進(jìn)口藥品注冊證? ?或者或者? ?醫(yī)藥產(chǎn)品注醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證冊證? ?； 2 2、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書；、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書； 3 3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。 幻燈片1.21.2 No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料; ; No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文 獻(xiàn)資料；獻(xiàn)資料； No.10 No.10 質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料

4、及文獻(xiàn)資料； No.14 No.14 藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝? No.8 No.8 原料藥生產(chǎn)工藝原料藥生產(chǎn)工藝 1 1、工藝路線有依據(jù)；、工藝路線有依據(jù)； 2 2、操作步驟要具體；、操作步驟要具體； 3 3、注意對(duì)中試工藝的研究。、注意對(duì)中試工藝的研究?；脽羝? 3 工藝路線有依據(jù)工藝路線有依據(jù)1 1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；、創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；2 2、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路、仿制的：提供幾種不同的文獻(xiàn)路線；線； 分析比較各路線的優(yōu)缺分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)；點(diǎn)； 說明不采用路線的原因；說明不采用路線的原因； 詳述

5、采用路線的理由。詳述采用路線的理由。注意：有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述注意：有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。幻燈片3.13.1 操作步驟要具體操作步驟要具體 1 1、合成流程圖；、合成流程圖； 2 2、每步操作的文字說明參數(shù)范圍、收、每步操作的文字說明參數(shù)范圍、收率；率； 3 3、詳述末步反響及原料藥的別離純化過、詳述末步反響及原料藥的別離純化過程；程； 4 4、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例。、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例。幻燈片3.23.2 每一步操作的文字說明每一步操作的文字說明1 1、反響所用典型設(shè)備；、反響所用典型設(shè)備；2 2、反響物起始原料、中間體；、反響物起始原料、

6、中間體；3 3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4 4、反響條件：如：反響溫度、時(shí)間、壓力、反響條件：如：反響溫度、時(shí)間、壓力、PHPH等；等；5 5、各步反響終點(diǎn)的控制措施；、各步反響終點(diǎn)的控制措施；6 6、混合及別離過程；、混合及別離過程；7 7、起始原料及中間體可能純化過程；、起始原料及中間體可能純化過程；8 8、收率范圍粗品、收率范圍粗品/ /純品，純品重量和百分純品，純品重量和百分比比幻燈片 No.8 No.8 制劑的處方和工藝制劑的處方和工藝1 1、完整的處方及依據(jù)；、完整的處方及依據(jù)； 臨床需要臨床需要 原料藥理化特性原料藥理化特性2

7、 2、詳細(xì)的處方篩選過程、詳細(xì)的處方篩選過程3 3、工藝流程圖、工藝流程圖4 4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5 5、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn) 規(guī)模工藝。規(guī)模工藝。幻燈片4 制劑處方依據(jù)制劑處方依據(jù)1 1、臨床需要、臨床需要 急癥用藥急癥用藥: :硝酸甘油口含片硝酸甘油口含片 長期用藥長期用藥: :糖尿病患者服用控釋片糖尿病患者服用控釋片 老年用藥老年用藥 兒童用藥兒童用藥2 2、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況。 幻燈片4.14.1 詳細(xì)的處方篩選詳細(xì)的處方篩選1 1、主藥與輔料的相互作用研究；、主藥

8、與輔料的相互作用研究；2 2、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；、包裝材料對(duì)主藥和輔料的影響；3 3、篩選方法的建立、篩選方法的建立 優(yōu)選法優(yōu)選法 拉丁方設(shè)計(jì)法拉丁方設(shè)計(jì)法 平行比較法平行比較法4 4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。數(shù)量確定。不同輔料不同輔料 同種作用的輔料同種作用的輔料5 5、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察工程，據(jù)劑型特點(diǎn)而、評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察工程，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。確定。 根本性能評(píng)價(jià)根本性能評(píng)價(jià) 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)( (影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)) )幻燈片4.24.2 制劑輔料的要求藥監(jiān)注函568號(hào)文1、國家標(biāo)準(zhǔn)中國藥典、部頒2、進(jìn)口輔料 附進(jìn)口許可

9、證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載， 國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)?；脽羝?制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝 儀器設(shè)備和操作流程2、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近， 至少以10000為計(jì)。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評(píng)定。4、自檢和省級(jí)藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。 幻燈片4.34.3 在在No.8 No.8 原料藥申報(bào)資料中存在的問題原料藥申報(bào)資料中存在的問題 1 1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，

10、亦、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文無文 獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè)有多個(gè) 手性碳的立體異構(gòu)體。手性碳的立體異構(gòu)體。 2 2、關(guān)鍵外購中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)、關(guān)鍵外購中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。準(zhǔn)。 3 3、無反響終點(diǎn)控制的方法。、無反響終點(diǎn)控制的方法。 4 4、三廢處理簡單。、三廢處理簡單。 實(shí)例分析存在的問題。實(shí)例分析存在的問題。幻燈片5 5 在在No.8 No.8 制劑申報(bào)資料中存在問題制劑申報(bào)資料中存在問題 1 1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。用。2 2、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性、設(shè)計(jì)處方中未掌握主

11、藥和輔料的理化性質(zhì)。質(zhì)。3 3、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。、缺少所研制劑型特點(diǎn)評(píng)價(jià)。4 4、制劑工藝不合理。、制劑工藝不合理。5 5、缺少中試放大試驗(yàn)考察。、缺少中試放大試驗(yàn)考察。 實(shí)例分析存在問題實(shí)例分析存在問題幻燈片6 6申報(bào)資料申報(bào)資料8 原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；原科藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料編寫編寫 原料藥：原料藥： 1 1、制備路線及詳細(xì)依據(jù)、制備路線及詳細(xì)依據(jù) 主要文獻(xiàn)提供的幾種路線主要文獻(xiàn)提供的幾種路線 各路線的利弊比較各路線的利弊比較 采用路線的采用路線的* *立立插入 1 原料藥：原料藥： 2

12、 2詳細(xì)化學(xué)反響式及反響條件和詳細(xì)化學(xué)反響式及反響條件和 工藝流程圖工藝流程圖 3 3詳細(xì)操作步驟詳細(xì)操作步驟 4 4詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù)詳細(xì)精制方法及其方法依據(jù) 附：附： 化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 動(dòng)植物原料的來源、學(xué)名、藥用或動(dòng)植物原料的來源、學(xué)名、藥用或 提取部位提取部位 杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)杭生素的菌種、培養(yǎng)基及其文獻(xiàn)插入 1續(xù)1 制劑：制劑： 1 1完整處方完整處方10001000計(jì)計(jì) 2 2處方依據(jù)包括詳細(xì)篩選過程處方依據(jù)包括詳細(xì)篩選過程 3 3詳細(xì)制備工藝詳細(xì)制備工藝 4 4各輔料在處方中的作用各輔料在處方中的作用 5 5原料藥來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原料藥來源及質(zhì)

13、量標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)資料文獻(xiàn)資料 試驗(yàn)負(fù)責(zé)者試驗(yàn)負(fù)責(zé)者 參加者參加者 試驗(yàn)日期試驗(yàn)日期 原始資料原始資料 保存處保存處 聯(lián)系人聯(lián)系人 網(wǎng)址網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章試驗(yàn)單位蓋章 插入 1續(xù)2 No.9 No.9 確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1 1、測試樣品的要求：純度、測試樣品的要求：純度99%99%按申報(bào)生按申報(bào)生產(chǎn)產(chǎn) 工 藝 所 制工 藝 所 制訂訂2 2、對(duì)照品的要求：合法的來源證明、批號(hào)、對(duì)照品的要求：合法的來源證明、批號(hào)、純純 度包括提取、精制方法度包括提取、精制方法3 3、測試的方法：元素分析，、測試的方法：元素分析，IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS、 單晶單晶X-X-射線衍射，

14、熱分析射線衍射，熱分析差差 熱、熱重?zé)?、熱? 4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對(duì)待待5 5、解析要全面，分析須正確。、解析要全面，分析須正確。幻燈片7 7 元素分析要求元素分析要求1 1、詳細(xì)說明使用儀器、測試方法及條件、詳細(xì)說明使用儀器、測試方法及條件 尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件2 2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定 除除C C、H H、N N外，其他元素測定采用的方外，其他元素測定采用的方法和法和 條件條件3 3、同一樣品測定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，、同一樣品測定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出， 不

15、可取平均值。不可取平均值。4 4、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式 包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑5 5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素素 分析。分析?；脽羝?.17.1 紅外吸收光譜紅外吸收光譜IRIR分析要求分析要求1 1、對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正附、對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正附校正圖校正圖2 2、供試品制備：溴化鉀壓片法氯化鉀、供試品制備：溴化鉀壓片法氯化鉀壓片法壓片法 糊法防止晶型發(fā)生變化糊法防止晶型發(fā)生變化3 3、制圖要求：基線控制在、制圖要求：基線控制在90%90%透光率以透光率以上，最強(qiáng)吸上，最強(qiáng)

16、吸 收峰在收峰在10%10%透光率以下，不得截止。透光率以下，不得截止。4 4、解析：、解析： 歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。關(guān)譜帶。 有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象信息盡量解析。解析。 注意合成過程中特定基團(tuán)的變化注意合成過程中特定基團(tuán)的變化如酯化、如酯化、 成鹽等說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶成鹽等說明相對(duì)應(yīng)的特征譜帶的改變。的改變。 幻燈片7.27.2 紫外紫外可見吸收光譜可見吸收光譜UV-VISUV-VIS分析要求分析要求 1 1、按中國藥典規(guī)定進(jìn)行波長校正，并報(bào)告、按中國藥典規(guī)定進(jìn)行波長校正，并報(bào)告 測定數(shù)據(jù)。測定數(shù)據(jù)。 2 2、供試品制備：

17、、供試品制備： 盡量采用易溶中性溶劑；盡量采用易溶中性溶劑； 發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合 物可增加物可增加0.1N HCL0.1N HCL、0.1N NaOH0.1N NaOH的水溶的水溶 液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。液以觀察吸收帶移動(dòng)情況。幻燈片7.37.33 3、制圖要求：、制圖要求： 錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺 漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.01.0。 必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制 圖譜。圖譜。 4 4、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。、精確計(jì)算

18、摩爾吸收系數(shù)。5 5、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如、對(duì)主要吸收譜帶進(jìn)行歸屬，如K K帶，帶，R R帶，帶，E E 帶，帶，B B帶等。帶等。 紫外紫外可見吸收光譜可見吸收光譜UV-VISUV-VIS分析要求分析要求幻燈片7.3(7.3(續(xù)續(xù)) ) 核磁共振譜核磁共振譜NMRNMR分析要求分析要求 1 1、儀器要求：、儀器要求：200MH2200MH2以上高分辨率以上高分辨率NMRNMR儀；儀； 2 2、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件、儀器型號(hào)：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件 清楚并說明。清楚并說明。 3 3、除、除譜和譜和13C13C譜外，如分子中含譜外，如分子中含F(xiàn) F、P P等應(yīng)提等應(yīng)提

19、供相應(yīng)的供相應(yīng)的19F19F、31P31P譜，如分子中含活潑氫，譜，如分子中含活潑氫， 應(yīng)提供氘交換的應(yīng)提供氘交換的譜。譜。 幻燈片7.47.44 4、對(duì)復(fù)雜化合物、對(duì)復(fù)雜化合物、13C13C譜不能對(duì)譜不能對(duì)H H、C C原子明確歸屬原子明確歸屬 時(shí)，須進(jìn)行時(shí)，須進(jìn)行譜中各種去偶譜，譜中各種去偶譜，H-HCOSYH-HCOSY相關(guān)譜，相關(guān)譜， DeptDept譜譜H-C cosyH-C cosy譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部譜，以達(dá)合理明確對(duì)全部H H、C C原原 子的解析歸屬。子的解析歸屬。5 5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明確的、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對(duì)多重性明確的 質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并

20、列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù) 據(jù)一并比較。據(jù)一并比較。6 6、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C C、H H均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。均應(yīng)標(biāo)明序號(hào)。 核磁共振譜核磁共振譜NMRNMR分析要求分析要求幻燈片7.4(7.4(續(xù)續(xù)) ) 質(zhì)譜質(zhì)譜MSMS分析要求分析要求 1 1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EIEI法未出現(xiàn)分法未出現(xiàn)分子離子峰子離子峰 時(shí)，可試用其他電離流，如時(shí)，可試用其他電離流，如CICI、FABFAB、FDFD、ESIESI、 LDLD等。等。 2 2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對(duì)重要的碎片離子峰的離子

21、峰的 產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。 3 3、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化、對(duì)高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮以增加揮 發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對(duì)相應(yīng)可對(duì)相應(yīng) 的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。 4 4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力的依據(jù)。力的依據(jù)。幻燈片7.57.5 單晶單晶X-X-射線衍射射線衍射SXRDSXRD1 1、測試儀器：單晶、測試儀器：單晶X X射線四園衍射儀射線四園衍射儀國際通用國際通用 單晶單晶X X射線面探儀國際射線面探儀國

22、際通用通用2 2、測定波長：、測定波長：CuKa CuKa 絕對(duì)構(gòu)型測定必絕對(duì)構(gòu)型測定必用用 MoKaMoKa3 3、衍射的、衍射的Q Q角范圍：不低于角范圍：不低于5757CuKaCuKa 2424MoKaMoKa 幻燈片7.67.64 4、解析要求、解析要求 晶體學(xué)參數(shù)晶體學(xué)參數(shù) 結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子結(jié)構(gòu)測定，軟件名、方法，可靠性因子 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖結(jié)構(gòu)圖：分子相對(duì)構(gòu)型圖 手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型圖 分子立體結(jié)構(gòu)投影圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖 體視圖體視圖 晶胞內(nèi)分子排列圖晶胞內(nèi)分子排列圖 溶劑分子結(jié)晶水，溶劑分布圖溶劑分子結(jié)晶水，溶劑分

23、布圖單晶單晶X-X-射線衍射射線衍射SXRDSXRD幻燈片7.6(7.6(續(xù)續(xù)) ) 差熱分析差熱分析DSCDSC 1 1、儀器型號(hào)、儀器型號(hào) 參數(shù)設(shè)定值升溫速度，樣品參數(shù)設(shè)定值升溫速度，樣品重量，重量， 掃描溫度范圍掃描溫度范圍 2 2、提供完整的差熱分析曲線圖：、提供完整的差熱分析曲線圖： 縱坐標(biāo)為熱流率縱坐標(biāo)為熱流率dp/dtdp/dt 橫坐標(biāo)為溫度橫坐標(biāo)為溫度 氣體，一般為氮?dú)鈿怏w，一般為氮?dú)?流速，流速，40ml/min40ml/min 3 3、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對(duì)固態(tài)樣品做差品做差 熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑熱分析以確證其熔

24、點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等。等。 幻燈片7.77.7 熱重分析熱重分析TGTG1 1、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值升溫速度，樣、儀器型號(hào)，參數(shù)設(shè)定值升溫速度，樣品重量，品重量， 溫度范圍溫度范圍2 2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，結(jié)晶水， 吸附水和結(jié)晶溶劑等。吸附水和結(jié)晶溶劑等。3 3、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條、供試品與對(duì)照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。件下測定。4 4、提供完整熱分析曲線圖、提供完整熱分析曲線圖 縱坐標(biāo)為重量縱坐標(biāo)為重量mgmg或重量百分?jǐn)?shù)或重量百分?jǐn)?shù) 橫坐標(biāo)為溫度橫坐標(biāo)為溫度0C0C 氣體，一般為氮?dú)鈿怏w，一般為氮?dú)?流速：

25、流速：40ml/min40ml/min5 5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶 水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)如熱重水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)如熱重起始溫度，起始溫度， 終止溫度和熱失重量等終止溫度和熱失重量等幻燈片7.87.8 結(jié)構(gòu)確證綜合解析結(jié)構(gòu)確證綜合解析 綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其綜合利用解析元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。 各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu)子結(jié)構(gòu) 和構(gòu)型中某一個(gè)或某一局部問題。和構(gòu)型中某一個(gè)或某一局部問題

26、。 各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)和 構(gòu)型的全部問題。構(gòu)型的全部問題。 清楚確證分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)型不存在清楚確證分子結(jié)構(gòu)和構(gòu)型不存在任何的疑任何的疑 問。問?；脽羝?.97.9 在在No.9 No.9 結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問題結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問題 確證用樣品無來源，無純度。確證用樣品無來源，無純度。 測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中中C C、H H 歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。歸屬不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。 測試結(jié)果無對(duì)照品對(duì)照，亦無文獻(xiàn)依據(jù)測試結(jié)果無對(duì)照品對(duì)照，亦無文獻(xiàn)依據(jù), ,自圓其自圓其 說，亦無說清

27、楚。說，亦無說清楚。 結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。析。 無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。析。 對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深對(duì)存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致入細(xì)致 研究。研究。實(shí)例分析存在的問題實(shí)例分析存在的問題幻燈片8 8插入 2申報(bào)資料申報(bào)資料9 9 確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及確認(rèn)化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料編寫文獻(xiàn)資料編寫 一、單體：一、單體： 一化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分一化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量子量 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用樣品的來源、純度來源、純度 及其檢查純度

28、的方法附及其檢查純度的方法附圖圖 供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品供確證化學(xué)結(jié)構(gòu)用對(duì)照品的來源、純的來源、純 度及其檢查純度的方法度及其檢查純度的方法附圖附圖 二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 1 1理化常數(shù)理化常數(shù) 2 2元素分析元素分析 測試方法測試方法 測試元素齊全性測試元素齊全性 測定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理測定數(shù)據(jù)列表并與對(duì)照品和理 論值進(jìn)行比較論值進(jìn)行比較 分析和結(jié)論分析和結(jié)論 測試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件測試單位原始報(bào)告書的復(fù)印件 一、單體：一、單體：插入 2續(xù)1 3 3紅外吸收光譜紅外吸收光譜 儀器型號(hào)及測試條件儀器型號(hào)及測試條件 儀器校正和檢定參考中國藥典儀器校正和檢定參考中國藥典

29、 20002000年版二部附錄年版二部附錄 樣品制備方法參考藥典會(huì)編樣品制備方法參考藥典會(huì)編 的的“藥品紅外光譜集藥品紅外光譜集 本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件本品與對(duì)照品比較的清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表吸收峰（cm-1）振動(dòng)類型基團(tuán)吸收峰強(qiáng)度備注 解析解析插入 2續(xù)2 一、單體：一、單體：二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2續(xù)3 一、單體：一、單體：二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 4 4紫外紫外可見吸收光譜可見吸收光譜 儀器型號(hào)及測試條件儀器型號(hào)及測試條件 儀器校正和檢定參考中國藥典儀器校正和檢定參考中國藥典 20002000年版二部附錄年版二部附錄

30、 樣品溶液的制備樣品溶液的制備 a a中性溶液中性溶液 b b酸性溶液酸性溶液 c c堿性溶液堿性溶液 一、單體：一、單體：二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2續(xù)44 4紫外可見吸收光譜紫外可見吸收光譜 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 摩爾吸收系數(shù)摩爾吸收系數(shù) 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表化合物Maxi mumMinimum吸收帶歸宿備注 max min 解析解析 5 5核磁共振譜核磁共振譜 HNMR HNMR H-H- H-cosyH-cosy 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測定條件包括測試溶劑測定條件包括測試溶劑 活潑氫氘取代測試活潑

31、氫氘取代測試 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的清晰的 原圖復(fù)印件原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)子序號(hào)化學(xué)位移（ppm）峰形質(zhì)子數(shù)相應(yīng)質(zhì)子歸屬偶合常數(shù)備注本品文獻(xiàn) 解析從低場到高場解析從低場到高場 一、單體：一、單體：插入 2續(xù)5二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 5. 5.核磁共振譜核磁共振譜 13CNMR DEPT. 13C-13CNMR DEPT. 13C- H-cosy colocH-cosy coloc 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測定條件包括溶劑、內(nèi)標(biāo)測定條件包括溶劑、內(nèi)標(biāo) 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜比較的 清晰的原圖復(fù)印件清

32、晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表碳序號(hào)化學(xué)位移（ppm）碳原子數(shù)DEPT譜（碳類型）歸屬備注 解析解析 一、單體：一、單體：插入 2續(xù)6二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法 6 6質(zhì)譜質(zhì)譜MSMS 儀器型號(hào)儀器型號(hào) 測定條件測定條件 裂解途徑裂解途徑 本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較本品與對(duì)照品或文獻(xiàn)圖譜的比較的的 清晰的原圖復(fù)印件清晰的原圖復(fù)印件 測定數(shù)據(jù)列表測定數(shù)據(jù)列表質(zhì)荷比（m/2）相對(duì)豐度（%）備注 分子離子峰 M+1解析解析 一、單體：一、單體：二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2續(xù)7 一、單體：一、單體：二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法二確證化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法插入 2續(xù)8 7

33、7單品單品X-X-射線衍射射線衍射 粉末粉末X-X-射線衍射射線衍射 測試儀器測試儀器 測試條件測試條件 測試數(shù)據(jù)列表測試數(shù)據(jù)列表 解析解析 8 8差向分析差向分析 9 9熱重分析熱重分析 1010其它其它三文獻(xiàn)資料三文獻(xiàn)資料四綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，綜四綜合解析：通過四譜及有關(guān)的試驗(yàn)，綜 合分析這些結(jié)果的提供的信合分析這些結(jié)果的提供的信 息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。息，確定被測樣品的結(jié)構(gòu)。 二、組份二、組份 一少組份一少組份 1 1有效組份別離、提純、確有效組份別離、提純、確證證 結(jié)構(gòu)參照單體結(jié)構(gòu)參照單體 2 2有效組份之間的比例有效組份之間的比例 二多組份二多組份 1 1組份中主要藥效

34、成份別離、組份中主要藥效成份別離、 提純、結(jié)構(gòu)確實(shí)認(rèn)參照提純、結(jié)構(gòu)確實(shí)認(rèn)參照單體單體 2 2其它組份化學(xué)類型確實(shí)定其它組份化學(xué)類型確實(shí)定 3 3影響毒性主要組份確實(shí)定影響毒性主要組份確實(shí)定 三有效部位三有效部位 1 1主要化學(xué)類型主要化學(xué)類型 2 2其它化學(xué)類型組份比例確其它化學(xué)類型組份比例確實(shí)定實(shí)定 四文獻(xiàn)資料四文獻(xiàn)資料 插入 2續(xù)9 三、試驗(yàn)負(fù)責(zé)者、參加者三、試驗(yàn)負(fù)責(zé)者、參加者 試驗(yàn)日期試驗(yàn)日期 原始資料保存處原始資料保存處 聯(lián)系人聯(lián)系人 網(wǎng)址網(wǎng)址 試驗(yàn)單位蓋章試驗(yàn)單位蓋章插入 2續(xù)10No10No10和和No11No11質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立質(zhì)量研究工作和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立 按現(xiàn)行版中國藥

35、典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 主要研究工程：主要研究工程： 性狀性狀 鑒別鑒別 檢查檢查 含量測定含量測定幻燈片9 9原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工程 1 1、藥品名、藥品名 8 8、含量測定、含量測定 2 2、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式 9 9、類別、類別 3 3、分子式分子量、分子式分子量 1010、劑量、劑量 4 4、來源、來源 1111、本卷須、本卷須知知 5 5、性狀、性狀 1212、貯存、貯存 6 6、鑒別、鑒別 1313、制劑、制劑 7 7、檢查、檢查 1414、檢驗(yàn)用、檢驗(yàn)用對(duì)照品對(duì)照品幻燈片9.19.1 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 工程工程

36、 1 1、藥品名加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃、藥品名加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度測定度測定 或規(guī)格項(xiàng)的表示而定或規(guī)格項(xiàng)的表示而定 2 2、來源與含量限度、來源與含量限度 3 3、處方、處方 以以10001000計(jì)計(jì) 4 4、制法、制法 5 5、性狀、性狀 6 6、鑒別、鑒別 7 7、檢查、檢查 8 8、含量測定、含量測定 9 9、類別、類別 1010、規(guī)格、規(guī)格 1111、貯存、貯存 1212、檢驗(yàn)用對(duì)照品、檢驗(yàn)用對(duì)照品幻燈片9.29.2 性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征 1 1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況 2 2、

37、溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式、溶解度：采用藥典凡例中分等級(jí)方式, ,溶劑可采用溶劑可采用 極性不同與工藝相關(guān)的極性不同與工藝相關(guān)的( (尤其精制溶劑尤其精制溶劑).). 3 3、物理常數(shù)：熔、物理常數(shù)：熔 點(diǎn)：范圍點(diǎn)：范圍3-4 3-4 ，熔矩，熔矩22 比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及 純度。注意：溫度、濃度對(duì)測純度。注意：溫度、濃度對(duì)測 定影響。定影響。 藥典規(guī)定：藥典規(guī)定：20200 0C C，589um589um 吸收系數(shù)：吸收系數(shù)： 其其 它：液體藥物它：液體藥物: :凝點(diǎn)、沸程、相對(duì)凝點(diǎn)、沸程、相對(duì) 密度、折光率、粘度等密度、折光率、粘度等.

38、 . 脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、 皂化值、羥值等皂化值、羥值等 幻燈片9.39.3 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?1 1、化學(xué)方法、化學(xué)方法: : 選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反響。響。 如如: :顯色反響，沉淀反響，鹽顯色反響，沉淀反響，鹽類的離子反類的離子反 應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。生物的特征。 2 2、色、色 譜譜 法：法：GCGC和和HPLCHPLC法法TRTR值如：氧值如：氧氟沙星與左氟沙星與左 氧氟沙星氧氟沙星;TLC;TLCRfRf值或顏色值或顏色如：大環(huán)如：大環(huán) 丙酯類丙酯類1111

39、種抗生素的別離。種抗生素的別離。 幻燈片9.49.4 鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ澡b別：藥物的真?zhèn)味ㄐ? 3、光譜法：、光譜法：IRIR首選首選“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn) 原料藥對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。原料藥對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)圖。 UVUV法：假設(shè)專屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定法：假設(shè)專屬性較差時(shí)，可采用二個(gè)特定波波 長的吸收比值提高專屬性長的吸收比值提高專屬性 如：如：Vb2Vb2在在267267、375375、444nm444nm有吸收有吸收 幻燈片9.4續(xù) 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)基于有效性、平安性、純度三方面設(shè)置基于有效性、平安性、純度三方面設(shè)置 1 1、無機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無機(jī)鹽、重金屬、

40、無機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無機(jī)鹽、重金屬、砷鹽，砷鹽， 熾灼殘?jiān)幍湟?guī)定方法熾灼殘?jiān)幍湟?guī)定方法/ /限度限度 2 2、有機(jī)雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)：起始原料、有機(jī)雜質(zhì)有關(guān)物質(zhì)：起始原料、中間體、降中間體、降 解物、異構(gòu)體、聚合物，副反響產(chǎn)物解物、異構(gòu)體、聚合物，副反響產(chǎn)物等通常采等通常采 用色譜法進(jìn)行半定量或定量用色譜法進(jìn)行半定量或定量 3 3、殘留溶劑：按、殘留溶劑：按1CH1CH分類規(guī)定分類規(guī)定 4 4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體 5 5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光外吸收光 譜，譜，X-X-射線粉末衍射，熱分析等方法射線粉末

41、衍射，熱分析等方法控制?？刂?。 6 6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑。幻燈片9.59.5 原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng) 7 7、溶液的顏色、澄清度，溶液的、溶液的顏色、澄清度，溶液的PHPH值原料藥固有值原料藥固有 性質(zhì)性質(zhì) 8 8、枯燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有、枯燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有 上下限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi)上下限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi) 休氏水分測定法或減壓枯燥法。休氏水分測定法或減壓枯燥法。 9 9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變

42、化， 有針對(duì)性地設(shè)置檢查工程，如：含氟化合物中檢有針對(duì)性地設(shè)置檢查工程，如：含氟化合物中檢 查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂 中檢查氰化物，維生素中檢查氰化物，維生素E E中檢查生育酚，鹽酸去氧中檢查生育酚，鹽酸去氧 腎上腺素中檢查酮體等等。腎上腺素中檢查酮體等等。 1010、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱 源降壓物質(zhì)，無菌等等。源降壓物質(zhì)，無菌等等。幻燈片9.5續(xù)制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng)制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng) 1 1、含量均勻度、含量均勻度 口服固體制劑規(guī)格量小口服固體制劑規(guī)格量小于于10mg1

43、0mg， 主藥含量主藥含量5%5%以下，平以下，平安范圍小的：安范圍小的： 2 2、溶出度崩解度、釋放度、溶出度崩解度、釋放度 3 3、有關(guān)物質(zhì)、有關(guān)物質(zhì) 4 4、PHPH值值 5 5、不溶性微粒、不溶性微粒100ml100ml以上注射液以上注射液 6 6、異常毒性、過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱、異常毒性、過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱源或細(xì)菌內(nèi)源或細(xì)菌內(nèi) 毒素等均按中國藥典附錄規(guī)定毒素等均按中國藥典附錄規(guī)定 7 7、微生物限度檢查、微生物限度檢查 8 8、有機(jī)溶劑殘留量制劑工藝中采用有、有機(jī)溶劑殘留量制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢毒溶劑應(yīng)檢 查查 幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)

44、物質(zhì)檢查包括異構(gòu)體檢查有關(guān)物質(zhì)檢查包括異構(gòu)體檢查1 1、通常采用、通常采用HPLCHPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2 2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度、檢查方法注意：專屬性、靈敏度 專屬性研究：專屬性研究：設(shè)法獲得雜質(zhì)作對(duì)照，可在原設(shè)法獲得雜質(zhì)作對(duì)照，可在原 料藥中參加適量，證明能達(dá)別料藥中參加適量，證明能達(dá)別離。離。 如如:BP:BP美洛昔康美洛昔康 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，那不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，那么可么可 用含雜質(zhì)的樣品未精制或粗用含雜質(zhì)的樣品未精制或粗品品 進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)別離。進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)別離。 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕

45、等影響影響 或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣的樣 品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)別離。品進(jìn)行試驗(yàn)，證明能達(dá)別離。幻燈片 檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一 有關(guān)物質(zhì)檢查包括異構(gòu)體檢查有關(guān)物質(zhì)檢查包括異構(gòu)體檢查檢測限靈敏度測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基檢測限靈敏度測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基 線噪音時(shí)注入的供試品量線噪音時(shí)注入的供試品量雜雜 質(zhì)質(zhì) 測測 定定 方方 法法: : 雜質(zhì)對(duì)照品法外標(biāo)法雜質(zhì)對(duì)照品法外標(biāo)法 加校正因子自身對(duì)照法加校正因子自身對(duì)照法 不加校正因子自身對(duì)照不加校正因子自身對(duì)照法法 歸一化法歸一化法幻燈片續(xù)有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究

46、專屬性研究中存在問題：專屬性研究中存在問題： 1 1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖供的色譜圖 主峰與降解物或降解物間別離不好，甚至主峰與降解物或降解物間別離不好，甚至主峰消失，主峰消失， 失去破壞性試驗(yàn)意義。失去破壞性試驗(yàn)意義。 一般樣品含量控制在一般樣品含量控制在80%90%80%90%范圍范圍歸一化法歸一化法 主成份含量占絕大局部，已產(chǎn)生一定主成份含量占絕大局部，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近，此物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分情況下，分 離度專屬性要求更具有實(shí)際意義，因離度專屬性要求更具有實(shí)際意義

47、，因此具體品種此具體品種 具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對(duì)影響的因素，酸、素，酸、 堿、氧化等條件根本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步堿、氧化等條件根本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步調(diào)整破壞調(diào)整破壞 試驗(yàn)條件，以充分反映出樣品的別離的結(jié)試驗(yàn)條件，以充分反映出樣品的別離的結(jié)果。果?；脽羝?2 2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn)、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn), ,如：如： 影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性影響因素中發(fā)現(xiàn)樣品易光解，但專屬性 研究中，未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究，檢查研究中，未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究，檢查 方法的可行性就存在問題。方法的可行性就存在問題。 3 3、缺少制劑的輔料考核和未

48、排除輔料產(chǎn)生、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。的雜質(zhì)干擾。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(9.5.2.1(續(xù)續(xù)) )有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究 靈敏度測定中常見的問題：方靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度法定量限高于規(guī)定的限度 如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限如：某沙星類藥物異構(gòu)體檢查中，最小檢出限 0.25%0.25%折算成定量限折算成定量限0.75%0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)，而規(guī)定的異構(gòu) 體限度為體限度為0.5%0.5%。 又如：某頭孢類藥物，最小檢出量又如：某頭

49、孢類藥物，最小檢出量0.30.3g(g(按進(jìn)按進(jìn) 樣量樣量10mg/ml10mg/ml進(jìn)樣進(jìn)樣1ul)1ul)折算成最小檢出限折算成最小檢出限 為為3%3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%0.5%?；脽羝瑱z查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 1 1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)定量要求，GCGC、 外標(biāo)法。外標(biāo)法。 2 2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確 性、重現(xiàn)性、線性。性、重現(xiàn)性、線性。 幻燈片 3 3、據(jù)、據(jù)ICHICH指導(dǎo)原那么又基于國情：指導(dǎo)原那么又基于國情： 對(duì)于

50、苯、四氯化碳、對(duì)于苯、四氯化碳、1.21.2二氯乙烷、二氯乙烷、1.11.1二氯二氯 乙烯、乙烯、1.1.11.1.1三氯乙烷此三氯乙烷此5 5種一類溶劑應(yīng)防止使用，種一類溶劑應(yīng)防止使用， 假設(shè)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無法防止，那么用可靠的測定假設(shè)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無法防止，那么用可靠的測定方方 法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制。法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制。 對(duì)于氯仿，甲醇等對(duì)于氯仿，甲醇等2727種二類溶劑，臨床研究期間種二類溶劑，臨床研究期間 進(jìn)行檢測積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反響中使進(jìn)行檢測積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反響中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。 對(duì)于乙醇、丙酮、乙醚、乙

51、酸乙酯等三類溶劑在對(duì)于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在 a.a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶；終產(chǎn)品的重結(jié)晶； b.b.臨床服用劑量大，長期服用；臨床服用劑量大，長期服用； c.c.靜脈注射劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。靜脈注射劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查殘留溶劑檢查 幻燈片9.5.3續(xù)檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的：目的： 1 1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。 2 2、提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)治療效果。、提高藥

52、物的生物利用度，增強(qiáng)治療效果。 3 3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。 4 4、改善藥物粉末的壓片性能、改善藥物粉末的壓片性能 5 5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而 影響產(chǎn)品的質(zhì)量。影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：方法：熔點(diǎn)、熔點(diǎn)、IRIR、粉未、粉未X-X-射線衍射、熱分析、偏光顯射線衍射、熱分析、偏光顯 微鏡、電鏡。微鏡、電鏡?；脽羝瑱z查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 1 1、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型、仿制時(shí)、已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型、仿制時(shí) 晶型應(yīng)保持一致，同時(shí)研究其控制方法，訂

53、入晶型應(yīng)保持一致，同時(shí)研究其控制方法，訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 如如: : 那格列奈，對(duì)那格列奈，對(duì)晶型用粉末、晶型用粉末、X-X-射線射線 衍射時(shí)，進(jìn)行控制。衍射時(shí)，進(jìn)行控制。 吲哚美辛存在吲哚美辛存在、和和三種晶型，三種晶型， 其中其中和和兩種晶型溶解度兩種晶型溶解度/ /速率不速率不 同，而同，而晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為和和晶晶 型，型，晶型毒性大于晶型毒性大于晶型，應(yīng)選晶型，應(yīng)選 晶型做藥用。晶型做藥用。 USPUSP采用粉末采用粉末X-X-射線衍射法控制該晶射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。中國藥型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。中國藥 典尚未規(guī)定典尚未規(guī)定 注意：注意

54、：幻燈片9.5.4續(xù)1 甲苯咪唑在甲苯咪唑在A A、B B、C C三種晶型中，三種晶型中，C C型為有效型，型為有效型， A A型為無效型，型為無效型，B B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn)型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn) 化，化，IRIR、粉末、粉末、X-X-射線衍射圖及熱分析圖均有明射線衍射圖及熱分析圖均有明 顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C C晶型，但其中存在混晶，晶型，但其中存在混晶， 主要為主要為A A晶型。中國藥典采用晶型。中國藥典采用IRIR方法控制方法控制A A晶型不晶型不 得過得過10%10%，即用基線法求出，供試品中混晶，即用基線法求出，供試品中混晶A A型在型在 640

55、cm640cm-1-1波數(shù)處校正吸收度與波數(shù)處校正吸收度與C C晶型在晶型在662cm662cm-1-1波數(shù)波數(shù) 處校正吸收度的比值，不得大于含處校正吸收度的比值，不得大于含A A晶型為晶型為10%10%的的 對(duì)照品在相同條件下測定的比值。對(duì)照品在相同條件下測定的比值。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 幻燈片9.5.4續(xù)2 2 2、無文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，假設(shè)為難溶性口服固體制、無文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，假設(shè)為難溶性口服固體制劑或混懸液劑或混懸液 等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性，一致性， 據(jù)臨床研究結(jié)果，評(píng)價(jià)該晶型是否可行。據(jù)臨床研究結(jié)果，評(píng)價(jià)該晶

56、型是否可行。 3 3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正，測試品與對(duì)照品與對(duì)照 品測定條件的一致性，以減少誤差。品測定條件的一致性，以減少誤差。 4 4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意：注意：幻燈片9.5.4續(xù)3檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑溶出度試驗(yàn)是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)。在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)。 1 1、試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯、試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法小規(guī)格

57、，一杯中置法小規(guī)格，一杯中置1 1片片 溫度：溫度：37370.50.5 轉(zhuǎn)速：一般轉(zhuǎn)速：一般100100或或50rpm50rpm mol/L mol/L 磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液PHPH值值3-83-8為主，為主，盡可能不加或少加分散助溶劑或有機(jī)溶盡可能不加或少加分散助溶劑或有機(jī)溶劑如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出劑如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出/ /釋釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件。幻燈片 2 2、取同一批樣品測定、取同一批樣品測定6 6片的溶出片的溶出/ /釋放釋放曲線，以曲線，以 考察溶出考察溶出/ /釋放的均一性。釋放的均一性。 至少三批以上樣品的溶出至少三批以上

58、樣品的溶出/ /釋放曲釋放曲線，以考察線，以考察 批間溶出批間溶出/ /釋放的重現(xiàn)性。釋放的重現(xiàn)性。 如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出溶出/ /釋放釋放 均一性試驗(yàn)，并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的均一性試驗(yàn)，并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù)溶出度數(shù) 據(jù)和據(jù)和RSDRSD值，必要時(shí)應(yīng)在不同值，必要時(shí)應(yīng)在不同PHPH值值介質(zhì)中比較。介質(zhì)中比較?；脽羝瑱z查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查 3 3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實(shí)測、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線，樣品實(shí)測 結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度，結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果

59、，制訂合理的限度， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度常釋制劑一般中國藥典規(guī)定如下：溶出度常釋制劑一般4545 時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%70%。 檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查幻燈片檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查溶出度檢查幻燈片9.5.5.2(9.5.5.2(續(xù)續(xù)1)1)釋放度釋放度( (緩控釋制劑緩控釋制劑):):時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能 反映制劑的釋放速度和程度特征，反映制劑的釋放速度和程度特征， 釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥 的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求的

60、間隔時(shí)間，且累積釋放率要求 到達(dá)到達(dá)90%90%以上，必要時(shí)可根據(jù)生物以上，必要時(shí)可根據(jù)生物 利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究 結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改。結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改。 至少三個(gè)點(diǎn)，至少三個(gè)點(diǎn)，0.5-20.5-2小時(shí)不得過小時(shí)不得過 30%30%，考察有否突釋，中間點(diǎn)，考察有否突釋，中間點(diǎn) 約約50%50%，確定釋藥特性，最后，確定釋藥特性，最后 點(diǎn)大于點(diǎn)大于75%75%，考察釋藥是否完全。，考察釋藥是否完全。 腸溶制劑：胃酸中釋放小于腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%10%，PHPH值值6.86.8磷酸緩磷酸緩 沖液或沖液或7.5-8.07.5-8.0磷