藥物化學(xué)第7章ppt課件

1、大連醫(yī)科大學(xué)甄宇紅大連醫(yī)科大學(xué)甄宇紅重點(diǎn)難點(diǎn)H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系質(zhì)子泵抑制劑的分類及不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的體內(nèi)轉(zhuǎn)化目錄v一、抗?jié)兯幬锏姆诸恦二、H2受體拮抗劑v三、質(zhì)子泵抑制劑一、抗?jié)兯幬锏姆诸恦抗酸藥：碳酸氫鈉，氫氧化鋁，氧化鎂v抑制胃酸分泌藥v 受體拮抗劑v 抗膽堿能藥物 ：哌侖西平，阿托品v H2 受體拮抗劑 ：西咪替丁，雷尼替丁v 抗胃泌素藥 ：丙谷胺v 質(zhì)子泵抑制劑：奧美拉唑v黏膜保護(hù)藥：米索前列醇，枸椽酸鉍鉀，硫糖鋁v抗菌藥：甲硝唑，克拉霉素，阿莫西林二、H2 受體拮抗劑 v咪唑類：西咪替丁 v呋喃類：雷尼替丁 v噻唑類 ：法莫替丁，尼扎替丁v哌啶甲苯醚類：羅沙替丁 分類9

2、西咪替丁 Cimetidinev化學(xué)名為N-甲基-N-2(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基硫代-乙基-N-氰基胍v又名甲氰咪呱，泰胃美 v第一代H2受體拮抗劑1. 性質(zhì) 西咪替丁v穩(wěn)定性v 在過(guò)量稀鹽酸中，氰基緩慢水解，生成氨甲酰胍；加熱進(jìn)一步水解成胍。v鑒別反應(yīng) v 與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀，可與一般胍類化合物相區(qū)別。v 灼燒放出硫化氫，使醋酸鉛試紙變黑含硫化合物的鑒別反應(yīng)）。 112作用 西咪替丁v治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、上消化道出血，對(duì)應(yīng)激性潰瘍也有效。v臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療。v副作用v抗雄性激素作用，長(zhǎng)期或用藥量較大時(shí)可引起男性乳房發(fā)育和陽(yáng)痿等癥狀，停藥后即可

3、消失；v細(xì)胞色素P450酶抑制劑，能影響許多藥物的代謝速率，與口服抗凝劑、解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜催眠藥等合并用藥時(shí)需注意。12鹽酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloridev化學(xué)名為 N-甲基-N-25-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-2-硝基-1,1乙烯二胺鹽酸鹽v甲硝呋胍、呋喃硝胺v第二代H2受體拮抗劑v為反式異構(gòu)體，順式異構(gòu)體無(wú)活性 131理化性質(zhì) 鹽酸雷尼替丁 v鑒別反應(yīng) v 灼燒放出硫化氫，使醋酸鉛試紙變黑含硫化合物的鑒別反應(yīng)） 142作用 鹽酸雷尼替丁 v較西咪替丁強(qiáng)58倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高；v速效和長(zhǎng)效；v主要用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍

4、，反流性食管炎及卓-艾綜合征等；v本品較西咪替丁副作用小，無(wú)后者的抗雄性激素作用；v與CYP450的親和力比西咪替丁弱10倍，不影響地西泮、華法林等的代謝過(guò)程。枸櫞酸鉍雷尼替丁v與枸櫞酸鉍形成的復(fù)鹽v既具有ranitidine抗H2受體的抑制胃酸分泌的作用，又有膠體鉍抗幽門(mén)螺桿菌和保護(hù)胃黏膜的作用v生物學(xué)特性優(yōu)于枸櫞酸鉍和ranitidine的混合物15ranitidine bismuth citrate16法莫替丁 Famotidinev第三代H2受體拮抗劑v作用比雷尼替丁強(qiáng)6 10倍v作用比較：v 法莫替丁雷尼替丁西咪替丁17其他H2受體拮抗劑NONOHOHSNNH2NNH2SHNSBrO

5、 ON羅沙替丁拉夫替丁乙溴替丁 結(jié)構(gòu)由三部分組成：堿性芳雜環(huán)易曲撓的四原子鏈平面極性基團(tuán)18H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系三、質(zhì)子泵抑制劑vH+/K+-ATP酶抑制劑v作用于胃壁細(xì)胞泌酸過(guò)程的最后一步v作用面廣、作用最強(qiáng)、作用專一v分類v 不可性質(zhì)子泵抑制劑 ：奧美拉唑、雷貝拉唑v 可性質(zhì)子泵抑制劑： 瑞伐拉贊 （一不可逆性質(zhì)子泵抑制劑v第一代 奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑v 抑酸作用不穩(wěn)定、半衰期短、起效慢、治愈率和緩解率不穩(wěn)定；v 依賴CYP2C19和CYP3A4進(jìn)行代謝和清除，與其他經(jīng)該酶代謝和清除的藥物有明顯的相互作用；v第二代 雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑v 起效更快、抑酸效果更好、作用

6、持久、個(gè)體差異少；v 較少依賴CYP2C19代謝，與其他藥物相互作用少20第一代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 泮托拉唑 蘭索拉唑2122奧美拉唑 Omeprazolev化學(xué)名為5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑v洛塞克，奧克231光學(xué)活性 奧美拉唑亞砜上的硫有手性而具光學(xué)活性，藥用外消旋體； S（-）異構(gòu)體活性強(qiáng)，單用，名為埃索美拉唑esomeprazole）； S-異構(gòu)體代謝速率很慢，生物利用度和血漿濃度比 R-型異構(gòu)體高。S-異構(gòu)體 R-異構(gòu)體242代謝 奧美拉唑v 奧美拉唑?yàn)榍八帲谖副诩?xì)胞中轉(zhuǎn)化為活性形式次磺酸和次磺酰胺，與H+/

7、K+-ATP酶通過(guò)二硫鍵共價(jià)結(jié)合2代謝 奧美拉唑v 大部分由CYP2C19代謝為苯并咪唑環(huán)6位羥化物和兩個(gè)甲氧基的去甲基代謝物；v 一部分由CYP3A4代謝為砜；v R-型異構(gòu)體主要由CYP2C19代謝為非活性物質(zhì)，代謝速率快；v S-型異構(gòu)體更多地由CYP3A4代謝，對(duì)CYP2C19依賴性小，且代謝速率很慢，藥效比奧美拉唑強(qiáng)而持久。25263作用機(jī)制 奧美拉唑v不可逆性質(zhì)子泵抑制劑v藥物的活性形式與H+/K+-ATP酶以共價(jià)鍵結(jié)合v形成的酶-抑制劑復(fù)合物在酸性條件下很穩(wěn)定，雖可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物競(jìng)爭(zhēng)而復(fù)活，但胃壁細(xì)胞酸性環(huán)境中谷胱甘肽極少，故奧美拉唑?qū)+/K+-ATP酶

8、表現(xiàn)出持久、不可逆的抑制作用。v 274作用 奧美拉唑v本品主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和返流性食管炎。v本品的活性代謝物能抑制尿素酶的活性，抑制和根除幽門(mén)螺桿菌。v長(zhǎng)期使用，引起胃酸缺乏，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥；還有可能形成類癌。28第二代不可逆性質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑埃索美拉唑艾普拉唑NCH3CH3OCH3SNHNOOCH329雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodiumv化學(xué)名為 2-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2- 吡啶基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑鈉1代謝 雷貝拉唑鈉v 主要經(jīng)非酶途徑代謝，還原為硫醚，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為硫醚羧酸和硫醚氨酸結(jié)合物

9、經(jīng)尿排泄；v 少量經(jīng)CYP3A4氧化為砜、經(jīng)CYP2C19代謝為去甲基雷貝拉唑302作用 雷貝拉唑鈉v雷貝拉唑是前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性形式；v與奧美拉唑相比其抑酸速度快、藥效強(qiáng)而持久；v適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍 糜爛性胃炎、食管反流疾病以及糜爛性胃-食管反流疾病的維持治療；v具有極強(qiáng)的幽門(mén)螺桿菌抑制活性，對(duì)尿素酶的抑制作用是現(xiàn)有 PPIs 中最強(qiáng)的，對(duì)幽門(mén)螺桿菌的清除率高達(dá)90%。3132v由吡啶環(huán)，甲基亞磺?；胺辑h(huán)并咪唑三部分組成不可逆性質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系（二可逆性質(zhì)子泵抑制劑v鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑potassium-competitive acid blockers，P-CAB）；v在

10、酸性環(huán)境下，P-CABs立即離子化，通過(guò)離子型結(jié)合抑制H+/K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細(xì)胞進(jìn)行活化，是一類可逆性質(zhì)子泵抑制劑；v具有親脂性強(qiáng)、堿性弱、解離常數(shù)高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。33vH+/K+-ATP酶有E1和E2兩種可以互相轉(zhuǎn)化的形式。E1型酶的離子結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞內(nèi)的胞漿側(cè)，與H+親和作用強(qiáng)；E2型的離子結(jié)合位點(diǎn)在細(xì)胞膜外側(cè)，與K+有很強(qiáng)的親和力；v不可逆性PPI與H+/K+-ATP酶通過(guò)二硫鍵結(jié)合，增加離子結(jié)合位點(diǎn)的位阻，阻止酶與胞漿內(nèi)H+或K+結(jié)合，使酶不能將H+轉(zhuǎn)運(yùn)至分泌性微管內(nèi)；v可逆性PPI與E2型酶上K+結(jié)合位點(diǎn)以離子鍵結(jié)合，通過(guò)抑制K+與酶的結(jié)合而抑制胃酸的分泌

11、。34v目前唯一用于臨床的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑；v用于治療十二指腸潰瘍、胃炎和胃潰瘍，可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。35瑞伐拉贊 revaprazan目錄v一、止吐藥分類v二、 5-HT3受體拮抗劑v三、 NK1受體拮抗劑 38一、止吐藥分類v多巴胺受體拮抗劑：甲氧氯普胺、多潘立酮、氯丙嗪v乙酰膽堿受體拮抗劑：地芬尼多v組胺H1受體拮抗劑：苯海拉明v5-HT3受體拮抗劑：昂丹司瓊vNK1受體拮抗劑：阿瑞匹坦 39二、 5-HT3受體拮抗劑v影響嘔吐反射弧的5-HT3主要分布在腸道；v癌癥化療藥物及放射治療作用于胃腸道的黏膜組織，使胃腸的類嗜鉻細(xì)胞釋放多巴胺及5-HT；v5-HT與5-HT3受體結(jié)合，

12、通過(guò)神經(jīng)反射，作用于嘔吐中樞而引起惡心、嘔吐；v5-HT3受體拮抗劑可有效地防止癌癥放化療引起的惡心、嘔吐。NHNH2HO5-HT40昂丹司瓊 Ondansetronv化學(xué)名為2,3-二氫-9-甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基)甲基-4(1H)-咔唑酮）v又名奧丹西隆，樞復(fù)寧Zofran）411光學(xué)活性v咔唑環(huán)上的3位碳具有手性vR型體的活性較大v使用外消旋體*422作用 昂丹司瓊v第一個(gè)上市的5-HT3受體拮抗劑類止吐藥；v為高強(qiáng)度、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，對(duì)抗癌癥放化引起的嘔吐優(yōu)于其他類型的止吐藥；v治療癌癥病人的惡心、嘔吐癥狀，預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐，輔助癌癥病人的藥物治療

13、；v無(wú)錐體外系反應(yīng)，毒副作用極小。托烷司瓊 Tropisetronv第二代5-HT3受體拮抗劑；v對(duì)5-HT3受體雙重阻斷作用；v主要用于癌癥放、化療引起的惡心和嘔吐，不引起錐體外系副作用。43NHOONCH344同類藥物NNNHONCH3CH3NHONH格拉司瓊帕洛諾司瓊NOONHONNHNOHCH3CH3NNHOONNHCH3多拉司瓊雷莫司瓊伊他司瓊NHOONCH3托烷司瓊45基本藥效結(jié)構(gòu)基本藥效結(jié)構(gòu)v結(jié)構(gòu)由芳環(huán)、羰基和堿性中心三部分組成5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系46三、NK1受體拮抗劑 v神經(jīng)激肽(NK)家族包含P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽BvP物質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)

14、遞質(zhì)之一v神經(jīng)激肽受體可分為3種，即NK1 受體、NK2 受體、NK3受體vP物質(zhì)興奮NK1受體引起惡心、嘔吐vNK1受體拮抗劑對(duì)化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3 受體拮抗劑相當(dāng)，對(duì)延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。阿瑞匹坦 Aprepitantv化學(xué)名為5-2(R)-1(R)-3,5-二(三氟甲基)苯基乙氧基-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮471作用 阿瑞匹坦v第一個(gè)用于臨床的NK1受體拮抗劑；v用于預(yù)防及治療癌癥化療引起的急性和延遲性嘔吐，特別是延遲性嘔吐；v與5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素類藥物合用，與標(biāo)準(zhǔn)療法5-HT3受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激

15、素相比，該療法完全有效率高出約20%。482代謝v本品主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP1A2和CYP2C19代謝v是CYP3A4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng) CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑等合用v是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會(huì)導(dǎo)致經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲等49福沙吡坦 osaprepitantv前藥，在體內(nèi)水解為阿瑞匹坦而具有活性v三唑環(huán)氮原子上引入磷?；稍黾觓prepitant的水溶性v臨床應(yīng)用其二甲葡胺鹽50目錄v一、促胃動(dòng)力藥的分類v二、多巴胺D2受體拮抗劑 v三、5-HT4受體激動(dòng)劑一、促胃動(dòng)力藥分類按作用機(jī)制

16、）v多巴胺D2受體拮抗劑 ：甲氧氯普胺、多潘立酮v5-HT4受體激動(dòng)劑： 西沙必利、莫沙必利v非肽類胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑：紅霉素 、米坦西諾甲氧氯普胺，多潘立酮也是止吐藥促胃動(dòng)力藥分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)）v苯并咪唑類：多潘立酮v苯甲酰胺類：甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利v苯并呋喃酰胺類：普卡必利v吲哚烷胺類 ：替加色羅5455二、多巴胺D2受體拮抗劑 v苯并咪唑類：多潘立酮v苯甲酰胺類：甲氧氯普胺、伊托必利、氯波必利56多潘立酮 Domperidonev化學(xué)名為5-氯-1-1-3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮v又名嗎丁啉、Motili

17、umNHNONHNNOCl571作用 多潘立酮v較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑； v有促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐作用；v用于由胃排空延緩、胃食管返流、慢性胃炎、食道炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹；v本品的極性較大，不能透過(guò)血腦屏障 ，較少錐體外系癥狀。鹽酸伊托必利 Itopride Hydrochloridev化學(xué)名為N-4-2-（二甲胺基乙氧基苯甲基-3,4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽v又名瑞復(fù)啉581代謝 鹽酸伊托必利 v主要經(jīng)肝臟黃素單氧化酶(FMO)途徑代謝v發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)vN-氧化物，對(duì)多巴胺受體具有較弱的阻滯作用59602作用特點(diǎn) 鹽酸伊

18、托必利 v具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性v增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用v適用于功能性消化不良引起的各種癥狀v無(wú)甲氧氯普胺的錐體外系癥狀v無(wú)西沙必利的致室性心律失常作用三、5-HT4受體激動(dòng)劑v苯甲酰胺類：西沙必利、莫沙必利v苯并呋喃酰胺類：普卡必利v吲哚烷胺類：替加色羅61枸櫞酸莫沙必利 osapride itratev化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-4-（4-氟芐基）-2-嗎啉基甲基苯甲酰胺枸櫞酸鹽v又名貝絡(luò)納621理化性質(zhì)v含叔胺和芳伯胺結(jié)構(gòu)，具有堿性v芳伯氨基可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別632代謝v主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝v主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用643作用v強(qiáng)效選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑；v通過(guò)興奮腸肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，刺激乙酰膽堿釋放，從而增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)；v具有5-H