第一章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系

1、藥物化學(xué)藥物化學(xué)崔麗京（主講）崔麗京（主講）電話：電話Q:604015166辦公室：辦公室：3-406制藥工程學(xué)院制藥工程學(xué)院藥物化學(xué)藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)方法的學(xué)習(xí)方法n一學(xué)藥理：一學(xué)藥理：分類分類、機(jī)制、用途等、機(jī)制、用途等n二學(xué)化學(xué)：官能團(tuán)、雜環(huán)、異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)二學(xué)化學(xué)：官能團(tuán)、雜環(huán)、異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)編號等編號等n結(jié)構(gòu)為本：衍生性質(zhì)、構(gòu)效，結(jié)構(gòu)為本：衍生性質(zhì)、構(gòu)效，種子藥種子藥VS同類藥同類藥n全方位記憶：口訣、總結(jié)、聯(lián)系、全方位記憶：口訣、總結(jié)、聯(lián)系、藥名藥名提示結(jié)構(gòu)提示結(jié)構(gòu)種子藥種子藥VS同類藥同類藥n共同詞干藥物共同詞干藥物n“西泮西泮”地西泮地西泮苯二氮苯二氮 類鎮(zhèn)靜

2、催眠藥類鎮(zhèn)靜催眠藥n“巴比妥巴比妥”苯巴比妥苯巴比妥巴比妥類抗癲癇藥巴比妥類抗癲癇藥n“昔康昔康”美洛昔康美洛昔康1，2-苯并噻嗪類非甾體抗炎藥苯并噻嗪類非甾體抗炎藥n“司特司特”孟魯司特孟魯司特影響白三烯的平喘藥影響白三烯的平喘藥n“替丁替丁”西咪替丁西咪替丁H 2 受體阻斷劑類抗?jié)兯幨荏w阻斷劑類抗?jié)兯巒“拉唑拉唑”奧美拉唑奧美拉唑質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯庂|(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯巒“必利必利”伊托必利伊托必利促胃動力藥促胃動力藥n“洛爾洛爾”普萘洛爾普萘洛爾受體阻斷劑類心血管藥受體阻斷劑類心血管藥n“地平地平”硝苯地平硝苯地平鈣拮抗劑類心血管藥鈣拮抗劑類心血管藥n“普利普利”卡托普利卡托普利

3、ACE 抑制劑類抗高血壓藥抑制劑類抗高血壓藥“沙坦沙坦”氯沙坦氯沙坦A受體拮抗劑類抗高血壓藥受體拮抗劑類抗高血壓藥“他汀他汀”洛伐他汀洛伐他汀HMG-CoA還原酶抑制還原酶抑制劑類調(diào)血脂藥劑類調(diào)血脂藥“格列格列”格列本脲格列本脲磺酰脲類胰島素分泌促磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑類降糖藥進(jìn)劑類降糖藥“西林西林”阿莫西林阿莫西林青霉素類抗菌藥青霉素類抗菌藥“頭孢頭孢”頭孢氨芐頭孢氨芐頭孢類抗菌藥頭孢類抗菌藥“沙星沙星” 諾氟沙星諾氟沙星喹諾酮類抗菌藥喹諾酮類抗菌藥“磺胺磺胺” 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑磺胺類抗菌藥磺胺類抗菌藥“康唑康唑” 氟康唑氟康唑唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥“夫定夫定”齊多夫定齊多夫定嘧啶核

4、苷類抗病毒藥（嘧啶核苷類抗病毒藥（HIV） “昔洛韋昔洛韋” 阿昔洛韋阿昔洛韋嘌呤核苷類嘌呤核苷類抗病毒藥（皰疹）抗病毒藥（皰疹）“司瓊司瓊” 昂丹司瓊昂丹司瓊5-HT 3 受體阻斷劑類止吐受體阻斷劑類止吐藥藥n藥名提示結(jié)構(gòu)藥名提示結(jié)構(gòu)n藥名提示結(jié)構(gòu)藥名提示結(jié)構(gòu)n“噻噻”含含“S”原子原子；一般成環(huán)；吩噻嗪類、噻噸類、氯噻；一般成環(huán)；吩噻嗪類、噻噸類、氯噻平、昔康類（平、昔康類（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴銨、氫氯噻嗪、噻苯并噻嗪）、噻托溴銨、氫氯噻嗪、噻唑烷二酮類、噻康唑唑烷二酮類、噻康唑n“噁噁”含含“O”原子原子；一般成環(huán)；磺胺甲噁唑；一般成環(huán)；磺胺甲噁唑n“布布”含含“丁基丁基”；布桂嗪

5、、布洛芬、非布索坦、特布他林；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布他林、班布特羅、布地奈德、班布特羅、布地奈德第一章第一章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物的結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系藥效關(guān)系n 第一節(jié)第一節(jié) 藥物藥物理化性質(zhì)理化性質(zhì)與藥物與藥物活性活性n第二節(jié)第二節(jié) 藥物藥物結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與藥物與藥物活性活性1.溶解度溶解度親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)親水性或親脂性過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利影響生不利影響水溶性（親水性）是藥物可水溶性（親水性）是藥物可口服的前提口服的前提，藥物需要，藥物需要溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散（血液體液均為水相環(huán)溶解在水中進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和擴(kuò)散（血液體液均為水相環(huán)境）；境）；藥物藥物 透過生物膜（磷脂）透過生物膜

6、（磷脂）要求有一定脂溶性。要求有一定脂溶性。 一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響一、藥物的溶解度、分配系數(shù)和滲透性對藥效的影響第一節(jié)第一節(jié) 藥物理化性質(zhì)與藥物活性藥物理化性質(zhì)與藥物活性 2.脂水分配系數(shù)（脂水分配系數(shù)（P）藥物在生物非水相中藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比 【P值越大，脂溶性越高值越大，脂溶性越高（常用（常用lgP表示）】表示）】 吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律吸收性與脂溶性拋物線的規(guī)律：脂溶性較低時(shí)，：脂溶性較低時(shí)，隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大隨著脂溶性增大，藥物的吸收性提高，當(dāng)達(dá)到最大脂溶

7、性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物的吸收性降低。藥物在非水相或正辛醇中濃度藥物在非水相或正辛醇中濃度藥物在水中濃度藥物在水中濃度n藥物結(jié)構(gòu)對藥物結(jié)構(gòu)對P的影響：的影響： 水溶性增大水溶性增大：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)：官能團(tuán)形成氫鍵能力強(qiáng)/離子化程離子化程度高（羥基、季銨等）度高（羥基、季銨等） 酯溶性增大：酯溶性增大：含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、含有非極性結(jié)構(gòu)（烴基、鹵素、酯環(huán)、硫原子、烷氧基等）酯環(huán)、硫原子、烷氧基等） 3.滲透性滲透性 藥物既具有脂溶性又有水溶性藥物既具有脂溶性又有水溶性。足夠的親水。足夠的親水性能夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保性能

8、夠保證藥物分子溶于水相，適宜的親脂性保障藥物對細(xì)胞膜的滲透性。障藥物對細(xì)胞膜的滲透性。 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和腸壁滲藥物溶解性和腸壁滲透性的不同組合透性的不同組合將藥物分為四類：（理解記憶）將藥物分為四類：（理解記憶） 有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，由于體內(nèi)不同部位pH不同不同，影響藥物的解離程度，使，影響藥物的解離程度，使解離形式和非解離形式解離形式和非解離形式藥物的藥物的比例發(fā)生變化。比例發(fā)生變化。 n舉例舉例酸性藥物酸性藥物：pKapH，分子型比例高；，分子型比例高；pKapH，解離非解離各一半。，解離非解離各一半。

9、n【酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】【酸酸堿堿促吸收，酸堿堿酸促排泄】 二、藥物的酸堿性、解離度和二、藥物的酸堿性、解離度和pKa PHPKaAHAlg酸性藥物： PKaPHHBBlg堿性藥物：pKa：解離常數(shù)；：解離常數(shù)；pH：體液的：體液的pHHA和和B：非解離型酸：非解離型酸/堿藥物濃度堿藥物濃度A - 和和HB + ：解離型酸：解離型酸/堿藥物濃度堿藥物濃度弱酸性藥物弱酸性藥物胃液中（胃液中（pHpH低低）呈非解離型）呈非解離型，易吸收，易吸收水楊酸、巴比水楊酸、巴比妥妥弱堿性藥物弱堿性藥物胃液中（胃液中（pHpH低低）呈解離型，）呈解離型，難吸收難吸收奎寧、麻黃堿奎寧、麻黃堿、氨苯砜

10、、地、氨苯砜、地西泮西泮腸液中（腸液中（pHpH高高）呈非解離型）呈非解離型，易吸收，易吸收極弱堿性極弱堿性酸性中解離少，易吸收酸性中解離少，易吸收咖啡因和茶堿咖啡因和茶堿強(qiáng)堿性強(qiáng)堿性完全離子化完全離子化胃腸中多離子化，吸收差胃腸中多離子化，吸收差胍乙啶胍乙啶季銨、磺酸季銨、磺酸（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán)（一）藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與藥效團(tuán) 一、藥物的結(jié)構(gòu)與命名一、藥物的結(jié)構(gòu)與命名第二節(jié)第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性基本骨架基本骨架脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)（只含（只含C、H）有機(jī)化合物有機(jī)化合物（化學(xué)藥物）（化學(xué)藥物）化學(xué)官能團(tuán)化學(xué)官能團(tuán) (藥效團(tuán)藥效團(tuán))雜環(huán)（含雜環(huán)（

11、含N、O、S） 【結(jié)論結(jié)論】母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化母核和各種基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段的變化影響藥物影響藥物各種性質(zhì)（理化、藥動、藥效、毒副作用等）各種性質(zhì)（理化、藥動、藥效、毒副作用等）阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣瑞舒伐他汀鈣辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀鈣氟伐他汀鈣1.脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)脂肪烴環(huán)、芳烴環(huán)苯萘蒽R芐 基聯(lián) 苯茚2.雜環(huán)雜環(huán) -五元雜環(huán)五元雜環(huán)NH四 氫 吡 咯O四 氫 呋 喃S四 氫 噻 吩NHOS吡 咯呋 喃噻 吩O(shè)NONSNOO惡 唑異 惡 唑噻 唑二 惡 戊NHNNHNNNHNNNHNN咪 唑吡 唑三 氮 唑四 氮 唑2.雜環(huán)雜環(huán) -六元雜環(huán)六元雜環(huán)NHONHHNNHSNH

12、ONHO哌 啶四 氫 吡 喃哌 嗪噻 嗪惡 嗪嗎 啉NONNNNNNNNN吡啶吡喃吡嗪嘧啶噠嗪三嗪2.雜環(huán)雜環(huán) -稠合雜環(huán)稠合雜環(huán)NHHNNNNNNNNNNHNNNNNHS吲 哚喹 啉異 喹 啉蝶 啶吩 噻 嗪嘌 呤萘 啶卡 唑吖 啶NHHN苯 并 二 氮 卓SN苯 并 噻 唑苯并咪唑NNON苯 并 惡 唑2.雜環(huán)雜環(huán) -堿基堿基HNNHOOCH3胸 腺 嘧 啶HNNHOO尿 嘧 啶HNNHNH2O胞 嘧 啶HNNOH2N鳥 嘌 呤NHNNNNH2腺 嘌 呤NHN3.甾體甾體13410196791112181415131617雄 甾 烷134106791112181415131617雌 甾 烷

13、13410196791112181415131617孕 甾 烷2021（二）常見的藥物命名（二）常見的藥物命名n商品名、通用名、化學(xué)名商品名、通用名、化學(xué)名n芬必得芬必得 = 布洛芬布洛芬 = 2-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸甲基丙基）苯乙酸1.藥品的商品名藥品的商品名藥物最終產(chǎn)品（劑量劑型已確定）藥物最終產(chǎn)品（劑量劑型已確定）藥物成分相同的藥品，不同廠家（或國家），商品名藥物成分相同的藥品，不同廠家（或國家），商品名也不同也不同企業(yè)確定藥品商品名，可進(jìn)行注冊和專利保護(hù)企業(yè)確定藥品商品名，可進(jìn)行注冊和專利保護(hù)商品名不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口商品名不能暗示藥物的療效和用途，且

14、應(yīng)簡易順口2.藥品的通用名藥品的通用名n 概念概念也稱為國際非專利藥品名稱（也稱為國際非專利藥品名稱（INN），是世），是世界衛(wèi)生組織（界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的名稱。）推薦使用的名稱。INN通常是指通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學(xué)和醫(yī)有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，是藥學(xué)和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱。一個藥物只有一個通用名，務(wù)人員使用的共同名稱。一個藥物只有一個通用名，比商品名更方便。比商品名更方便。n原則原則遵循遵循WHO的原則，不能和已有的名稱相同，的原則，不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。也不能和商品名相似。n中國中國中國藥品通用名稱（中國藥品通用名稱（C

15、ADN）來自）來自INN；音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為；音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為3.藥物的化學(xué)名藥物的化學(xué)名參考：國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)會（參考：國際純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)會（IUPAC）公布的有機(jī)）公布的有機(jī)化合物命名原則；中國化學(xué)會公布的化合物命名原則；中國化學(xué)會公布的“有化學(xué)物質(zhì)系有化學(xué)物質(zhì)系統(tǒng)命名原則（統(tǒng)命名原則（1980年）年）”； 美國化學(xué)文獻(xiàn)（美國化學(xué)文獻(xiàn)（CA）。）。命名原則：命名原則：選定基本母體結(jié)構(gòu)；選定基本母體結(jié)構(gòu)；規(guī)定母體的位次編排法；規(guī)定母體的位次編排法；母體以外部分均為取代基；母體以外部分均為取代基；手性化合物規(guī)定立體或幾何構(gòu)型。手性化合物規(guī)定立體或

16、幾何構(gòu)型。（一）（一） 官能團(tuán)結(jié)構(gòu)官能團(tuán)結(jié)構(gòu)1. 常見的官能團(tuán)常見的官能團(tuán)二、官能團(tuán)及其對活性的影響二、官能團(tuán)及其對活性的影響2、含氧雙鍵、含氧雙鍵3、含硫雙鍵、含硫雙鍵4、含氮官能團(tuán)、含氮官能團(tuán)5、特殊的含氮官能團(tuán)、特殊的含氮官能團(tuán)（二）（二）.藥物典型官能團(tuán)對生物活性的影響藥物典型官能團(tuán)對生物活性的影響烴基烴基改變?nèi)芙舛取⒔怆x改變?nèi)芙舛?、解離度、分配系數(shù)，度、分配系數(shù)，位位阻阻，穩(wěn)定性，穩(wěn)定性環(huán)己巴比妥引入甲基環(huán)己巴比妥引入甲基海索比妥，海索比妥，不易解離不易解離鹵素鹵素 強(qiáng)吸電子基強(qiáng)吸電子基，影響，影響電荷分布、脂溶性電荷分布、脂溶性及及作用時(shí)間作用時(shí)間安定作用：安定作用：氟氟奮乃靜奮乃

17、靜奮乃靜奮乃靜羥基羥基 增強(qiáng)與受體結(jié)合力增強(qiáng)與受體結(jié)合力，水溶性水溶性，改變，改變活性活性脂肪鏈上：活性和毒性脂肪鏈上：活性和毒性下降下降芳環(huán)上：酸性、活性和毒性芳環(huán)上：酸性、活性和毒性增強(qiáng)增強(qiáng)?；；? /酯化酯化/ /成醚：活性降低成醚：活性降低巰基巰基形成氫鍵能力比羥形成氫鍵能力比羥基低，但基低，但脂溶性高脂溶性高，更易吸收，更易吸收解毒藥：與重金屬形成不溶性解毒藥：與重金屬形成不溶性硫硫醇鹽醇鹽加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合加成反應(yīng)、與酶的吡啶環(huán)結(jié)合醚醚硫醚硫醚醚類在脂醚類在脂- -水交界處定向水交界處定向排布，排布，易通過生物膜易通過生物膜不同點(diǎn)：不同點(diǎn)：硫醚類可氧化成亞砜硫醚類可氧化成

18、亞砜或砜或砜，極性，極性磺酸、磺酸、羧酸羧酸酯酯磺酸基磺酸基水溶性解離度水溶性解離度，不易吸收，不易吸收，僅有磺酸僅有磺酸基一般無活性基一般無活性羧酸羧酸水溶性解離度較水溶性解離度較磺酸小磺酸小羧酸成酯：脂溶性羧酸成酯：脂溶性，易吸收，易吸收酯類酯類前藥前藥：增加吸收，減少刺：增加吸收，減少刺激激酰胺酰胺易與生物大分子形成易與生物大分子形成氫鍵氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力因?yàn)椋簶?gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)因?yàn)椋簶?gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵鍵胺類胺類N N上未共用電子：堿性、上未共用電子：堿性、氫鍵接受體（與多種受體氫鍵接受體（與多種受體

19、結(jié)合）結(jié)合）活性：伯胺仲胺叔胺活性：伯胺仲胺叔胺季銨：作用強(qiáng)，季銨：作用強(qiáng)，水溶性大，水溶性大，難透過生物膜，難透過生物膜，無中樞作用無中樞作用1.共價(jià)鍵鍵合類型共價(jià)鍵鍵合類型 不可逆不可逆的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上（的結(jié)合形式。多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上（比如比如烷化劑烷化劑類抗腫瘤藥物，與類抗腫瘤藥物，與DNA中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)中鳥嘌呤堿基形成共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性）。合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性）。2.非共價(jià)鍵鍵合類型非共價(jià)鍵鍵合類型 （較抽象，掌握各個要點(diǎn)）（較抽象，掌握各個要點(diǎn)） 可逆可逆的結(jié)合形式。鍵合形式有的結(jié)合形式。鍵合形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵：范

20、德華力、氫鍵、疏水鍵、靜、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力。三、三、藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)藥物與作用靶標(biāo)結(jié)合的化學(xué)本質(zhì)（1）氫鍵：）氫鍵：分子中含有孤對電子的分子中含有孤對電子的O、N、S等原子等原子 和和 與非碳與非碳的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵；的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵；鍵能鍵能較弱，較弱，約為共價(jià)鍵約為共價(jià)鍵1/10。（了解）。（了解）特點(diǎn)特點(diǎn)：最常見的：最常見的非共價(jià)形式非共價(jià)形式，最基本化學(xué)鍵合形式，最基本化學(xué)鍵合形式受體或供體：受體或供體：羰基、羥基、巰基、氨基等羰基、羥基、巰基、氨基等

21、藥物自身藥物自身分子間分子間/分子內(nèi)氫鍵分子內(nèi)氫鍵：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵）：水楊酸甲酯（分子內(nèi)氫鍵），用于肌肉疼痛。對羥基苯甲酸甲酯無，則抑菌。，用于肌肉疼痛。對羥基苯甲酸甲酯無，則抑菌。 （2）離子離子-偶極偶極/偶極偶極-偶極：偶極：碳原子和其他電負(fù)性較大碳原子和其他電負(fù)性較大的原子（的原子（N、O、S、鹵素、鹵素）成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原）成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對稱分布，產(chǎn)生電偶極。（了解）布，產(chǎn)生電偶極。（了解）藥物分子的藥物分子的偶極偶極受到來自于生物大分子的受到來自于生物大分子的離子或

22、其他電偶離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用。特點(diǎn)：比靜電作用弱很多；特點(diǎn)：比靜電作用弱很多；常見于常見于羰基羰基類（乙酰膽堿與受類（乙酰膽堿與受體）體） （3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：缺電子的電子接受體接受體和富電子的電和富電子的電子供給體相結(jié)合時(shí)，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)是分子子供給體相結(jié)合時(shí)，電子將在兩者之間轉(zhuǎn)移。實(shí)質(zhì)是分子間的間的偶極偶極-偶極偶極相互作用。相互作用。電子供給體電子供給體：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合：烯烴、炔烴或芳環(huán)，或含弱酸性質(zhì)子的化合物（某些雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體）物（某些

23、雜環(huán)電子云密度不均，既是供體又是受體）舉例：舉例：氯喹氯喹插入到瘧原蟲插入到瘧原蟲DNA堿基對間形成堿基對間形成 (4）疏水性相互作用疏水性相互作用：藥物和生物大分子中非極性鏈部分：藥物和生物大分子中非極性鏈部分親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周圍圍繞的、能親脂能力相近，結(jié)合比較緊密，導(dǎo)致兩者周圍圍繞的、能量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)量較高的水分子層破壞，形成無序狀態(tài)的水分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系的能量降低。（了解）致體系的能量降低。（了解） （5）范德華引力范德華引力：來自于分子：來自于分子間暫時(shí)偶極間暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引；產(chǎn)生的相互吸引；暫時(shí)偶極來自非極性分子中不同原子

24、產(chǎn)生的暫時(shí)不對稱的電暫時(shí)偶極來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對稱的電荷分布。荷分布。特點(diǎn)：特點(diǎn)：非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的；隨著分子間的距離縮短；隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)。而加強(qiáng)。鍵合作用最終目的鍵合作用最終目的：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，：降低藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。增加穩(wěn)定性，發(fā)揮藥理活性。四、藥物的立體構(gòu)型對藥效的影響四、藥物的立體構(gòu)型對藥效的影響n概念：因共價(jià)鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)概念：因共價(jià)鍵旋轉(zhuǎn)受阻而產(chǎn)生的立體異構(gòu)（一）、藥物的立體構(gòu)型（一）、藥物的立體構(gòu)型1、幾何異構(gòu)、幾何異構(gòu)己烯雌酚己烯雌酚n反式反式己烯雌

25、酚有效，順己烯雌酚有效，順式無效，式無效，n幾何異構(gòu)體的各基團(tuán)間幾何異構(gòu)體的各基團(tuán)間的距離不同，一個對受的距離不同，一個對受體有立體選擇性，另一體有立體選擇性，另一個則無。個則無。2、旋光異構(gòu)、旋光異構(gòu)n概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu)概念：因分子中手性因素而產(chǎn)生的立體異構(gòu) 手性碳：手性碳：與四個不同基團(tuán)相連的碳原子，與四個不同基團(tuán)相連的碳原子， 常用常用*標(biāo)記。標(biāo)記。 判斷：判斷：飽和碳原子；四個不同基團(tuán)飽和碳原子；四個不同基團(tuán)手性分子手性分子：既沒有對稱面，又沒有對稱中心，：既沒有對稱面，又沒有對稱中心，也沒有也沒有4重交替對稱軸的分子（手性原子不是判重交替對稱軸的分子（手性原子不是

26、判斷分子手性的依據(jù)）斷分子手性的依據(jù)）（1.）旋光性旋光性 概念：概念：手性化合物含有一對對映異構(gòu)體，一個手性化合物含有一對對映異構(gòu)體，一個使偏振光右旋，另一個使偏振光左旋，兩者的旋使偏振光右旋，另一個使偏振光左旋，兩者的旋光方向相反，但旋光能力相同。光方向相反，但旋光能力相同。 標(biāo)記方法：標(biāo)記方法：A.左旋左旋l- 或或 （-）-；右旋；右旋d- 或或 （+）-B.R構(gòu)型，構(gòu)型，S構(gòu)型（絕對構(gòu)型法）構(gòu)型（絕對構(gòu)型法）C.D/L（相對構(gòu)型法）（相對構(gòu)型法）n（2.）互為鏡像）互為鏡像概念：實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說左，右手關(guān)系；在概念：實(shí)物與鏡象關(guān)系，或者說左，右手關(guān)系；在立體化學(xué)中，不能與鏡象疊

27、合的立體化學(xué)中，不能與鏡象疊合的n（3.）判斷）判斷R/S構(gòu)型構(gòu)型規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離我們，在同一個平面上看其規(guī)則：將最小基團(tuán)遠(yuǎn)離我們，在同一個平面上看其他三個基團(tuán)，從大到小他三個基團(tuán)，從大到小順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為順時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為R構(gòu)型構(gòu)型，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的為S構(gòu)型構(gòu)型。（4.）消旋體消旋體 外消旋體：外消旋體：等量的左旋體與右旋體（或等量的左旋體與右旋體（或R構(gòu)型和構(gòu)型和S構(gòu)型）構(gòu)型）的混合物。無旋光性。外消旋體用的混合物。無旋光性。外消旋體用 （）（） 或或 （RS） 或或 （dl） 或或 DL表示。表示。內(nèi)消旋體：內(nèi)消旋體：分子內(nèi)部形成對映兩半的化合物（有對稱平面分子內(nèi)部形成對映兩半的

28、化合物（有對稱平面） 。是非手性分子，無旋光性。（兩個相同取代、構(gòu)型。是非手性分子，無旋光性。（兩個相同取代、構(gòu)型相反的手性碳原子處于同一個分子中，旋光性抵消）相反的手性碳原子處于同一個分子中，旋光性抵消）n概念：在立體化學(xué)中，含有多個手性碳原子的立概念：在立體化學(xué)中，含有多個手性碳原子的立體異構(gòu)體中，體異構(gòu)體中，只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同只有一個手性碳原子的構(gòu)型不同，其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。其余的構(gòu)型都相同的非對映體叫差向異構(gòu)體。代表藥：地塞米松代表藥：地塞米松倍他米松倍他米松3、差向異構(gòu)、差向異構(gòu)（二）（二）藥物的手性特征及其對藥物作用的影響藥物的手性特征及其對藥物作用的

29、影響 對應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；對應(yīng)異構(gòu)體：理化性質(zhì)相似，旋光性有差別；有時(shí)有時(shí)生生物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。物活性、代謝、毒副作用有區(qū)別。1.對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度對映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物此類藥物手性中心不涉及活性中心，屬靜態(tài)手性類藥物舉例：普羅帕酮的兩個異構(gòu)體，具有相同的抗心律失常舉例：普羅帕酮的兩個異構(gòu)體，具有相同的抗心律失常作用作用 2.對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同對映異構(gòu)體之間藥理活性相同，但強(qiáng)弱不同舉例：氯苯那敏（右旋左旋）；舉例：氯苯那敏（右旋左旋）；芳基烷酸類芳基烷酸類抗炎藥如：萘普生抗炎藥如：萘普生（S）-（+）（）（R）-（-），且且R型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為型體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S型型。3.對映異構(gòu)體中一個有活性，一個沒有活