非酒精性脂肪性肝病的藥物

1、非酒精性脂肪性肝病的藥物治療簡(jiǎn) 介 非酒精性脂肪性肝病：nonalcholic fatty liver disease, NAFLD 一種與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷 疾病譜：?jiǎn)渭冃灾靖危∟AFL），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），及其相關(guān)肝硬化肝癌NAFLD的治療目標(biāo)1. 改善臨床癥狀：包括原發(fā)及伴發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)和生活質(zhì)量，減少代謝綜合征相關(guān)事件2. 改善生化指標(biāo)：肝功能以及血脂、血糖、胰島素抵抗等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的好轉(zhuǎn)3. 改善影像學(xué)指標(biāo)：主要指B超、CT、MR及Fibroscan所提示的脂肪肝和肝纖維化的減輕4. 改善肝臟組織學(xué)：肝活檢所提示的脂肪變程度、脂肪性肝炎程度

2、和纖維化程度的好轉(zhuǎn)5. 改善嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生：長(zhǎng)期隨訪中肝硬化、惡性腫瘤、心腦血管卒中的發(fā)生減少NAFLD的治療原則 改善胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂 保肝抗炎抗纖維化 減少附加的損肝因素NAFLD的治療方法 生活方式干預(yù)：飲食、運(yùn)動(dòng)、戒酒等 藥物治療：改善胰島素抵抗的藥物，保肝藥物等 手術(shù)治療：減肥手術(shù)NAFLD的藥物治療 改善胰島素抵抗藥物：二甲雙胍、皮格列酮、羅格列酮、奧貝膽酸 保肝抗炎藥物：維生素E、甘草酸制劑、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇、熊去氧膽酸等 其它 益生菌、 -3脂肪酸等二甲雙胍 多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以減輕體重，改善胰島素抵抗，減低血清轉(zhuǎn)氨酶 但是這些臨床試驗(yàn)均未見(jiàn)肝臟組織

3、學(xué)改善，包括脂肪變性和炎癥程度Effect of Metformin on NASHM. K. OH et al.2008TONIC試驗(yàn) 多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(Lavine JE, et al. JAMA 2011;305:16591668) NAFLD兒童服用維生素E (400 IU bid), 二甲雙胍(500 mg bid）或安慰劑連續(xù)96周 二甲雙胍對(duì)NAFLD兒童的生化或組織學(xué)無(wú)效二甲雙胍 2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南不推薦二甲雙胍用于NASH患者的肝病治療 目前二甲雙胍多用于伴隨糖尿病或糖尿病前期的NAFLD患者 有限的數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍可以減少糖尿病患者肝癌的

4、發(fā)生RCT of TZD on NASH with at least 50 patientsVuppalanchi and Chalasani，2009噻唑烷二酮類(lèi)藥物 羅格列酮：FLIRT2試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶和肝臟脂肪變性，對(duì)于炎癥壞死和纖維化沒(méi)有作用Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-4

5、53. 匹格列酮：PIVENS試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶，肝臟脂肪變性、氣球樣變和炎癥，增加體重Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.噻唑烷二酮類(lèi)藥物 2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南推薦匹格列酮治療肝活檢證實(shí)的NASH患者的脂肪性肝炎，并指出，大部分受試者均為沒(méi)有糖尿病的NASH患者 該類(lèi)藥物說(shuō)明書(shū)并沒(méi)有治療NASH的適應(yīng)癥，推薦用于伴隨糖尿病的NAFLD患者 該類(lèi)藥物的副作用FXR激動(dòng)劑 FXR：兼有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素敏感性以及抗

6、炎作用 FXR激動(dòng)劑：奧貝膽酸OCA FLINT試驗(yàn)，25 mg of OCA vs. placebo，72周，NASH患者，所有NASH的病理特征都明顯改善，包括肝纖維化 Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acidfor non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre,randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015 副作用：瘙癢，LDL增加保肝抗炎藥物的適應(yīng)癥 肝活檢組織學(xué)確診的脂肪性肝炎患者

7、 臨床特征、化驗(yàn)及影像學(xué)檢查提示可能存在明顯肝損傷和/或進(jìn)展性肝纖維化的脂肪肝患者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、合并代謝綜合征、血糖控制不好的2型糖尿病 擬用的其它藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎(chǔ)治療方案實(shí)施者，或基礎(chǔ)治療過(guò)程中出現(xiàn)肝酶增高者 合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病脂肪肝患者常用的保肝抗炎藥物 維生素E 甘草酸制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿 熊去氧膽酸維生素E PIVENS試驗(yàn)：800 IU/day for 96 weeks，主要終點(diǎn)NAS 改善2分，19% in the placebo group ，34% in the pioglitazone group (P=0.04 vs

8、. placebo) ，43% in the vitamin E group (P=0.001 vs. placebo) TONIC試驗(yàn)： NAFLD兒童服用維生素E (400 IU bid), 二甲雙胍(500 mg bid）或安慰劑連續(xù)96周，維生素E改善了NAS，緩解了NASH，對(duì)NASH或臨界NASH有療效，二甲雙胍對(duì)NAFLD無(wú)益處維生素E 2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南推薦800 IU/day 的維生素E為非糖尿病的肝活檢證實(shí)的NASH患者的一線治療藥物 國(guó)內(nèi)目前無(wú)相關(guān)的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)報(bào)道，我們的臨床經(jīng)驗(yàn)不足熊去氧膽酸 一些小型的試驗(yàn)顯示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪

9、變，甚至改善NASH患者的肝臟組織學(xué) 但是大規(guī)模的RCT顯示，UDCA對(duì)于NASH的組織學(xué)無(wú)益處Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steato- hepatitis: results of a randomized trial. HEPATOLOGY 2004;39:770-778. 2012美國(guó)非酒精性脂肪肝診療指南不推薦UDCA治療NAFLD或NASHNAFLD/NASH藥物治療總結(jié) NAFLD是IR/代謝綜合征肝臟表現(xiàn) NAFLD/NASH發(fā)病機(jī)制的二次打擊學(xué)說(shuō) 一次打擊：IR引起肝細(xì)胞脂肪蓄積 二次打擊：FFA,氧自由

10、基等引起肝臟炎癥 NAFLD/NASH治療的基本原則改善胰島素抵抗，減輕肝臟炎癥 NAFLD/NASH的基本藥物：胰島素增敏劑+保肝抗炎藥物謝 謝NAFLD的治療原則 改善胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂 保肝抗炎抗纖維化 減少附加的損肝因素NAFLD的治療方法 生活方式干預(yù)：飲食、運(yùn)動(dòng)、戒酒等 藥物治療：改善胰島素抵抗的藥物，保肝藥物等 手術(shù)治療：減肥手術(shù)RCT of TZD on NASH with at least 50 patientsVuppalanchi and Chalasani，2009噻唑烷二酮類(lèi)藥物 羅格列酮：FLIRT2試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶和肝臟脂肪變性，對(duì)于炎癥壞死和纖維化沒(méi)有作

11、用Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-453. 匹格列酮：PIVENS試驗(yàn)，改善轉(zhuǎn)氨酶，肝臟脂肪變性、氣球樣變和炎癥，增加體重Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.常用的保肝抗炎藥物 維生素E 甘草酸制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿 熊去氧膽酸熊去氧膽酸 一些小型的試驗(yàn)顯示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪變，甚至改善NASH患者的肝臟組織學(xué) 但是大規(guī)模的RCT顯示，UD