腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)講解學(xué)習(xí)

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(3)垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官垂體、下丘腦、內(nèi)分泌器官腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 性激素類性激素類 mineralocorticoids醛固酮醛固酮aldosterone去氧皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮desoxycorticosterone氫化可的松氫化可的松hydrocortisoneglucocorticoidsex hormones 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜1212時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午時(shí)血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-108-10時(shí)最高，此時(shí)最高，此節(jié)律性變化受節(jié)律性變化

2、受ACTHACTH影響。影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 受下丘腦視交叉上核生物鐘的受下丘腦視交叉上核生物鐘的控制，控制，CRHCRH、ACTHACTH和糖皮質(zhì)激素呈和糖皮質(zhì)激素呈晝夜節(jié)律性晝夜節(jié)律性( (晨后高午后低晨后高午后低) )分泌釋分泌釋放。放。 這也許是這也許是1616時(shí)后易發(fā)生工時(shí)后易發(fā)生工作、交通事故的生理性因素。作、交通事故的生理性因素。糖皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律糖皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABC

3、DORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)A AB BD DC CD DC CB BA A鹽皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)鹽皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造一、糖一、糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 分類分類吸收：吸收：P.OP.O、注射均有效，、注射均有效，P.OP.O作用可維持作用可維持 8-12h8-12h分布：分布：90%90%與血漿蛋白結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合80%80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBGCBG）結(jié)合）結(jié)合10%10%與白蛋白結(jié)合與白蛋白結(jié)合肝、腎功能肝、腎功能 游離型游離

4、型 易致不良反應(yīng)易致不良反應(yīng)代謝：肝代謝：肝可的松可的松潑尼松潑尼松肝肝氫化可的松氫化可的松潑尼松龍潑尼松龍起效起效與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GC用量用量排泄：腎排泄：腎肝功障礙者不宜用肝功障礙者不宜用可的可的松和潑尼松，松和潑尼松，可用可用氫化氫化可的松可的松和和潑尼松龍潑尼松龍?bào)w內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程表表1 1 常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較 糖皮質(zhì)激素類藥物，作用與劑量密切相關(guān) 在在生理劑量生理劑量下下主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程 超生理劑量超生理劑量下下有抗炎、免疫抑制和抗休 克等重要的藥理作用，但超生理劑量會(huì) 對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng)，這是由于其 對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝

5、的影響造成的。藥理作用與機(jī)制藥理作用與機(jī)制藥理作用與機(jī)制藥理作用與機(jī)制一、一、生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響二、允許作用二、允許作用三、抗炎作用三、抗炎作用四、免疫抑制與抗過(guò)敏作用四、免疫抑制與抗過(guò)敏作用五、抗休克作用五、抗休克作用六、其他作用六、其他作用 1).1).糖代謝：糖代謝： 加速加速糖原異生糖原異生 降低外周組織對(duì)降低外周組織對(duì)G G、S S的攝取和利用的攝取和利用 2 2）. .蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)代謝： 促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解 抑制合成抑制合成 影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合負(fù)氮平衡負(fù)氮平衡

6、血糖血糖3 3、脂肪代謝：分解、脂肪代謝：分解 合成合成 短期無(wú)明顯影響，長(zhǎng)期大劑量使用可激活脂酶，短期無(wú)明顯影響，長(zhǎng)期大劑量使用可激活脂酶， 促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇促使皮下脂肪分解、重新分布，血漿膽固醇4 4）、核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝）、核酸代謝：影響敏感組織中的核酸代謝 可誘導(dǎo)某種特殊的可誘導(dǎo)某種特殊的mRNmRN合成，表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)合成，表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn) 功能的蛋白質(zhì)，從而使細(xì)胞合成代謝功能的蛋白質(zhì)，從而使細(xì)胞合成代謝分解代謝分解代謝5 5）、水和電解質(zhì)代謝：）、水和電解質(zhì)代謝： 影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。

7、長(zhǎng)期大量應(yīng)用形成向心性肥胖2.允許作用允許作用（permissive action）：）：GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用 如 兒茶酚胺的血管收縮作用 胰高血糖素的升血糖作用ZnZn激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)DNADNA結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)免疫原區(qū)免疫原區(qū)HSP90HSP90等結(jié)合區(qū)等結(jié)合區(qū)NC糖皮質(zhì)激素受體GR示意圖激素結(jié)合區(qū)：可與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：能識(shí)別細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中GCS-R結(jié)合位點(diǎn)（GC反 應(yīng)成分，GRE或nGRE）與之結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū)：可能與特異基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)GRGR未活化時(shí)與大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合未活化時(shí)與大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合

8、誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1 1的生成的生成- -正性影響正性影響誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成-正性影響正性影響抑制某些酶抑制某些酶(NOS、COX2 )的基因表達(dá)的基因表達(dá)-負(fù)性影響負(fù)性影響GCs基因效應(yīng)抗炎具體表現(xiàn)為基因效應(yīng)抗炎具體表現(xiàn)為 對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 抑制細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)-負(fù)性影響 誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡PLA2一GCS脂皮素花生四烯酸LTPGPAF 炎癥反應(yīng)磷脂COXLOGC抗炎作用機(jī)制總結(jié)抗炎作用機(jī)制總結(jié) GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體(GR)結(jié)合,使HSP90釋放,GR活化, GCS-GR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與DNA上

9、的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(nGRE或+GRE)結(jié)合,通過(guò)增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過(guò)程的某些環(huán)節(jié),如對(duì)細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)及NO合成酶的影響.炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過(guò)程,細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮質(zhì)激素對(duì)急性和慢性炎癥都有強(qiáng)大作用.4、免疫抑制與抗過(guò)敏作用、免疫抑制與抗過(guò)敏作用巨巨噬噬細(xì)細(xì)胞胞抗原抗原B細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞免疫母細(xì)胞漿細(xì)胞漿細(xì)胞致敏小淋巴細(xì)致敏小淋巴細(xì)胞胞抗體抗體體液體液免疫免疫抗原抗原抗原抗原細(xì)胞細(xì)胞免疫免疫補(bǔ)體補(bǔ)體抗原破壞抗原破壞直接殺傷直接殺傷釋放淋巴毒素釋放淋巴毒素炎癥因子炎癥因子抗原所在細(xì)胞破壞抗原所在細(xì)胞破壞

10、異體器官移植的排斥異體器官移植的排斥反應(yīng)反應(yīng)GCsGCs對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過(guò)程的影響對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過(guò)程的影響一GCs一GCs一GCs一GCs（小?。┮籊Cs（大）（大）感應(yīng)階段感應(yīng)階段增殖分化增殖分化 階階 段段效應(yīng)效應(yīng) 階階 段段機(jī)制：誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性1、免疫抑制作用免疫抑制作用僅在淋巴組織中，具有GC特異性減少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制淋巴細(xì)胞中DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，減少ATP生成量。NF-B過(guò)度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的生成。GCS可抑制NF-B與DNA的結(jié)合，阻斷其調(diào)控作用；另外通過(guò)增加NF-

11、B抑制蛋白IB基因轉(zhuǎn)錄，抑制NF-B活性。減輕過(guò)敏癥狀2 2、抗過(guò)敏作用、抗過(guò)敏作用-作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié),小劑量抑制細(xì)胞免疫, 大劑量抑制體液免疫，種屬差異5、抗休克作用、抗休克作用休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程 毒素毒素血管痙攣血管痙攣心肌收縮力心肌收縮力微循環(huán)微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克休克溶酶體膜破裂溶酶體膜破裂心肌抑制因子心肌抑制因子MDFMDF縮血管活性物質(zhì)縮血管活性物質(zhì)GCGC抗休克作用機(jī)制抗休克作用機(jī)制毒素血管痙攣心肌收縮力微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂休克縮血管活性物質(zhì)心肌抑制因子MDF抑制炎性因子的產(chǎn)生，降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)

12、的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)溶酶體增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力穩(wěn)定溶酶體膜，減少M(fèi)DF和縮血管活性物質(zhì)的形成。 1. 1. 退熱作用退熱作用六、其他作用六、其他作用2. 2. 血液和造血系統(tǒng)血液和造血系統(tǒng) 骨髓造血機(jī)能 3. 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮性可誘發(fā)精神失常、癲癇可誘發(fā)精神失常、癲癇 大劑量可致兒童驚厥大劑量可致兒童驚厥 4. 4. 消化系統(tǒng)消化系統(tǒng) 消化5. 5. 骨骼骨骼 骨質(zhì)疏松CaCa2+2+的吸收的吸收 成骨細(xì)胞，成骨細(xì)胞，破破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能骨細(xì)胞數(shù)量、且功能.骨質(zhì)疏松是骨質(zhì)疏松是應(yīng)用應(yīng)用GCsGC

13、s必須停藥的重要指征之一。必須停藥的重要指征之一。6. 6. 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 高血壓胃酸、胃蛋白酶分泌，胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，胃粘液，大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性血管壁腎上腺受體的表達(dá)血管壁腎上腺受體的表達(dá) 過(guò)敏性疾病過(guò)敏性疾病 一般應(yīng)用腎上腺受體激動(dòng)藥、抗組胺藥。但病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí)，可應(yīng)用GCS作為輔助治療。多發(fā)性皮肌炎 自身免疫性疾病自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎，GCS為首選綜合療法，不宜單用 器官移植排斥反應(yīng)：器官移植排斥反應(yīng)： 是主要藥物，抑制免疫反應(yīng)有助于緩解癥狀 與環(huán)孢霉素等合用滿月臉滿月臉?biāo)１乘１诚蛐男苑逝?/p>

14、向心性肥胖皮膚變薄皮膚變薄高血壓高血壓( (有時(shí)有有時(shí)有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) )易于感染易于感染創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合還有：負(fù)氮平衡還有：負(fù)氮平衡, ,骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血鉀低血鉀, ,高血高血壓傾向壓傾向, ,消化性潰消化性潰瘍瘍 “反跳現(xiàn)象反跳現(xiàn)象”：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停：長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對(duì)激素的依賴性及病藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重：對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制。情尚未控制。 “停藥癥狀停藥癥狀”，出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀肌痛

15、、乏，出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀肌痛、乏力、發(fā)熱、情緒低沉等。力、發(fā)熱、情緒低沉等。 、角膜潰瘍、角膜潰瘍胃腸吻合術(shù)后胃腸吻合術(shù)后; ;有害刺激：疼痛有害刺激：疼痛寒冷、創(chuàng)傷、缺氧寒冷、創(chuàng)傷、缺氧 C R HC R H 腺腺 垂垂 體體 ACTHACTH 腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)長(zhǎng)負(fù)負(fù)反反饋饋 下下 丘丘 腦腦 短短負(fù)負(fù)反反饋饋？下丘腦下丘腦- -腺垂體腺垂體- -腎上腺皮質(zhì)軸腎上腺皮質(zhì)軸 ACTH ACTH的作用的作用 腺垂體分泌的腺垂體分泌的ACTHACTH與腎與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)上腺皮質(zhì)細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，通過(guò)合，通過(guò)cAMPcAMP第二信使模式第二信使模式促進(jìn)糖皮質(zhì)激素合成與分泌。促進(jìn)糖皮質(zhì)激