生物藥靶的特性

1、藥物靶點的基本特點藥物靶點根據(jù)目前已經(jīng)認識的約500種藥物靶點進行分析，藥物靶點必須具備的生物學特征主要表現(xiàn)在以下方面：a、屬于生物學大分子（通常為蛋白質(zhì)），可以單獨存在或形成聚合體存在；b、具有可以與其他物質(zhì)（主要是外源性或內(nèi)源性小分子物質(zhì)）相結合的部位或位點：c、該物質(zhì)的結構可以發(fā)生變化，而且是在與小分子結合后發(fā)生變化，正常情況下，這種變化通常是可逆的藥物靶點的基本特點藥物靶點d、該大分子可以通過結構的變化，在生理條件下發(fā)揮生理調(diào)節(jié)功能，引起機體某些功能或表現(xiàn)的變化：e、該物質(zhì)結構狀態(tài)變化產(chǎn)生的生理效應在復雜調(diào)節(jié)過程或作用通路中具有主導作用；f、病理條件下該物質(zhì)的表達、活性、結構或特性可以

2、發(fā)生變化，這種變化可以是原發(fā)性，也可以是繼發(fā)性的。g、在體內(nèi)可能存在內(nèi)源性與之結合的小分子（內(nèi)源性配基）或外源性配基，其配基的作用已經(jīng)被認識。藥物靶點及其研究現(xiàn)狀藥物靶點的分類藥物靶點：能夠與特定藥物特異性結合并產(chǎn)生治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用的生物大分子或生物分子結構，候選藥物靶點：符合藥物靶點的基本特點，但還沒有發(fā)現(xiàn)特異的藥物的生物大分子或生物分子結構,潛在藥物靶點：部分符合候選靶點的條件。藥靶是藥物在體內(nèi)的作用位點、受體、酹、離子通道、多糖、核酸等0迄今J發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶*的總數(shù)約個，其中受體靶點占絕大多數(shù)(50%儲藥靶的才找是新藥研究與開發(fā)的關鍵，(rationaldrugdesi

3、gn)可以依據(jù)牛.命科學研究中所揭示的包括酹、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學結構特征來設計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。藥物作用靶點(drugtarget)址指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物分子相結合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子(基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等)及其特有的結構域目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點約有500個.研究表明，蛋白質(zhì)、核酸、酹、受體等生物大分子不僅是生命的基礎物質(zhì)，有些也是藥物的作用靶點?，F(xiàn)有藥物中，,是最一主要和最重要的作用靶點；，在臨床用藥中具有特殊地位;以離子通道為作用靶點的藥物約占6%；以核酸為作用靶點的藥物

4、僅占3%；其余近20%藥物的作用靶點尚待研究憐版L藥物與機體生物大分子的結合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等。另外，有些藥物通過其理化作用或補充機體所缺乏的物質(zhì)而發(fā)揮作用?，F(xiàn)有藥物中，超過50%的藥物以受體為作用靶點，受體成為最主要和最重要的作用靶點：超過20%的藥物以酶為作用靶點，專門是酶抑制劑，在臨床應用中具有特殊地位：6%左右的藥物以高子通道為作用靶點；3%的藥物以核酸為作用靶點；20%藥物的作用靶點尚有待進一步研究。大體信息概述藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結合位點，包括、酶、離子通道、核酸等?，F(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關鍵第一是尋覓、肯定和制備藥物

5、挑選靶一分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結合位點，包括基因位點、胸、離子通道、核酸等生物大分子。選擇肯定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務。迄今已發(fā)覺作為醫(yī)治藥物靶點的總數(shù)約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計（rationaldrugdesign）能夠依據(jù)生命科學研究中所揭露的包括酶、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體和的特征來設計藥物分子，以發(fā)覺選擇性作用于靶點的新藥。種類酶）一、以酶為靶點的藥物設計酶（Enzyme）絕大多數(shù)化學本質(zhì)為蛋白，是生物體內(nèi)最重要的功能大分子。以酹

6、為靶點的藥物設計（20%）有兩種途徑，即通過物理的或化合的方式與酶結合，對酶的活性起到增強或抑制效果，而在藥物開發(fā)及臨床應用上，酹抑制劑類藥物占絕大多數(shù)。號酶抑制劑的分類可逆性抑制劑以弱的原子間力如范德華力、氫鍵、離子力、疏水力與酶結合。包括競爭性抑制劑、非競爭性抑制劑、反競爭性抑制劑不可逆性抑制劑-以共價鍵與酶結合。此類抑制劑具有烷基化或?；柞；┑墓δ?，與醯形成穩(wěn)定的共價鍵,屬活性試劑，可與組織和細胞中的氨基、魂基起作tri抑制劑特點及要求:抑制劑必須到達作用部位即靶酶，且要維持一定的濃度。影響這一要求的因素有排泄、代謝速率以及為轉(zhuǎn)運到靶酶所要求具有的恰當?shù)挠H脂性與親水性比率。:抑制劑

7、應有特異性，即其作用僅限于靶酶°因為，如果與其他酶或維持細胞正常代謝必需的細胞成分反應，在臨床上將帶來不良的甚至是危險的副作用。酶抑制劑的設計原理與方法L定向活性部位抑制劑2.基于機理的抑制劑，定向活性部位抑制劑特點：識別基團一與酶可逆結合的部分，結構上相似于底物的某些片斷，其作用是將抑制劑引入到酶的活性部位。反應活性基團多為親電試劑?；跈C理的抑制劑特點：被靶酶誘導激活后，產(chǎn)生親電性基團，進而與靶酶活性部位的親核基團以共價健形式結合，抑制酶活性。該類抑制劑有潛伏性，對靶酶具特異性。又稱為酶的自殺性底物或催化常數(shù)抑制劑。此類抑制劑有高度專一性酶具有高效性、專一性、敏感性和可調(diào)性。一是

8、由機體細胞產(chǎn)生的具有催化活性和高度專一性的特殊蛋白質(zhì)。由于成參與一些疾病發(fā)病進程，在酶催化下產(chǎn)生一些病理反映介質(zhì)或調(diào)控因子，因此酶成為一類重要的藥物作用靶點。藥物以酶為作用靶點，對酶產(chǎn)生抑制、誘導、激活或復活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全世界銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉哇通過抑制胃黏膜的H+-K+ATP酶，抑制胃酸分泌：瞳諾酮類抑制DNA回旋酶，影響DNA合成而發(fā)揮殺菌作用；卡托普利抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶：西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導肝藥酶：解磷定使被有機磷酸酯類所抑制的膽堿酯酶復活等。有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶.也有一些藥物是酶的底物，需經(jīng)轉(zhuǎn)化后

9、發(fā)揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障后，在紋狀體中被多巴脫按酶所代謝，代謝產(chǎn)物多巴胺發(fā)揮補充中樞遞質(zhì)的作用。磺胺類通過與對經(jīng)苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細菌體內(nèi)葉酸的代謝而干擾核酸的合成。1受體匚；、以受體為靶點的藥物設計受體（receptor）是存在于細胞膜表面或胞漿內(nèi)能與特異性配基相結合并產(chǎn)生生物學效應的大分子物質(zhì)，也定義為：受體是能與激動劑高度選擇性結合，并隨之發(fā)生特異性效應的生物大分子或大分子復合物）。7878年Langley首先提出受體概念20世紀30年代,Clark提出了配基與受體相互作用的占領學說配基的定義:配基（ligand）是能與受體產(chǎn)生特異性結合的生物活

10、性分子，包括體內(nèi)生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子和信息分子）以及外源性的生物活性物質(zhì)如藥物。受體的特點（1）飽和性（有限結合能力）生物對細胞外信號的反應是可以飽和的，每一細胞或一定量組織內(nèi)受體數(shù)目是有限的“（2）適度的親和力受體配基及合物的形成是由受體量利親和力兩個因素決定，而生物效應叮受體配基復合物的數(shù)目相關。故而增人受體量和增大親和力均可增大生物效應。（3）配基專一性受體對配基應有結構專,性和立體專性。（4）,靶組織的專一性特定的受體，只存在于一定范闈的組織細胞。（5）親和力與生物活性相關這是判定專一性受體最重要的rajrq（5）親和力與生物活性相關這是判定G性受體最重要的依據(jù)（6

11、）須有內(nèi)源性配基所右受體包括藥物受體定有內(nèi)源性配基存在丁生物體內(nèi)。受體的分類.：.按照國際藥理學聯(lián)合會（IUPHAC）和藥物分類委員會（NC-IUPHAR）的建議,將受體分為四大類，即受體分了四大家族，G蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、隨性單鏈跨膜受體（乂稱催化性受體）利配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體等。:根據(jù)細胞中受體存在的位置不同，按照受體的蛋白質(zhì)結構和功能，特別是與細胞膜的結介功能及信號轉(zhuǎn)導特征，將受體分為：細胞質(zhì)膜受體G蛋白偶聯(lián)受體、通道性受體、催化性受體Q胞內(nèi)受體：配基依賴的轉(zhuǎn)錄因子受體方根據(jù)功能不同又可將細胞質(zhì)膜受體分為通道性受體知胞質(zhì)膜受體一G-蛋白偶聯(lián)受體L催化性受體，:水溶性配基如多肽、生

12、.物胺難以通過細胞膜，其受體一般為質(zhì)膜受體。受體須具備的特征1 .三維實體的可塑性,能與激動劑agonist(拮抗劑antagonist)發(fā)生迅速和可逆性的結合。2 .一維結構具有特異性，但非絕對性.機體本身存在著可與該受體發(fā)生特異性結合的配基，藥物則是這些配基的結構類似物，只要在三維空間結構或電荷分布上滿足受體的要求，就可以與其結合產(chǎn)生激動或拮抗作用受體的功能(1)識別和結合配基的功能受體通過高度選擇性的立體結構，能夠泄確地識別并特異性的結合結構和電性與之互補的內(nèi)源性的或外源性的配基，并把識別和接受的信息準確無誤的放大并傳遞到細胞內(nèi)部，吊動一系列胞內(nèi)生化反應，最后導致特定的細胞反應，使得胞間

13、信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號©(2)信號轉(zhuǎn)導功能，與膜受體結合而導致生物信息在細胞內(nèi)傳遞的途徑主:要有四條：B受體介導的腺苜酸環(huán)化酶途徑；a受體介導的磷脂酰肌靜代謝途徑；生長因r受體介導的酪須酸蛋白激陋途徑；離子通道和離子泉途徑?；颥F(xiàn)代遺傳學家以為，基因是DNA分子上具有遺傳效應的特定核甘酸序列的總稱，是具有遺傳效應的DNA片段。最近幾年來，隨著基因研窕的深切，人類基因組計劃的實施，某些疾病的相關基因陸續(xù)被找到?；蜥t(yī)治是指通過基因轉(zhuǎn)移方式將正常基因或其他有功能的基因?qū)塍w內(nèi)，并使之表達以取得療效。1990年人類歷史上第一次成功地進行了腺昔脫紈酶缺點患兒人體基因醫(yī)治實驗，掀起了人類醫(yī)學上的一

14、次革命。迄今，全世界已經(jīng)批準了近600個基因醫(yī)治臨床實驗。如囊性纖維化是常染色體隱性遺傳病，其基因定位在7q22.3q23.1?；颊呤軗p細胞的氯離子轉(zhuǎn)運異樣，以肺部受累為多見。臨床實驗方案一般采用腺病毒和陽離子脂質(zhì)體為載體，將編碼CF跨膜導電調(diào)行因子基因?qū)牖颊吆粑郎掀ぜ毎t(yī)治后基因轉(zhuǎn)移部位的氯離子轉(zhuǎn)運缺點可取得糾正。與基因醫(yī)治不同，基因工程藥物是指應用基因工程技術生產(chǎn)的藥品，這種藥物是將目的基因與載體分子組成重組DNA分子后轉(zhuǎn)移到新的宿主細胞系統(tǒng)，并使目的基因在新的宿主細胞系統(tǒng)內(nèi)進行表達，然后對基因表達產(chǎn)物進行分離、純化和鑒定，大規(guī)模生產(chǎn)目的基因的表達產(chǎn)物。已應用的產(chǎn)品有人胰島素、人生長

15、素、干擾素類、組織纖溶酶原激活劑、重組鏈激酶、白介素類、促紅細胞生成素等。核酸藥物是指在核酸水平上發(fā)揮作用的藥物。干擾或阻斷細菌、病毒和腫瘤細胞的核酸合成，就可以有效的殺滅或抑制細菌、病毒和腫瘤細胞。以核酸為作用靶點的藥物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福噴丁等利福霉素類抗生素，作用機制是影響RNA的合成：抗病毒藥阿普洛韋、阿糖腺甘等，作用機制是干擾DNA的合成：嚏諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，作用機制是阻斷DNA合成；抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶吟、絲裂霉素等，作用機制是破壞DNA的結構和功能等。離子通道離子通道由肽鏈經(jīng)多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2+、K+

16、、Na+及C”通道，調(diào)。細胞膜內(nèi)外無機離子的散布，這些通道目前均己被克隆。通道的開放或關閉影響細胞內(nèi)外無機離子的轉(zhuǎn)運，能迅速改變細胞功能，引發(fā)神經(jīng)興奮、心血管收縮或腺體分泌。有些藥物通過激活受體調(diào)控離子通道，例如激活N膽堿受體可引發(fā)Na+通道開放，激活GABA受體可引發(fā)C”通道開放，激活。腎上腺素受體可引發(fā)Ca2+通道開放等。有些商子通道就是藥物的直接作用靶點，藥物通過改變離子通道的構象使通道開放或關閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na+通道，硝苯地平阻斷Ca2+通道，毗那地爾激活血管光滑肌K+通道等。1免疫系統(tǒng)正常免疫應答反映在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方而具有重要意義。影響免疫功能的藥物是通

17、過影響免疫反映的一個或多個環(huán)行而發(fā)揮免疫抑制或免疫增強作用。某些藥物本身就是免疫系統(tǒng)中的抗體（如丙種球蛋白）或抗原（疫苗）。免疫抑制藥如環(huán)抱素，可用于器它移植和醫(yī)治其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病。免疫增強藥多作為輔助醫(yī)治藥物，用于免疫缺點疾病，如艾滋病、慢性感染及惡性腫瘤等。1轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體是存在于細胞膜上的蛋白質(zhì)成份，能增進內(nèi)源性遞質(zhì)或代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運進程。轉(zhuǎn)運體是細胞內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運的分子基礎，包括離子轉(zhuǎn)運體、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運體和外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運體。有些藥物可通過對某種轉(zhuǎn)運體的抑制作用而產(chǎn)生效應，例如丙磺舒競爭性抑制腎小管對弱酸性代謝物的主動轉(zhuǎn)運，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛風的防治。再如利尿藥吠塞米及氫氯味嗪抑制腎小管對Na+、K+、及CI-再吸收而發(fā)揮利尿作用，可卡因及三環(huán)抗抑郁