苦參堿類(lèi)生物堿的現(xiàn)代藥理研究

1、 50苦參堿類(lèi)生物堿是廣泛存在于豆科植物苦參、苦豆子和廣豆根中的一類(lèi)喹諾里西啶生物堿的總稱(chēng)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，苦參主要含生物堿和黃酮類(lèi)化合物，生物堿以苦參堿類(lèi)生物堿為主，屬于喹諾里西啶類(lèi)生物堿，包括苦參堿、氧化苦參堿、槐花醇、異苦參堿、別苦參堿、14-羥基苦參堿、槐果堿、槐定堿、槐胺堿等。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)苦參堿類(lèi)生物堿具有鎮(zhèn)痛，強(qiáng)心、抗心律失常，抗病毒，抗炎，抗腫瘤，消腫利尿，免疫抑制，抗菌殺蟲(chóng)等作用。本文就其藥理作用的研究現(xiàn)狀作構(gòu)。一、鎮(zhèn)痛作用苦參堿在鎮(zhèn)痛方面有著顯著的效果，Junzo Kamei 等研究發(fā)現(xiàn)苦參堿主要通過(guò)激活-阿片受體及部分-阿片受體而起作用。而且具有較高的受體選擇性，同時(shí)沒(méi)

2、有目前鎮(zhèn)痛藥物所具有的嗎啡樣副作用。Junzo Kamei 等通過(guò)醋酸誘導(dǎo)的腹部收縮實(shí)驗(yàn)證實(shí)苦參堿在110 mg/kg的劑量范圍內(nèi)對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛作用呈現(xiàn)劑量依賴(lài)關(guān)系。別苦參堿(+-allomatrine為苦參堿的C-6立體異構(gòu)體，其主要通過(guò)激活-阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛作用為苦參堿的三分之一。Kimio higashiyama 等研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿和別苦參堿通過(guò)刺激衰減的腦啡肽樣神經(jīng)元，進(jìn)而激活脊髓上的-阿片受體達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。具有親水基團(tuán)的槐花醇，14-羥基苦參堿，苦參堿的N 氧化物即氧化苦參堿，以及具有雙鍵的槐果堿，槐胺堿則沒(méi)有顯著的鎮(zhèn)痛活性。二、抗炎作用苦參堿具有非甾體抗炎藥的特性。對(duì)大

3、鼠后肢由角叉菜膠誘發(fā)的炎癥和對(duì)小鼠腹腔注射冰醋酸誘發(fā)的滲出性炎癥均有明顯的抑制作用，但對(duì)大鼠由埋藏棉球誘發(fā)肉芽組織增生的慢性炎癥影響不明顯。同時(shí)，作者還認(rèn)為苦參堿的抗炎作用與垂體腎上腺系統(tǒng)無(wú)關(guān)，并推測(cè)苦參堿的抗炎作用可能是通過(guò)直接作用的方式。鮑淑娟，李淑芳的研究也得出了相似的結(jié)論，但在抑制肉芽組織增生方面苦參堿的抑制率為53.5%，略小于氫化可的松的60.0%?？鄥A對(duì)由晶狀體蛋白誘導(dǎo)的眼部炎癥反應(yīng)，具有明顯的抑制作用?？鄥A能抑制磷脂酶（PLA2）的活性、脾細(xì)胞的增殖以及TNF、IL-1和IL-6的釋放，而這些與苦參堿抗炎作用的產(chǎn)生都是相關(guān)的。Hong Cheng 等通過(guò)用2，4，6-三硝基

4、苯磺酸誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苦參堿對(duì)其有明顯的改善作用，并且其作用機(jī)制可能是抑制結(jié)腸的TNF-的表達(dá)上調(diào)。Ji Yong Liu 等的研究表明苦參堿能夠抑制P 物質(zhì)受體的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)物的產(chǎn)生，因而具有潛在的抑制與P 物質(zhì)相關(guān)的炎癥反應(yīng)的功能。氧化苦參堿也具有抗炎作用。廖杰等研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿與氫考的松的作用相似，能明顯對(duì)抗巴豆油、角叉菜（大鼠）和冰醋酸（小鼠）誘發(fā)的滲出性炎癥，但對(duì)大鼠由棉球誘發(fā)的慢性炎癥無(wú)效，并進(jìn)一步驗(yàn)證了其抗急性炎癥與垂體腎上腺系統(tǒng)無(wú)關(guān)。氧化苦參堿還可以抑制NH-B活化，降低TNF-、IL-6和ICAM-1的生成，從而減輕結(jié)腸炎性損傷和腹瀉、便血癥狀。焦霞等

5、研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)哮喘小鼠有明顯的抗氣道變應(yīng)性炎癥及抑制IL-4mRNA、ICAM-1 mRNA 表達(dá)的作用。三、抗心律失常大量實(shí)驗(yàn)表明苦參堿類(lèi)多種生物堿具有顯著的抗心律失常作用能較好的對(duì)抗由烏頭堿、氯仿-腎上腺素誘發(fā)的大鼠心律失常，以及氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫?？鄥A、氧化苦參堿臨床試用發(fā)現(xiàn)對(duì)室性早搏及陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速效果較好。張寶恒等給大鼠靜注氧化苦參堿15，30 mg/kg顯著對(duì)抗烏頭堿，BaCl2和結(jié)扎冠脈誘發(fā)的心律失常。并且苦參堿能使離體結(jié)腸段在高K +去極化后，隨著Ca 2+劑量的累加而張力逐漸上升。張明發(fā)，沈雅琴認(rèn)為苦參堿型生物堿對(duì)心臟具有負(fù)性頻率、負(fù)性自律性和延長(zhǎng)有效不應(yīng)期的作用

6、，因而能產(chǎn)生抗心律失常的作用，其中槐定堿和槐胺堿的抗心律失常活性比較高，而槐果堿比較低。陳瑞豐等通過(guò)臨床對(duì)氧化苦參堿治療心律失常的觀察發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)缺血性心肌病療效顯著，對(duì)心瓣膜病較差，因此可見(jiàn)氧化苦參堿具有保護(hù)缺血心肌，緩解冠脈痙攣以及增加冠脈流量的作用。同時(shí)研究表明氧化苦參堿的抗心律失常作用機(jī)制是提高心肌舒張期興奮閾值（DET）和延長(zhǎng)有效不應(yīng)期（ERP）。在運(yùn)用氧化苦參堿對(duì)冠心病患者治療時(shí)發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可以顯著提高冠心病心律失?；颊咝穆勺儺愋裕瑢?duì)苦參堿類(lèi)生物堿的現(xiàn)代藥理研究趙晨光，李逐波（西南大學(xué)藥學(xué)院，重慶北碚 400716） 51獸醫(yī)導(dǎo)刊 2009年第10期 總第146期房性和室性心

7、律失常均有顯著療效，因此每日3次，每次服用0.20.4 g 氧化苦參堿對(duì)快速心律失常的治療安全有效，療效確切，不良反應(yīng)少。艾靜、黃彩云等的研究表明，氧化苦參堿可通過(guò)抑制鈉、鈣離子通道，負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用，提高心肌舒張期興奮閾值，延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期而發(fā)揮顯著的抗實(shí)驗(yàn)性心律失常作用。與胺碘酮和RP58866相比，苦參堿對(duì)抗心律失常作用靶點(diǎn)IKr，IKs，Ito，IK1的抑制作用較弱，這是苦參堿在臨床上抗心律失常作用弱毒副反應(yīng)輕的分子作用機(jī)制，因此這也提示了我們可以通過(guò)結(jié)構(gòu)改造或配伍使用的方法，提高苦參堿對(duì)作用靶點(diǎn)的抑制作用，以期改進(jìn)其抗心律作用弱的不足。陳霞等研究證實(shí)靜脈給予大鼠30 mg/k

8、g的氧化苦參堿能減小其心肌細(xì)胞動(dòng)作電位（AP）的幅值，縮短APD50和APD90，降低Vmax 影響，這可能為其抗心律失常作用機(jī)制之一，而對(duì)AP 的影響部分是由于鈉通道的開(kāi)放概率降低所致因?yàn)檠趸鄥A可降低心肌細(xì)胞單鈉通道的開(kāi)放時(shí)間和開(kāi)放概率，而不影響單鈉通道的電流幅值。氧化苦參堿對(duì)抗缺血再灌注所致的心律失常其機(jī)制可能與縮短動(dòng)作電位時(shí)程有關(guān)。氧化苦參堿能夠降低大鼠細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1的表達(dá)，這也可能是其抗心律失常的機(jī)制之一。四、抗腫瘤苦參堿的抗腫瘤作用一直以來(lái)都備受關(guān)注。早在上世紀(jì)60年代，美國(guó)國(guó)家腫瘤化療研究中心（CCNSN）就報(bào)道，50%狹葉苦參醇提取物對(duì)小鼠路易氏肺癌有明顯的活

9、性。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)苦參堿及氧化苦參堿等苦參堿類(lèi)生物堿對(duì)肝癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳腺癌、宮頸癌、白血病等都有著明顯的抑制和治療效果?？鄥A對(duì)P185腫瘤細(xì)胞具有直接的毒性苦參堿的抗腫瘤機(jī)制主要通過(guò)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、抑制端粒酶的活性以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化等?？鄥A可顯著抑制人骨肉瘤MG-63細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，并且可呈劑量依賴(lài)性地誘導(dǎo)U937細(xì)胞發(fā)生S 期阻滯。用苦參堿作用k562細(xì)胞和維甲酸處理HL60細(xì)胞一定時(shí)間后，端粒酶活性被明顯抑制，即苦參堿可降低K562細(xì)胞和hepg2細(xì)胞hTERT-mRNA 的表達(dá)，同時(shí)伴隨著端粒酶活性下降。朱寧希等的實(shí)

10、驗(yàn)結(jié)果表明苦參堿能明顯的抑制HL60細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其向成熟粒系分化，并且此誘導(dǎo)分化作用與其下調(diào)c-myc 基因表達(dá)、阻滯細(xì)胞在G1期有關(guān)。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)苦參堿脂質(zhì)體的抗腫瘤效果比苦參堿增強(qiáng)，而且在抑制腫瘤的同時(shí)還能增強(qiáng)機(jī)體的免疫力。戴碧濤，蔣紀(jì)愷的研究還發(fā)現(xiàn)苦參堿聯(lián)合長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷、三尖杉酯堿等抗腫瘤藥時(shí)能夠增強(qiáng)其對(duì)K562細(xì)胞增殖的抑制作用。當(dāng)苦參堿分別與長(zhǎng)春堿和阿霉素聯(lián)合作用后，可使KBV200耐藥細(xì)胞株P(guān)-pg 的表達(dá)水平下降而逆轉(zhuǎn)其耐藥性。五、抗病毒苦參堿的抗病毒作用主要是針對(duì)乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HBC）以及柯薩奇B 病毒3型（CVB3）等。劉晶星，陸德源等對(duì)

11、苦參堿抗柯薩奇B 組病毒的初步研究發(fā)現(xiàn)苦參在體外及體內(nèi)均具有顯著的抗病毒作用。大量研究表明苦參堿在體外試驗(yàn)中有明顯抑制柯薩奇B 病毒3型的增殖，抑制細(xì)胞病變的作用，并且具有劑量依賴(lài)性，其機(jī)理表現(xiàn)為抑制病毒蛋白質(zhì)的合成。李繼強(qiáng)等的研究表明氧化苦參堿具有抑制HCV 增殖，抗肝纖維化及調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的作用。同時(shí)還有研究表明苦參堿聯(lián)合疏肝健脾方治療可改善慢性丙型肝炎患者免疫失調(diào)狀態(tài)，抑制HCV-RNA 復(fù)制。巫善明等發(fā)現(xiàn)苦參堿對(duì)鴨乙肝病毒具有較好的抑制作用。陸海英，王勤環(huán)等通過(guò)研究不同劑型苦參素體外抗HBV 的作用發(fā)現(xiàn)肌肉注射用苦參素具有明顯抗HBV 作用，并推測(cè)HBV 抑制點(diǎn)可能在HBV-DNA

12、水平。目前在對(duì)乙型肝炎治療方面氧化苦參堿、苦參堿已聯(lián)合其他藥物應(yīng)用于臨床，并取得了較好的效果。六、免疫抑制及生物調(diào)節(jié)1987年李銳松、黃添友研究了氧化苦參堿對(duì)機(jī)體免疫功能的影響，研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿（腹腔注射375 mg/kg）可減輕小鼠胸腺腸系膜淋巴結(jié)的重量，使胸腺ANAE+淋巴細(xì)胞增加，使HA 滴度、PFC值以及M細(xì)胞吞噬百分率等降低，表明氧化苦參堿對(duì)某些免疫反應(yīng)和免疫器官有抑制作用?？鄥A、槐胺堿、氧化 52苦參堿、槐定堿、槐果堿對(duì)T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)都具有不同強(qiáng)度的免疫抑制效應(yīng)，其中苦參堿較強(qiáng)，槐果堿較弱，抗SRBO 血清抗體測(cè)定發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿、槐胺堿、苦參堿有明顯的抑制效應(yīng)，而槐果

13、堿和槐定堿抑制效應(yīng)不明顯。對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能，苦參堿、槐定堿有抑制效應(yīng)，其余三種生物堿則無(wú)抑制效應(yīng)。崔澂，王潤(rùn)田的研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可明顯下調(diào)Colon26腫瘤細(xì)胞TGF-1和L-10的分泌，通過(guò)下調(diào)免疫抑制分子的分泌而影響Colon26腫瘤細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，并推測(cè)這可能是氧化苦參堿的抗腫瘤效應(yīng)機(jī)制之一。劉欣燕等的研究也表明氧化苦參堿可顯著下調(diào)L929免疫抑制分子分泌而下調(diào)L929腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用，并同樣認(rèn)為下調(diào)腫瘤細(xì)胞免疫抑制作用可能是其抗腫瘤機(jī)制之一。秦澤蓮等通過(guò)研究氧化苦參堿對(duì)正常和移植小鼠免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能顯著抑制正常小鼠的抗體分泌細(xì)胞溶血空斑細(xì)胞（PFC）的生成，

14、氧化苦參堿對(duì)正常小鼠的碳粒廓清速率無(wú)明顯影響，但它似乎能使移植小鼠的碳粒廓清速率回升至正常水平。另外研究證實(shí)氧化苦參堿還具有顯著逆轉(zhuǎn)肝纖維化作用?？鄥A能顯著改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝功能損傷，對(duì)免疫低下小鼠的細(xì)胞免疫具有明顯抑制作用，并增強(qiáng)其非特異性免疫，另外苦參堿還可抑制體外培養(yǎng)小鼠淋巴細(xì)胞增殖和釋放L-2及腹腔巨噬細(xì)胞釋放L-1。七、強(qiáng)心作用金朝俊等通過(guò)研究苦參堿對(duì)豚鼠心肌收縮性的影響發(fā)現(xiàn)苦參堿在110-6110-3 mol/L濃度范圍內(nèi)有明顯的正性肌力作用，并有劑量依賴(lài)性。李青，王進(jìn)等用多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究了氧化苦參堿的強(qiáng)心作用，結(jié)果表明氧化苦參堿（0.5、5.0、50.0 mmol/L）能明顯增

15、加正常離體蟾蜍心肌收縮力，心輸出量，強(qiáng)心同時(shí)不增加心率；顯著增加戊巴比妥鈉和低鈣離體心衰竭模型的心肌收縮力、心輸出量，50 mmol/L時(shí)可使心肌收縮力、心輸出量完全恢復(fù)到心衰前水平，對(duì)心率無(wú)明顯影響，且在相同劑量下，無(wú)論是正性肌力作用還是心輸出量，氧化苦參堿對(duì)衰竭心臟的作用都比正常心臟強(qiáng)；還能不同程度的加強(qiáng)離體豚鼠、大鼠、兔乳頭肌的收縮力，并呈現(xiàn)良好的量效關(guān)系，對(duì)豚鼠乳頭肌更為敏感；氧化苦參堿能增加大鼠離體右心房心肌收縮力同時(shí)降低其自發(fā)收縮頻率，這種能把變時(shí)變力作用分開(kāi)顯然是氧化苦參堿強(qiáng)心作用的特點(diǎn)。李青等對(duì)大鼠在位心臟的研究表明，氧化苦參堿能夠增加在體大鼠心臟的收縮力，同時(shí)有降低心律的傾向

16、，即氧化苦參堿在增加收縮力的同時(shí)并不增加心率。王進(jìn)等研究了氧化苦參堿的血流動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能增加心輸出量、左室作功指數(shù)、心臟指數(shù)，升高左室內(nèi)壓、升高左室內(nèi)壓最大上升速率，延長(zhǎng)心肌收縮的縮短速度，縮短間隔時(shí)間，降低心律、左室舒張末期壓，但對(duì)外周血管阻力無(wú)明顯影響，由此可知氧化苦參堿能增加心肌收縮性能，增加心輸出量，降低心率，改善心臟泵血功能，產(chǎn)生有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。馬飛等研究證實(shí)氧化苦參堿對(duì)阿霉素造成的不可逆轉(zhuǎn)的心肌病、充血性心力衰竭等毒性反應(yīng)具有明顯的保護(hù)作用，能明顯的減輕中毒癥狀。八、消腫利尿苦參的利尿作用歷代本草早有記載。本經(jīng)以及本草綱目都記載苦參具有“逐水”之功效。別錄載有用苦參治

17、“小便黃赤”。本草崇原記載：“苦參下泄，故逐水”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究其主要成分苦參堿具有較好的利尿效果。宋磊等研究發(fā)現(xiàn)給予家兔灌服90 mg/kg苦參堿可顯著增加其尿量。最大效應(yīng)出現(xiàn)在灌服的60 min 后，且維持時(shí)間可達(dá)灌服后的180 min。表明苦參堿對(duì)家兔有顯著的利尿作用，其效應(yīng)的維持相對(duì)滯后于藥物在血漿中的衰減。九、抗菌、殺蟲(chóng)的作用據(jù)報(bào)道苦參總堿、苦參堿、氧化苦參堿、槐胺堿、野靛堿（金雀花堿）對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、葡萄球菌以及淋球菌等細(xì)菌有明顯的抑制作用。此外研究還發(fā)現(xiàn)苦參堿對(duì)陰道毛滴蟲(chóng)具有明顯的觸殺作用，苦參總堿、氧化苦參堿在高濃度（400 g/ml）時(shí)對(duì)陰道毛滴蟲(chóng)的生長(zhǎng)、繁殖有一定的抑制作用，而槐果堿、槐定堿則無(wú)抑制作用。賈英科，王