學習與個別差異的生物基礎

1、學習與個別差異的生物基礎近年的研究成果認為學習可視為腦神經彼此連結強度的調整。這些改變對每一個個人的發(fā)展都扮演著一個很重要的角色。Eric R. Kandel and Robert D. Hawkins本章常見單字：Aplysia海蝸牛ATP腺漂呤核甘三磷酸Action potential動作電位Calcium鈣Calmodulin攜鈣素Classical conditioning古典制約cAMP環(huán)狀腺甘單磷酸Drosophilo果蠅Epilepsy癲癇Explicit外顯性Gill鰓Glutamate麩胺酸Habituation習慣化Hippocampus海馬回Implicit內隱性LTP長

2、期增益效用Mantle shelf外套膜Magnesium鎂Modulatory neuron調節(jié)神經元NMDA鈣離子感受體Nitric oxide一氧化氮Phosphorylate磷酸化Protein kinase蛋白質激脢Potassium鉀Retrograde messenger後向信使Sensitization敏感化Serotonin血清張素Siphon吸管Synaptic突觸Temporal lobe顳葉Vertebrates脊椎動物Withdraw縮回翻譯報告： 科教所90級 簡聿成本文大綱：一前言：認知心理學和分子生物學的結合二學習的研究：對癲癇患者的研究三知識的分類：內隱性知識

3、 VS 外顯性知識四學習的細胞機制：前-後關連機制 VS 前調節(jié)關連機制五內隱性學習之古典制約：海蝸牛（Aplysia）的研究六外顯性學習之研究： LTP 的研究七長期記憶的形成：基因的活化，新蛋白質的表現(xiàn)，新連結的成長八結語一前言：認知心理學和分子生物學的結合在過去的幾十年來，大腦的科學神經科學，與心智的科學認知心理學，已逐漸結合在一起了。而這樣結合步調的加速，使得我們得以一個新型態(tài)智力架構來檢視覺知，語言，記憶，和意識。這個新架構的基礎在於我們有能力去研究這些心理功能運作的生理物質。特別在對學習的研究方面得到一些特別令人振奮的實例。在對幾種不同類型學習重要的神經機制的基本層面方面已經能夠以

4、細胞的甚至分子層次上來進行研究。以這種分析學習的方式可以透過分子機制的瞭解來洞察這些心智運作過程以及開始建立認知心理學和分子生物學之間的溝通橋樑。 二學習的研究：對癲癇患者的研究學習是我們獲得新知識的過程，而記憶是我們在一段時間後仍能保留那知識的方式。當中大多數(shù)是我們對世界的瞭解和我們學習的文化。就因為這樣，學習和記憶就是我們個別差異的中心。學習是行為適應的主要方式而且是社會進步的一股強大助力。相反地，記憶的損失將導致我們無法立即的與自我、與過去的歷史、與他人溝通。 直到 20 世紀的中期，大多數(shù)學者才開始相信記憶是完全不同於運動，理解，注意，和語言的一個截然不同的心智功能。而在一段將那些心智

5、功能定位到腦的不同區(qū)區(qū)域之後，研究者仍然懷疑是否能把記憶歸因於專門的區(qū)域。第一個人做這樣的研究是蒙特婁神經學研究所的神經外科醫(yī)生 Wilder G. Penfield。 在四十年代 Penfield 開始用電流來刺激神經外科癲癇的病人以舒緩其痛苦並標的出動作、感覺及語言在大腦皮層的運作區(qū)域。因為腦本身沒有疼痛感受器，在意識清醒的病人進行局部麻醉下能夠進行腦外科手術，他能夠描述出他們在不同皮質的範圍的電流刺激的反應。Penfield 對超過1,000個病人的外皮質做研究。他發(fā)現(xiàn)電流刺激作用下產生了過去經驗的回憶，或者一瞬間的影像，這與病人描述回憶的一些先前的經驗一致。這些類似記憶的反應總是從這些

6、顳葉所引出的。 在五十年代的研究中是對癲癇患者進行顳葉中海馬回及其鄰近區(qū)域進行對稱性切除的研究。第一個也是最成功的研究中，蒙特婁神經學研究所的Brenda Milner對一位27年歲的生產線工人，H.M. 做研究。他顳葉的病變超過十年以上。外科醫(yī)生William B. Scoville將H.M.大腦的兩邊的顳葉內部切除。這使的他的情況大有改善。但在手術後不久，H.M.失去了他的記憶。他無法將新的短期記憶轉換成新的長期記憶。 雖然他形成新記憶有困難，H.M.仍然保留了他的以前獲得的長期記憶。他記得了他的名字，也能完美地運用語言和保有他正常的詞??；他的智商也保持在正常的範圍。於外科手術之前的事情都

7、能記得很好，例如他的工作，並且能生動的描述他童年的事件。此外，H.M.仍然有一個功能完全完整的短期的記憶。H.M.所缺乏的是把他將短期學習轉換成長期記憶的能力。例如，他能正常的與醫(yī)院職員談話，但是，即使他每天都看見他們，他仍無法記得住他們。 原本認為雙側顳葉的損壞將導致記憶喪失的看法可適用於各種形式的學習。但是不久之後Milner發(fā)現(xiàn)並這不是這麼回事。即使是嚴重的記憶功能喪失這樣的病人，他們仍能和正常人一樣完成一些任務而且能夠和在長時期保留這些任務的記憶。首先Milner展示了在H.M.剩餘記憶的能力，他發(fā)現(xiàn)他能學習新的動作技能。她隨後和倫敦國家精神疾病醫(yī)院的Elizabeth K. Warr

8、ington以及牛津大學的Lawrence Weiskrantz，發(fā)現(xiàn)例如H.M.這樣的病人也能夠在涉及改變反射回應強度的基本學習類型例如習慣化、敏感化、及古典制約等獲得和保留記憶。 三知識的分類：內隱性知識 VS 外顯性知識由這些顳葉損傷的病人的研究可知，他們的學習一定和一般人的我們習得知識有基本心理上的差異。雖然仍然不清楚有多少在記憶系統(tǒng)的不同，但研究者均同意這些顳葉的損傷嚴重地削弱一個需要有意識記錄的學習及記憶形式。按照伊利諾大學的Neal J. Cohen及加州大學的Larry R. Squire及多倫多大學的Daniel L. Schacter等學者的說法，這些類型的學習叫做宣告性或

9、是外顯性的知識。而這些顳葉損傷的病人在不需要意識參與的學習形式上所保持的表現(xiàn)令人驚訝地完整，他們稱這樣的學習形式為非宣告性或是內隱性的知識。 外顯性學習是快速的而且可以在僅僅一次訓練以後即可生成。它通常與刺激同時發(fā)生並且可以將一個特定時間和地點中所發(fā)生的單一事件的資訊加以存儲，因此可以提供我們過去發(fā)生過去事件熟悉的感覺。相反的，內隱學習是慢速的而且要透過重複許多練習來加以累積。它通常涉及一段連續(xù)的刺激並可以將事件之間可預期關係的資訊加以儲存。內隱學習主要是說明對某些任務表現(xiàn)的進步，而這些任務通常無法用說的能加以表達，所以這樣的記憶系統(tǒng)並無法成為個人一般知識的內容。所以當在問H.M.為什麼經過五

10、天的練習之後表現(xiàn)的比第一天更好時，他會告訴你：你在說什麼??？我以前從沒練習過啊！ 。 外顯性記憶需要在脊椎動物大腦的顳葉中儲存；內隱性記憶被認為需透過在學習中特定傳知器和動作系統(tǒng)的活化，它是利用原有神經系統(tǒng)中的可塑性來獲得和保留。所以，我們能夠在脊椎動物或無脊椎動物中做各種反射系統(tǒng)的研究來瞭解內隱性記憶。的確，在簡單的無脊椎動物也都呈現(xiàn)很好的反射學習。 四學習的細胞機制：前-後關連機制 VS 前調節(jié)關連機制兩個截然不同形式學習的存在使得神經生理學家想瞭解這二種類型的學習過程在細胞層次上的表徵。處理內隱性記憶與外顯性記憶的兩個神經系統(tǒng)都能夠儲存關於刺激的資訊。但究竟是相同的細胞學習規(guī)則？或是有兩

11、種不同的細胞學習規(guī)則運用於一個相同的記憶儲存系統(tǒng)？ 根據(jù)早期神經學的對關連學習的研究認為，內隱性記憶與外顯性記憶這兩種記憶，都需要一個完整的神經迴路。但第一個向這個觀點挑戰(zhàn)的是Milner的老師；加拿大心理學家Donald O. Hebb。Hebb大膽認為關聯(lián)學習能由一個簡單的細胞機制來產生。他認為連接可以由對應的神經活動來形成，他說：若A細胞的軸突持續(xù)不斷的刺激B細胞時，A細胞就會發(fā)生生理上或新陳代謝上的改變，而使A細胞刺激B細胞的效能更為增加。根據(jù)Hebb的學習規(guī)則，神經細胞中的前突觸與後突觸的同時活動是加強他們之間連結的重要關鍵。(稱做前-後關連機制)參見第143頁上的說明 。 P143

12、圖解 在學習期間突觸強度關聯(lián)變化的兩個細胞機制的假設。前後同時機制：由1949年Donald O. Hebb所提出，神經細胞中的前突觸與後突觸的同時活動是加強他們之間連結的重要關鍵。 在 1963 年提出的前調節(jié)關連機制，是在對海蝸牛Aplysia的研究中發(fā)現(xiàn)，認為連結的增強是由第三個神經元調節(jié)神經元與前突觸神經元同時活動的，而不需要後突觸神經元的活動。圖中斜線條紋表示發(fā)生在關連變化中的兩個同時活動的神經元。( Ian Worpole ) 1963年在巴黎Marey研究所，LadislavTauc和Kandel在對海蝸牛Aplysia的神經系統(tǒng)研究中提出了第二個關聯(lián)學習規(guī)則。他們發(fā)現(xiàn)當?shù)谌齻€神

13、經元在突觸前神經元上動作時，雖然突觸後神經元沒有活動，但仍能增強兩者之間的突觸強度。這稱做調節(jié)神經元的第三個神經元，能使突觸前神經元的末端釋放更多的神經傳導物質。他們提議假如如果突觸前細胞的動作電位與調節(jié)神經元的動作電位同時發(fā)生，即可適當說明關連學習的運作機制。(前調節(jié)關連機制)之後，我們和我們的同事Thomas J. Carew和哥倫比亞大學的Thomas W. Abrams和國立德州大學健康科學中心的Edgar T.Walters 和 John H. Byrne找到了實驗證明。 我們觀察了Aplysia的前調節(jié)關連機制，並可以用來說明內隱性學習的其中一種形式：古典制約。隨後，在1986年G

14、ateborg大學的Holger J. A. Wigstrom 和 Bengt E.W. Gustafsson， 發(fā)現(xiàn)前調節(jié)關連機制發(fā)生在海馬回中，而且運用在外顯性學習的一個重要形式空間學習的突觸變化當中。 這兩種截然不同的細胞學習機制，各有其關連的特性，也足以說明內隱性及外顯性學習並不需要複雜神經網路。而這瞭解關連的能力也使我們很容易來反映某些細胞相互作用的內在能力。此外，這些研究結果引發(fā)了一個有趣的問題：每一種的學習都有如此不同的機制表現(xiàn)嗎？在考慮他們的可能相互關係前，我們先來瞭解這兩種學習機制。首先開始從對Aplysia的研究中前調節(jié)關連機制對古典制約的瞭解看起。 五內隱性學習之古典制約

15、：海蝸牛（Aplysia）的研究最早是由俄國人生理學家Ivan Pavlov，在本世紀初所提出；他認為兩關連事件之間的制約是學習的最簡單例子。在古典制約中，稱為條件刺激的無效刺激隨著稱為非條件刺激（高度有效的刺激）不斷的同時出現(xiàn)。條件刺激最初僅能產生很小的反應或者沒有反應；而非條件刺激則不需要任何預先條件就能產生很大的反應。 由於條件制約（或是學習）的關係，條件刺激到後來變得能夠產生更大的反應或是全新的反應。例如，在不會有反應的鈴聲（條件刺激）與餵食（非條件刺激）經常的同時出現(xiàn)之後，這個鈴聲就能很明顯的引發(fā)與餵食相同的行為反應。而制約的發(fā)生，條件刺激通常要與非條件刺激有關，而且要在一個關鍵的時

16、距之前發(fā)生。這樣動物就可以學習到兩刺激之間的可預期的關係。 因為Aplysia的神經系統(tǒng)只有大約 20000個中央神經細胞，所以能夠以細胞的層級來檢驗古典制約的各個面向。Aplysia 有一些簡單的反射動作，而這個鰓回縮的反射特別適合來做研究。Aplysia通常在其套膜或是吸管受到刺激時會將它的呼吸器官鰓向內收回。而套膜和吸管都各自支配它們的感覺神經群。每一感覺神經群都直接與鰓的動作神經連結也與興奮和抑制的中介神經神經元有突觸的接觸。我們和我們的同事Carew和Waiters發(fā)現(xiàn)即使這種簡單反射也能夠被制約。 在吸管上施以一個輕微的觸覺刺激，作為條件刺激，而以配對出現(xiàn)對尾部的電擊作為非條件刺激

17、。另一方面，以外套膜作為控制組施予相同次數(shù)的刺激。此時並為給予尾部電擊的刺激配對（關連）刺激。經過各自五次的刺激後，對吸管刺激作用的反應（配對組）比對外套膜的反應（未配對組）更大。若將兩刺激對調，對外套膜施予配對電擊，而吸管則否，則對外套膜的反應也比對吸管的反應來的大。如此的差異制約，在許多脊椎動物上也都能看到十分類似的情形。 為了瞭解這樣的制約是如何運作的，我們聚焦於一件事上：感覺神經群和他們的目標細胞（中介神經元和動作神經元）之間的關聯(lián)。無論是從外套膜或吸管來刺激感覺神經都能夠在中介神經元和動作神經元上產生突觸電位。 這突觸電位使得動作神經元放電，引起鰓的迅速反射縮回。這樣對尾部的非條件制

18、約刺激使得許多細胞群活化產生運動，其中之一就是鰓的縮回。在其中至少有是三組的調節(jié)神經元參與，其中均以一化學血清張素做為神經傳導物質。(血清張素神經傳導物質發(fā)生在細胞之間傳遞訊息叫作第一級信使；而其他在細胞內傳遞訊息的化學物質稱為次級信使。)由吸管和外套膜上的感覺神經元激發(fā)了調節(jié)神經元，而造成前突觸的促發(fā)，使得感覺神經元的末端可以釋放更多的神經傳導物質。這種前突觸的促發(fā)可用以說明一種非關連性的學習形式：敏感化。敏感化是指再受過一次有害的刺激之後，動物所學習到的一種增強的防禦反射動作。因為刺激並不成對出現(xiàn)，這種類型的學習稱作非關連性。 在由吸管和外套膜上的感覺神經元與調節(jié)神經元的發(fā)現(xiàn)中，可以提出一

19、個有意思的問題：古典制約的特定關連增強又是如何達成的呢？時間在這裡是一個重要的因素。要發(fā)生古典制約，條件刺激通常要先於非條件刺激很短的時間間隔。由尾部的電擊刺激使得鰓發(fā)生制約，其時間間隔是大約 0.5 秒。如果時間差太長，太短，或是順序相反了，則其制約將大大的減少或者完全不發(fā)生制約。 在鰓縮回反射實驗中時間上的明顯性看來，我們必須對條件刺激及非條件刺激的感覺神經元上有所區(qū)分。在感覺神經元上的非條件刺激表現(xiàn)是由調節(jié)神經元的活動來表徵，特別是以血清張素做為神經傳導物質。而條件刺激是以感覺神經自體的動作來表徵。我們發(fā)現(xiàn)如果在條件刺激產生動作電位的反應之後再施予尾部的非條件刺激將導致感覺神經元的前突觸

20、更加激發(fā)。若動作電位發(fā)生在尾部電擊之後將會變的無效。這種前突觸觸發(fā)的新奇性質叫作依活動倚賴性。依活動倚賴的增強在細胞層次上與在行為層次上進行制約都需要相同的時間差，並且是制約的關鍵。這結果認為鰓縮回反射的古典制約的細胞機制是一個精巧的前突觸觸發(fā)，和敏感化反射相同的機制。而這些實驗也為學習提供了一個研究的入門，對於更複雜學習類型的機制也許可以以一些簡單類型的學習機制來精緻或結合。 古典條件是如何發(fā)生的下一個問題是：找尋為什麼在非條件制約（尾部刺激）之前給予觸發(fā)感覺神經元的動作電位能增強前突觸的觸發(fā)？我們發(fā)現(xiàn)當尾部受電擊使得血清張素由調節(jié)神經元中釋放出來，而使得感覺神經元發(fā)生一系列的生物化學變化參

21、見第 147 頁上的說明。血清張素與一個感受器結合，並活化一種叫做 腺甘環(huán)化脢（adenylyl cyclase）的酵素。這個酵素又會將一種能提供細胞各種活動需要的能量的分子ATP（腺漂呤核甘三磷酸）轉變成cAMP（環(huán)狀腺甘單磷酸）。而cAMP此時在細胞裡活動充當次級信使(血清張素是初級信使)以活化另一個脢蛋白質激脢（protein kinase）。激脢是在蛋白質中加入磷酸鹽使其與其他蛋白質結合， 使得一些蛋白質的活動劇烈但有一些則活動減緩。感覺神經元中蛋白質激脢的活化會造成一些重要短期的結果。蛋白質激脢將鉀離子通道的蛋白質加以磷酸化。而將此通道磷酸化將減少正常動作電位時鉀離子電流的補充。鉀電

22、流的減少將使動作電位延長並且使鈣離子通道開放更長的時間，使得更多鈣離子進入前突觸末端。鈣離子在細胞之內的活動，其中之一是將神經傳導物質囊泡由突觸末端釋放出來。由於動作電位的持續(xù)增加，使得更多鈣離子進入突觸末端而釋放更多的神經傳導物質。 第二，由於蛋白質激脢的活動，血清張素也促使神經傳導物質由原先的儲存區(qū)移動到細胞膜的釋放區(qū)，而造成與鈣離子湧入無關的情形下，仍造成神經傳導物質的釋放。在這個動作中，cAMP和蛋白質激脢相同都做為由血清張素所活化的次級信使。 為什麼感覺神經元的動作電位動作要在非制約刺激增強了血清張素的活動之前呢？感覺神經元的動作電位導致了一些變化。它們使鈉和鈣流入而和鉀向外流出，

23、因而改變了膜電位。Abrams 和 Kandel 發(fā)現(xiàn)這種活動依賴性動作電位的關鍵在於鈣離子的流入。而且在細胞中，鈣離子會與一種叫作攜鈣素（calmodulin）的蛋白質結合，而使得血清張素對腺甘環(huán)化脢的活化更為增強。而當鈣或攜鈣素與腺甘環(huán)化脢結合時，這酵素因而產生更多的cAMP。因為如此，使得腺甘環(huán)化脢在制約刺激與非制約刺激的機制上都佔了很重要的地位。 而制約刺激與非制約刺激在細胞內以同一種酵素的不同訊號（鈣與血清張素）來表徵。而在鰓縮回反射中的學習中兩個刺激之間的間隔必須為 0.5 秒也與鈣因為受到血清張素的影響而在突觸前末端增加，並與攜鈣素結合而使腺甘環(huán)化脢能產生更多的cAMP的機制十分

24、吻合。P147頁圖解：海蝸牛（左上圖）時常被用來進行學習的生理基礎的研究。因為他的神經系統(tǒng)較簡單，只包含20000的細胞，而且比起其他的來的大。左下圖是海蝸牛在鰓回縮反射的古典制約神經傳導路徑。依活動決定的促發(fā)使得神經傳導物質釋放的增加是制約的發(fā)生機制。右圖是依活動決定的促發(fā)的分子步驟放大圖。由非條件制約引發(fā)仲介神經元血清張素的釋放活化了感覺神經元中的腺甘環(huán)化脢。而當感覺神經動作，會使得細胞內的鈣離子增加。鈣與攜鈣素結合後，進而與腺甘環(huán)化脢結合，會增強合成cAMP的能力。而cAMP會活化蛋白質激脢，並導致釋放比正常時更多的神經傳導物質。（Ian Worpole ; Patricia J .Wy

25、nne）這種cAMP 的依活動決定的方式，並不是只在Aplysia的鰓，尾縮回的反射中看得到。在果蠅的遺傳研究中也有類似的制約分子機制。果蠅能夠被制約，而且發(fā)現(xiàn)有一基因突變的果蠅在學習方面有困難。麻州技術學院的William G. Quinn 和哈佛大學的Margaret Livingstone 以及以色列的衛(wèi)斯曼研究所的 Yadin Dudai 對一隻叫做失憶者的果蠅做研究。他們發(fā)現(xiàn)在這個突變體中的與鈣/攜鈣素有關的腺甘環(huán)化酵素在基因上有所缺陷，使得在這隻果蠅中的腺甘環(huán)化酵素失去了被鈣/攜鈣素激發(fā)的能力。此外，冷泉海港實驗室的Ronald L. Davis與他的同事們發(fā)現(xiàn)在果蠅大腦的蘑菇體能

26、使促使腺甘環(huán)化酵素的形成，而且與其許多種類的關聯(lián)學習有關。由以上可知，由對海蝸牛的細胞研究和對果蠅的基因研究都指出cAMP這個次級信使系統(tǒng)在某些基本內隱學習類型和記憶儲存的重要性。 六外顯性學習之研究： LTP 的研究而外顯性學習的形式又是如何呢?這種更複雜的相聯(lián)學習類型也有相關的細胞運作表徵嗎? 如果是的話，那一定與內隱性學習的機制有很大的不同，因為，與古典制約不同，在關連的兩個事件同時發(fā)生時，外顯性學習通常最為成功。例如，當我們在初次相識一個人的特殊環(huán)境條件下，最容易認出在當時所認識到的人。那人的臉和環(huán)境的行為的同時刺激有助於我們認出這個人。 就我們所知，人類的外顯性學習是在顳葉部分。但我

27、們並不清楚顳葉的雙邊損傷妨礙記憶存儲的程度。之後，Mortimer Mishkin國家健康研究所的Squire, David G. Amara和加州大學的Stuart Zola-Morgan 對這個問題做了一些研究。他們認為於記憶的存儲關鍵是顳葉中的一個叫做海馬回的構造。而海馬回的損傷將僅僅使新記憶的儲存發(fā)生障礙：例如像 H.M. 這樣的病人對於更早的事件仍然有的一個清楚的很好的記憶。海馬回似乎只是長期的記憶的臨時性存放處。海馬回對數(shù)月到數(shù)週中這一個時期的新近學習加以處理，然後將這些資訊傳送到腦部皮層的相關區(qū)域以進行更長久的儲存。如同Patricia S 和 Goldman-Rakic 所說的

28、那樣，記憶儲存在這些不同外皮區(qū)，並透過前額葉皮質區(qū)的工作記憶區(qū)來加以傳達。 1973年，在挪威奧斯陸Per Andersen實驗室工作的Timothy Bliss和 Terje Lomo，首先說明海馬回中的神經有為各種學習所需要的明顯的可塑性能力。他們發(fā)現(xiàn)海馬回中的神經傳達路徑會在一段簡短而高頻率的訓練之後使得突觸的強度增強。這樣的增強在一個被麻醉的動物身上能持續(xù)數(shù)小時，而在清醒，能自由移動的動物身上則能持續(xù)數(shù)天到數(shù)週。Bliss 和 Lomo 叫這種增強為長期增益效用 ( LTP )。後來的研究顯現(xiàn) LTP 在海馬回之內不同類型的突觸有不同的性質。我們在這裡將聚焦於關連增強的兩個相互作用的特

29、性。首先是海伯前後關連的形式：為了促進發(fā)生，相關的突觸前神經元與突觸後神經元必須同時活動。第二， LPT 顯現(xiàn)出他的獨特性，它被限制在它被激發(fā)的路線之上。 為什麼對於 LPT 而言，突觸前神經元與突觸後神經元必須要同時活動？在海馬回中神經主要的傳輸方式是以麩胺酸做為神經傳導物質。麩胺酸利用結合其目標細胞上的麩胺酸接受器來引發(fā) LTP 。而這這當中有兩種麩胺酸接受器：NMDA 接受器 和非NMDA 接受器。非NMDA接受器控制著大部分神經傳導物質，因為與NMDA 接受器有關的離子通道通常被由鎂所阻塞。只有在突觸後神經元去極化時，通道才會打開。而 NMDA接受器通道最理想的活化情況需要二個信號（麩

30、胺酸與接受器的結合和突觸後神經元去極化）同時發(fā)生。而NMDA接受器關聯(lián)或偵測同時性的性質和腺甘環(huán)化酵素相同。但這種需要同時激發(fā)的特性，運用外顯性學習比內隱性學習更為合適。加州大學爾灣校區(qū)的Gary Lynch和舊金山校區(qū)的Roger A. Nicoll 及Robert S. Zucker們首先提出：鈣透過開放的NMDA接受器通道湧入突觸後神經元是 LPT 形成的關鍵。鈣透過至少三不同類型蛋白質激脢產生 LTP 。 在 LTP 的產生看來突觸後神經元的去極化，引發(fā)鈣的流入和次級信使激脢隨之活化。而 LTP 的維持，有一些研究者認為與前突觸神經元末端神經傳導物質的增加有關。這些研究者包括Bliss

31、和他沙克研究所的同事John Bekkers 及 Charles Stevens，還有史丹佛大學的Roberto Malinow 和 Richard Tsien Roberto。如果 LTP 的產生需要突觸後神經元事件 (透過 NMDA 接受器通道使鈣流入) 而 LTP 的維持涉及突觸前神經元事件(神經傳導物質釋放的增加)，Bliss認為必須有一些訊息從突觸後神經元送到突觸前神經元。而這樣的想法令神經生理學家產生一個問題。自從西班牙解剖學家聖地牙哥Santiago Ram6n y Cajal 首先提出了動力極化（dynamic polarization）的原則之後，每個化學突觸的研究都證明了訊

32、息的流動是單向性的。訊息只從突觸前神經元向突觸後神經元流動。在 LTP 中，神經細胞的溝通似乎需要一個新法則。這些鈣活化的次級信使，或是由鈣直接活化的方式，使突觸後神經元釋放一個後向可塑性的成分。而這個後向可塑性的成分會擴散到突觸前神經元的末端，使其活化一個或一個以上的次級信使來促進神經傳導物質的釋放，以維持LTP的發(fā)生 參見下面的說明 。P150圖解：在 LPT 中藉由非NADA 接受器通道的活動而使突觸後神經元細胞膜產生去極化。 去極化減低了鎂對 NMDA 通道的封阻，使鈣能流入這個通道。鈣引發(fā)與鈣有關的激脢，而引發(fā) LTP 。突觸後神經元釋放能夠滲透突觸前神經元的膜的後向信使。 我們認為

33、這個後向信使（可能是一氧化氮 NO）可以增進突觸前神經元末端傳導物質（麩胺酸）的釋放，也可能是guanylyl cyclase 或是 ADP-ribosyl transferase。 (Ian Worpole ) 與突觸前神經元末端不同，突觸前神經元末端有專門儲存神經傳導物質的囊泡和釋放的地點，突觸後神經元的末端沒有這些特別的釋放器。所以一個非常吸引人的說法是將後向信使想成一個需要時可以利用及合成的物質，一旦合成便可以立刻擴散出突觸後神經元，穿越突觸間隙而到達突觸前神經元末端。 1991 年四組研究人員獲得了一氧化氮 NO 就是後向信使的證據(jù)，分別是我們實驗室的Thomas J， O'

34、Dell 和 Ottavio Arancio；史丹佛大學的Erin M. Schuman 和 Daniel Madison；明尼蘇達大學醫(yī)藥學院的Paul F. Chapman和其同事；以及和法國的Georg Bohme和其同事。抑制突觸後神經元一氧化氮的合成或吸收細胞外一氧化氮的空間阻止LTP的形成，都可用以說明一氧化氮能增強突觸前神經元神經傳導物質的釋放。在一連串海馬回切片一氧化氮的影響的研究中，我們和Scott A. Small 和 Min Zhuo得到了令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：我們發(fā)現(xiàn)只有在與突觸前神經元同時活化時一氧化氮才會產生 LTP ，這和海蝸牛古典制約時的依活動決定的突觸前促發(fā)作用是一

35、樣的。突觸前的活動（也許是鈣流入），顯示出一氧化氮對形成LTP的重要性。這些實驗的發(fā)現(xiàn)使LTP以兩個獨立，相聯(lián)的突觸學習機制加以結合：一個是Hebbian NMDA 接受器機制另一個是非Hebbian式的，依活動決定的突觸前促發(fā)機制。根據(jù)這個假設，突觸後神經元中的 NMDA 接受器的活化產生了這個後向訊號(一氧化氮) 。 此時信號產生了開始一個依活動決定的突觸前促發(fā)作用機制，這有利於突觸前神經元末端神經傳導物質的釋放。以這種方法結合兩個相聯(lián)細胞機制，突觸後神經元中NMDA 接受器機制和依活動決定的突觸前促發(fā)機制有什麼好處？如果突觸前的促發(fā)作用是由於物質的擴散， 那理論上，這種物質應該能找到路進

36、入附近的神經通道。事實上，法蘭克福的馬克斯蒲朗克大腦研究所的Tobias Bonhoeffer和他的的同事認為，一個突觸後神經元開始的 LTP 會擴散到鄰近的突觸後神經元。而依活動決定的突觸前促發(fā)機制只對正在活動的突觸前末端產生作用。對沒有活動的突觸前末端則沒有影響 參見第152頁上的說明 。 P152頁圖解：在海蝸牛中的關連歷程學習與哺乳動物中的海馬回應該有類似的機制。這兩者都與依活動決定的突觸前促發(fā)使得神經傳導物質的釋放有關。而此時畫斜線的神經細胞必須同時活動，這樣將引發(fā)關連改變。突觸中的變化可以視為是內隱性與外顯性學習的簡單區(qū)別。事實上，關連的突觸變化並不需要複雜神經網路，而可能直接與學習的關連形式和基本的細胞性質相對應。而細胞性質又源自於其獨特的蛋白質性質例如腺甘環(huán)化酵素和 NMDA 接受器分別會與制約刺激與非制約刺激這兩個獨立訊息作出回應。當然，這種關連刺激的分子機制並非獨立而彼此無關的。它們運用細胞中多樣的機構來完成複雜的使關連刺激。而細胞內複雜的神經網路，其所擁有的眾多，平行處理，計算的能力，也使這基本的機制增加了許多複雜性。 我們發(fā)現(xiàn)在海馬回中發(fā)生 LTP 的現(xiàn)象，而海馬回又是被認為是記憶儲存的重要區(qū)域重要，這使得研究者想知道是否 LTP 與腦的這個地區(qū)存儲記憶的過程有關。由愛丁堡醫(yī)學大學的Richard Morris所做的運用空間記憶的研究可當作例證。