XXXX肝功能障礙患者合理用藥

1、2 2藥藥物物肝功能障礙肝功能障礙1. 藥效增強藥效增強2. 藥效降低藥效降低腎功能障礙腎功能障礙藥物蓄積藥物蓄積 經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時，膽汁藥物，在腎功能障礙時，膽汁排泄可以代償性增加排泄可以代償性增加2022-4-272022-4-273 32022-4-272022-4-274 4肝臟疾病常見的原因肝臟疾病常見的原因2022-4-272022-4-275 5肝功能肝功能障礙障礙病理生理病理生理改變改變吸收吸收分布分布排泄排泄藥效學(xué)藥效學(xué)改變改變基礎(chǔ)內(nèi)容：基礎(chǔ)內(nèi)容：重點內(nèi)容：重點內(nèi)容：肝功能障礙時的用藥原則肝功能障礙時的用藥原則2022-4-27

2、2022-4-276 6一、肝功能障礙時的病理生理改變一、肝功能障礙時的病理生理改變 門靜脈高壓門靜脈高壓：肝竇血流受阻：肝竇血流受阻肝竇壓肝竇壓 肝血流量下降肝血流量下降 側(cè)支循環(huán)的建立與擴大側(cè)支循環(huán)的建立與擴大：門靜脈體靜脈：門靜脈體靜脈- -廣泛交通支廣泛交通支 水、電解質(zhì)代謝紊亂水、電解質(zhì)代謝紊亂：肝性腹水、低鉀與低鈉：肝性腹水、低鉀與低鈉 糖、蛋白質(zhì)代謝障礙糖、蛋白質(zhì)代謝障礙：低血糖、白蛋白及運載蛋白：低血糖、白蛋白及運載蛋白 膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙：血漿高膽紅素：血漿高膽紅素 生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活：藥物代謝、解毒功能及激素滅活

3、 凝血功能障礙凝血功能障礙2022-4-272022-4-277 7二、肝功能障礙對藥代動力學(xué)的影響二、肝功能障礙對藥代動力學(xué)的影響肝血流量下降肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙膽汁排泄障礙病理生理改變病理生理改變藥動學(xué)變化藥動學(xué)變化吸收吸收分布分布代謝代謝排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2022-4-272022-4-278 82022-4-272022-4-279 9“門靜脈門靜脈- -體靜脈體靜脈”側(cè)枝循環(huán)的建立側(cè)枝循環(huán)的建立口服藥物口服藥物腸道吸收腸道吸收 門靜脈門靜脈肝臟肝臟代謝代謝 50%50%75%

4、75% 體循環(huán)體循環(huán)全身組織器官全身組織器官Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt2022-4-272022-4-271010l具有具有“肝首過消除效應(yīng)肝首過消除效應(yīng)”的藥物的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、拉帕米、地爾硫卓、 “他汀他汀”類類( (生物利生物利用度用度20%) 20%) 、硝苯地平、尼群地平、硝苯地平、尼群地平( (30%) 30%) 、利多卡因等、利多卡因

5、等l藥物效應(yīng)變化藥物效應(yīng)變化增強：增強：1 1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 2 “肝首過效應(yīng)肝首過效應(yīng)（liver first pass effect) ) ”減小減小 藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至示口服生物利用度可增加至200%200%2022-4-272022-4-2711111.1. 低蛋白血癥低蛋白血癥：效應(yīng)結(jié)果效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高VdVd低低療效顯著影響療效顯著影響 毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變

6、化不明顯低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯肝硬化時游離型藥物濃度改變（肝硬化時游離型藥物濃度改變（% %）2.2.高膽紅素血癥高膽紅素血癥：肝病時游離膽紅素升高，與藥物競爭：肝病時游離膽紅素升高，與藥物競爭 結(jié)合白蛋白，使血液中結(jié)合白蛋白，使血液中游離藥物濃度游離藥物濃度2022-4-272022-4-271212攝取攝取 代謝代謝消除消除 肝功能不全對藥動學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié)肝功能不全對藥動學(xué)最重要的影響環(huán)節(jié)2022-4-272022-4-2713132022-4-272022-4-2714141.1. 可主動分泌可主動分泌2.2. 藥物是極性物質(zhì)藥物是極性物質(zhì)3.3. 相對分子量相對

7、分子量300300（50005000以內(nèi)），以內(nèi)），500500左右膽汁排泄左右膽汁排泄率高率高 膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補償作用，是藥物膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補償作用，是藥物體內(nèi)消長的重要影響因素之一體內(nèi)消長的重要影響因素之一 肝腸循環(huán)：延長藥物作用的時間肝腸循環(huán)：延長藥物作用的時間膽汁清除率膽汁清除率膽汁流量膽汁流量膽汁藥物濃度膽汁藥物濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度2022-4-272022-4-271515效應(yīng)變化效應(yīng)變化： 肝臟疾病或膽道肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄排泄膽汁排泄膽汁

8、排泄藥物體內(nèi)蓄積藥物體內(nèi)蓄積2022-4-272022-4-2716162022-4-272022-4-271717肝功能障礙患者藥動學(xué)相關(guān)問題：肝功能障礙患者藥動學(xué)相關(guān)問題：u 肝功能障礙與肝清除率肝功能障礙與肝清除率u 不同肝臟疾病對藥代動力學(xué)的影響不同肝臟疾病對藥代動力學(xué)的影響u 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系2022-4-272022-4-271818CLCLH H =Q=QER= QfER= Qfu uCLCLintint/(Q + f/(Q + fu uCLCLintint) )Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝抽提率：肝抽提率 f fu u：游

9、離藥物分數(shù)：游離藥物分數(shù)ClClintint：肝臟內(nèi)在清除率：肝臟內(nèi)在清除率( (肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率) ) 肝清除率不象肌酐清除率一樣簡單易測，臨床不肝清除率不象肌酐清除率一樣簡單易測，臨床不用來作為評估肝臟藥物清除能力的指標用來作為評估肝臟藥物清除能力的指標 影響因素：影響因素：2022-4-272022-4-271919肝功能損害程度的評估：一般根據(jù)肝病患者肝功能損害程度的評估：一般根據(jù)肝病患者的的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查臨床表現(xiàn)、實驗室檢查來評估嚴重程度。來評估嚴重程度。 19641964年年ChildChild根據(jù)肝病患者的根據(jù)肝病患者的3 3項項臨床

10、指標臨床指標（腹水、神經(jīng)癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)腹水、神經(jīng)癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)）及及2 2項實驗項實驗室檢查指標室檢查指標（膽紅素、白蛋白膽紅素、白蛋白），），將嚴重度分為將嚴重度分為A A、B B、C C三級三級 19731973年，年，PughPugh在在ChildChild分級分級的基礎(chǔ)上，的基礎(chǔ)上，去掉營養(yǎng)狀態(tài)去掉營養(yǎng)狀態(tài)，加入，加入凝血酶原時間凝血酶原時間一項，一項，將嚴重度分為輕、中、重三度。將嚴重度分為輕、中、重三度。目前臨床使用的是目前臨床使用的是Child-PughChild-Pugh分級法分級法2022-4-272022-4-272020共共5 5項指標，每項項指標，每項3 3分，總分分，

11、總分1515分分2022-4-272022-4-272121情形一情形一：下降慢且程度較?。合陆德页潭容^小 CYP2D6 CYP2D6 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時才降低中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有重度肝損時尚有50%50%以上以上情形二：情形二：降低快而明顯降低快而明顯 CYP3A4 CYP3A4、CYP2C19CYP2C19 輕度肝損時明顯降低輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到重度肝損時保留不到20%20%2022-4-272022-4-272222嚴重肝病可以影響藥物的濃度嚴重肝病可以影響藥物的濃度- -效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：效應(yīng)反應(yīng)，表現(xiàn)在：1.1. 敏感性增

12、加：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥麻醉鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥2.2. 反應(yīng)性降低：反應(yīng)性降低：髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響3.3. 腎衰風(fēng)險增加腎衰風(fēng)險增加：ACEIACEI及非甾體類抗炎藥引起及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙對藥物反應(yīng)性三、肝功能障礙對藥物反應(yīng)性/ /藥效學(xué)的影響藥效學(xué)的影響1.1. 肝性腦病患者肝性腦病患者苯二氮卓類苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷： 血腦屏障功能減退；血腦屏障功能減退； 異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細胞敏感性增加；胞敏感性增加

13、； 腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABAGABA）數(shù)目增加）數(shù)目增加2.2. 這類患者也不應(yīng)使用這類患者也不應(yīng)使用巴比妥類和水合氯醛巴比妥類和水合氯醛2022-4-272022-4-2723231.1. 嚴重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝嚴重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦??；性腦??；2.2. 類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。類似藥物如哌替啶、可待因、芬太尼也應(yīng)禁用。慎重使用口服抗凝藥，因為慢性肝病時慎重使用口服抗凝藥，因為慢性肝病時VitKVitK依依賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏賴的凝血因子合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增

14、加。感性增加。2022-4-272022-4-272424肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：肝硬化腹水患者應(yīng)用利尿劑應(yīng)注意：1.1. 髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；髓袢利尿劑反應(yīng)低，效果差；2.2. 宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因為可以拮抗患者的高因為可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；3.3. 不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦?。慌d奮性增加，誘發(fā)肝性腦病；4.4. 不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導(dǎo)致有不宜使用強效利尿藥，或者一

15、次利尿過多，導(dǎo)致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。2022-4-272022-4-272525四、肝功能障礙時的四、肝功能障礙時的6 6項用藥原則項用藥原則肝功能障礙對藥物的影響主要是：肝功能障礙對藥物的影響主要是：1.1. 在肝臟進行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均在肝臟進行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低降低2.2. 具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大具有首過消除效應(yīng)的藥物：生物利用度增大3.3. 蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升高4.4. 藥物膽汁排泄減少、減慢藥物膽汁排泄減少、減慢5.5. CmaxCmax和和AUCAUC增大增

16、大6.6. 藥物的血漿半衰期延長藥物的血漿半衰期延長2022-4-272022-4-272626原則一：原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對肝臟無毒性的藥物，盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝又對肝臟無毒性的藥物，避免肝臟功能的進一步損害避免肝臟功能的進一步損害2022-4-272022-4-272727原則二：原則二：精簡用藥種類，減少或停用無特異性精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的不宜使用療效不確定的“保肝藥保肝藥”，而加重肝，而加重肝臟消除負擔(dān)臟消除負擔(dān)宜停止用藥，充分臥床休息宜停止用藥，充分臥床休息2022-4-272022-4-272828原則三：原則三

17、：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥直接選用活性母藥 肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應(yīng)選用潑尼松龍潑尼松龍和和氫化可的松氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松：，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效氫化可的松才能起效 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用 依那普利依那普利活性低活性低肝內(nèi)水解成肝內(nèi)水解成二

18、羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的作用是依那普利的1010倍以上倍以上2022-4-272022-4-272929原則四：原則四：評估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)評估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用藥u 必須使用對肝臟有毒性的藥物時：應(yīng)進行嚴密的必須使用對肝臟有毒性的藥物時：應(yīng)進行嚴密的生化監(jiān)護生化監(jiān)護 抗結(jié)核治療藥物抗結(jié)核治療藥物利福平、異煙肼利福平、異煙肼都有肝損害，應(yīng)都有肝損害，應(yīng)定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等）定期檢查肝臟功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等） 必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量必須使用經(jīng)肝臟代謝的藥物時：應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量u 中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用中度肝硬化患者術(shù)中及術(shù)后使用嗎啡、芬太尼嗎啡、芬太尼等麻醉鎮(zhèn)痛藥時，劑量應(yīng)減半等麻醉鎮(zhèn)痛藥時，劑量應(yīng)減半2022-4-272022-4-273030原則五：原則五：正確解讀血藥濃度監(jiān)測結(jié)果正確解讀血藥濃度