質(zhì)量源于設(shè)計(jì),從分子結(jié)構(gòu)看他汀類藥物安全性

1、 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀的療效與安全性姓名醫(yī)院質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：FDA藥品監(jiān)管新理念 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by design;QbD）是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品構(gòu)效及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管模式不斷更新:質(zhì)量源于檢驗(yàn)質(zhì)量源于生產(chǎn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)3致畸分子治療分子 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)決定藥物作用沙利度胺;反應(yīng)停藥物史上最悲慘的藥源性災(zāi)害8000多個(gè)海豹肢畸形兒u Make the patient feel betteru Make the patient live longer醫(yī)生治療

2、的目的生命之殤，誰(shuí)之過(guò)？動(dòng)脈粥樣硬化伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn)泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊 復(fù)合性病變/破裂內(nèi)皮功能失調(diào)10歲開(kāi)始30歲開(kāi)始40歲開(kāi)始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.投資你的動(dòng)脈，就象投資養(yǎng)老金！他汀類藥物的偶然發(fā)現(xiàn)：開(kāi)啟了藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的序曲 1976年，日本生化學(xué)家Akira Endo試圖尋找一種新的抗生素。在研究真菌代謝與膽固醇合成關(guān)系的過(guò)程中，首次從桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中獲得美伐他汀(Mevastatin)，開(kāi)啟了他汀時(shí)代的序

3、曲n 20世紀(jì)80年代：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均證實(shí)，他汀類藥物確實(shí)可以抑制膽固醇合成 他汀18年循證，奠定了抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石地位擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀 vs. 安慰劑，顯著降低CHD患者和高膽固醇血癥患者的死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPAR

4、CL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)2010DUAAL 2007 CORONA2008 GISSI-HF 慢性心衰患者他汀治療未能證實(shí)獲益穩(wěn)定性CHD患者，他汀治療可改善癥狀2011 ARMYDA-CIN 證實(shí)他汀治療預(yù)防造影劑腎病他汀治療的目的：穩(wěn)定斑塊，降低事件Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P正常動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊同是他汀，和而不同關(guān)于ACS患者他汀治療歐美兩大指南明確推薦阿托伐他汀 2012 ES

5、C STEMI指南指南 2013 ACCF/AHA STEMI指南指南目前最強(qiáng)大的證據(jù)支持阿托伐他汀80mg/日治療，除非患者之前不耐受高劑量他汀。目前市售他汀中，只有高劑量阿托伐他汀（80mg/日）唯一被證實(shí)可降低ACS患者的死亡和缺血事件。ACS患者中，阿托伐他汀唯一被證實(shí)獲益ACS患者研究證據(jù)阿托伐他汀PROVE IT（+）MIRACL（+）辛伐他汀A to Z（-）普伐他汀 PACT（-）氟伐他汀FLORIDA（-）瑞舒伐他汀指南推薦阿托伐他汀源于ACS患者中，阿托伐他汀唯一被證實(shí)獲益質(zhì)量源自設(shè)計(jì)：他汀分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)重在改進(jìn)取代基1988年年1991年年 1997年年 2001年年 1

6、997年年 1994年年 2003年年 1987年年Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125 2009年年他汀類作用的重要差異決定于取代基8種他汀的藥代動(dòng)力學(xué)Atov口服易吸收,12h(Tmax)血漿即達(dá)峰濃度 Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol 2003:58:669

7、675 12年精心設(shè)計(jì):獨(dú)創(chuàng)成功阿托伐他汀Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985. 獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)使阿托伐他汀“水脂兼溶”Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀三苯環(huán)結(jié)構(gòu)增加脂溶

8、性羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性水脂兼溶+阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，快速起效產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達(dá)峰時(shí)間1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀獨(dú)特結(jié)構(gòu)羥基活性，血管內(nèi)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249活性代謝產(chǎn)物可直接進(jìn)入血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作

9、用，帶來(lái)早期獲益阿托伐他汀阿托伐他汀肝臟代謝Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.血管內(nèi) 在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、免疫調(diào)節(jié)以及穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊等作用羥基化活性產(chǎn)物阿托伐他汀阿托伐他汀毋體阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強(qiáng)阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)*阿托伐阿托伐普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐代謝產(chǎn)物 對(duì)oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐* p 0.01 vs.對(duì)照組 阿托伐活性產(chǎn)物Trolox（水溶性VE）-40-200204060瑞舒伐辛伐異構(gòu)前列腺素抑制百分比 *阿托伐他汀活性代謝

10、產(chǎn)物抗炎作用更強(qiáng)Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P 阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，羥基活性O(shè)HOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀血管內(nèi)多效性穩(wěn)妥安全阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，穩(wěn)妥安全瑞舒伐他汀甲基磺酰氨基團(tuán)阿托伐他汀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)立普妥瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu) 水脂兼溶，避免了脂溶

11、可能的肌肉風(fēng)險(xiǎn)；避免了水溶經(jīng)腎臟代謝，可能帶來(lái)的腎臟負(fù)擔(dān)絕對(duì)水溶，腎臟排泄高磺酰氨基團(tuán)，易析出結(jié)晶而引起藥物在腎小管積蓄，導(dǎo)致腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)代謝途徑不經(jīng)腎臟清除，腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量10%經(jīng)腎臟排泄重度腎功能不全禁用FDA: 最新修改調(diào)脂藥說(shuō)明書(shū) (2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pra

12、vachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開(kāi)始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3

13、,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;他汀的肝臟安全性臨床無(wú)需過(guò)多顧慮! /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀引起肝酶升高的特點(diǎn)-孤立的一過(guò)性的升高長(zhǎng)期預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過(guò)性肝酶異常)繼續(xù)使用他汀,至今尚無(wú)引起肝衰竭的報(bào)道無(wú)證據(jù)表明他汀與肝損傷及肝衰竭有關(guān) 中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期 常

14、見(jiàn)于開(kāi)始服用或增加劑量后12周以內(nèi)他汀肝臟安全性：總結(jié)總的來(lái)說(shuō)：服用他汀藥物獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，肝酶升高不應(yīng)該成為強(qiáng)化他汀治療的障礙。國(guó)內(nèi)外指南均不建議頻繁檢查肝酶。建議：依照指南和說(shuō)明書(shū)，12周或4-8周后復(fù)查肝酶1,2。如果發(fā)現(xiàn)肝酶升高，首先判斷肝酶升高是否與他汀相關(guān)；如果相關(guān)、且肝酶持續(xù)升高（在不同的時(shí)間測(cè)定2次）超過(guò)3ULN才需要酌情減量或停藥3 。1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中國(guó)成人血脂異常防治指南3立普妥說(shuō)明書(shū) 2011年12月,京都大學(xué) Sakaeda T教授等發(fā)布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)挖掘分析研究報(bào)告，對(duì)2004-2009 年間的FDA 不良反應(yīng)事件

15、報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（AERS）進(jìn)行分析，評(píng)估了4種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關(guān)性的級(jí)別; 其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括比例報(bào)告比（PRR）、報(bào)告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗(yàn)貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識(shí)別出龐大的藥品ADR自發(fā)報(bào)告原始數(shù)據(jù)庫(kù)中,報(bào)告頻率較高的不良事件或安全信號(hào);Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR)Informa

16、tion component (IC)Empirical Bayes geometric mean (EBGM)2011FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)客觀看待他汀間肌肉、腎臟安全性差異阿托伐他汀肌肉安全性良好PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān) 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān) 除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果阿托伐他汀未檢測(cè)到與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào)NoN

17、oPRR 四種他汀均與急性腎衰有相關(guān)性，阿托伐他汀相關(guān)性最弱，僅為邊緣相關(guān) 未檢測(cè)到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào) 除PRR外，其他評(píng)估指標(biāo)(POR、IC值、EBGM) 結(jié)果一致 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281241.1個(gè)相關(guān)信號(hào)2012最新中國(guó)CKD流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822患病率10.8%患病人數(shù)1.195億直追患病率第一的美國(guó)（13%，

18、2630萬(wàn)）平均每10個(gè)成年人中就有1人存在CKD與肝臟不同，腎臟卻是容易被忽略的冰山底層臨床研究一致顯示：阿托伐他汀顯著改善腎功能研究人群% CKD腎功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰劑糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰劑.患者蛋白尿明顯改善 48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防(3年)6%常規(guī)治療無(wú)他汀： 5.3% CrCL阿托伐他汀中斷： 4.9% CrCL常規(guī)治療有他?。?4.9% CrCl 阿托伐他汀治療： 12%

19、 CrCl5% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)10%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)18%5% CrCL, CV風(fēng)險(xiǎn)16%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)27%TNTA 80 vs. A 10CHD二級(jí)預(yù)防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常規(guī)： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-40CHD二級(jí)預(yù)防(4.8年)

20、26%CKD eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE無(wú)差異, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A: 阿托伐他??；紅色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對(duì)照組的變化阿托伐他??；紅色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對(duì)照組的變化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:8

21、10-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.阿托伐他汀在腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;4

22、9(suppl 2):S1-S180. GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用 不需調(diào)整 洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究 不需調(diào)整 氟伐他汀 不需調(diào)整 不需調(diào)整 不需調(diào)整 普伐他汀 嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d 不需調(diào)整 辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d 不需調(diào)整瑞舒伐他汀 不需調(diào)整3090 不需調(diào)整 根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2) 不需調(diào)整 阿托伐他汀1530CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議阿托伐他汀的腎臟安全性高從PLANET 到SATURNPLANET

23、I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 對(duì)蛋白尿的影響： 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿 對(duì)腎功能的影響（eGFR）： 阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DM PLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5% 5%24.6%10% 10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：進(jìn)

24、展性腎病+DM PLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP 0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerDick de Zeeuw進(jìn)一步指出他汀對(duì)腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr. de Zeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”http:/ I;II 結(jié)果提示：他汀的腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”用法用量：腎臟疾病無(wú)需調(diào)整劑量禁忌證：無(wú)腎臟禁忌證提示阿托伐他汀用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無(wú)或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者