培養(yǎng)基模擬灌裝方案

1、種*種藥業(yè)有限公司驗(yàn)證方案*生產(chǎn)線培養(yǎng)基灌裝版本頒布日期版本描述00*原始版本小組主要成員及職責(zé)根據(jù)確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程規(guī)定，組織成立*培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證小組，驗(yàn)證小組成員及職責(zé)如下表:組長(zhǎng)姓名崗位部門(mén)職責(zé)驗(yàn)證QA質(zhì)量保證部總體負(fù)責(zé)本次驗(yàn)證；協(xié)調(diào)安排驗(yàn)證小組成員工作。組織 起草驗(yàn)證方案；組織驗(yàn)證實(shí)施；組織分析驗(yàn)證結(jié)果；匯 總起草驗(yàn)證報(bào)告；對(duì)驗(yàn)證結(jié)果負(fù)責(zé)；負(fù)責(zé)組織沉降菌、 浮游菌、表面微生物取樣；督促驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏項(xiàng)的 處理；負(fù)責(zé)驗(yàn)證資料歸檔。驗(yàn)證QA質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)復(fù)核試驗(yàn)方案版本、格式正確性及報(bào)告內(nèi)容是 否完整、正確、符合邏輯；負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中各 部門(mén)間工作、組織調(diào)查處理試驗(yàn)中的偏差事件。技

2、術(shù)主管制造二部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)驗(yàn)證生產(chǎn)中的過(guò)程 監(jiān)控安排，安排驗(yàn)證時(shí)間，安排操作人員，督促驗(yàn)證方 案及報(bào)告的起草、審核、歸檔。參與驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏 項(xiàng)的處理。質(zhì)量監(jiān)督室主管質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)安排QA人員進(jìn)行 現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控及相關(guān)檢測(cè)，參與驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏項(xiàng)的處 理。生測(cè)室主管質(zhì)量檢驗(yàn)部負(fù)責(zé)協(xié)助起草驗(yàn)證方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)相關(guān)的檢測(cè)工作安 排，參與驗(yàn)證過(guò)程偏差及漏項(xiàng)的處理。理化室主管方案會(huì)簽及審批起草人日期年 月日小組會(huì)簽組長(zhǎng)：驗(yàn)證QA:組員：項(xiàng)目 審批、職位簽名日期一級(jí)審核質(zhì)量保證部 負(fù)責(zé)人年 月 日二級(jí)審核制造部 負(fù)責(zé)人年 月 日批準(zhǔn)質(zhì)量管理 負(fù)責(zé)人年 月 日一

3、、概述51 .驗(yàn)證原因52 .驗(yàn)證原理5二、驗(yàn)證目的6三、參考文件61 .參考標(biāo)準(zhǔn)62 .公司規(guī)程6四、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估7五、驗(yàn)證范圍13六、驗(yàn)證計(jì)劃13七、方案培訓(xùn)13八、驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)13九、驗(yàn)證內(nèi)容141 .配制142 .冷藏、除菌過(guò)濾153 .洗瓶154 .灌封175 .環(huán)境及人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（動(dòng)態(tài)）176 .培養(yǎng)187 .培養(yǎng)基灌裝后清潔確認(rèn)19十、漏項(xiàng)與偏差處理20十一、再驗(yàn)證周期20十二、確立文件20十三、附件21附件1： 22一、概述1 .驗(yàn)證原因公司*按照2010版GMP附錄1無(wú)菌藥品的要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，潔凈區(qū)級(jí)別分為A級(jí)、B級(jí)、C、級(jí)、D級(jí)，該線用于小容量注射劑非最終滅菌產(chǎn)品（*）生產(chǎn)使用

4、?，F(xiàn)按2010版GMP附錄1要求對(duì)*生產(chǎn)線進(jìn)行產(chǎn)品培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，以考察該線的無(wú)菌保證水平。本次 為第四次培養(yǎng)基模擬灌裝（上次驗(yàn)證報(bào)告編號(hào)R.4-001/2015），故只進(jìn)行一個(gè)批次的驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證關(guān)鍵生產(chǎn)工藝流程圖如下：2 .驗(yàn)證原理將培養(yǎng)基暴露于設(shè)備、容器密封系統(tǒng)的表面和關(guān)鍵環(huán)境條件中，并模擬實(shí)際生產(chǎn)完成工藝操作。對(duì)裝 有培養(yǎng)基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)并評(píng)價(jià)結(jié)果，確定實(shí)際生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的可能性。對(duì)于 失敗的驗(yàn)證進(jìn)行菌種分析并調(diào)查，確認(rèn)并解決可能造成失敗的原因后，重新進(jìn)行驗(yàn)證。3 .驗(yàn)證的先決條件參與培養(yǎng)基驗(yàn)證的人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。涉及培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用的配液系統(tǒng)、冷藏系統(tǒng)、除菌過(guò)濾系

5、統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、洗瓶機(jī)、殺菌干燥 機(jī)、空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、脈動(dòng)真空滅菌器均確認(rèn)合格。用于培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用培養(yǎng)基具備合格報(bào)告。涉及培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用的配液系統(tǒng)、冷藏系統(tǒng)、除菌過(guò)濾系統(tǒng)、灌封系統(tǒng)、洗瓶機(jī)、容器具清 潔驗(yàn)證均合格。用于培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)使用設(shè)備、系統(tǒng)清潔檢查項(xiàng)目的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證合格，取樣方法驗(yàn)證合格。各關(guān)鍵設(shè)備、系統(tǒng)及方法驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)附件1.二、驗(yàn)證目的1 .通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明小容量注射劑生產(chǎn)線（三）采用既定的無(wú)菌生產(chǎn)工藝能保證產(chǎn)品的無(wú)菌要 求；2 .通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)證明無(wú)菌操作相關(guān)人員資格，降低人員帶入無(wú)菌的風(fēng)險(xiǎn)；3 .通過(guò)該工藝驗(yàn)證活動(dòng)確保生產(chǎn)符合現(xiàn)行GMP

6、法規(guī)要求。三、參考文件1.參考標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)/資料名稱編制單位發(fā)布時(shí)間中華人民共和國(guó)藥典國(guó)家藥典委員會(huì)2010 年藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心2003 年藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2011 年藥品GMP指南國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心2011 年2.公司規(guī)程文件名稱原件存放處執(zhí)行時(shí)間RRU2053超聲波立式洗瓶機(jī)安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015 年HQL3640隧道式滅菌干燥機(jī)安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015 年ALF4080拉絲灌封機(jī)安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015 年5000L稀配罐安全操作規(guī)程設(shè)

7、備保障部2015 年XG1.0D脈動(dòng)真空滅菌器安全操作規(guī)程設(shè)備保障部2015 年*生產(chǎn)線洗瓶崗位SOP產(chǎn)品制造部2015 年*生產(chǎn)線配制崗位SOP產(chǎn)品制造部2015 年*生產(chǎn)線灌封準(zhǔn)備崗位SOP產(chǎn)品制造部2015 年*生產(chǎn)線灌封崗位SOP產(chǎn)品制造部2015 年*生產(chǎn)線無(wú)菌工衣清洗SOP產(chǎn)品制造部2015 年潔凈室(區(qū))監(jiān)測(cè)管理規(guī)程質(zhì)量保證部2015 年四、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估運(yùn)用失效模式風(fēng)險(xiǎn)管理工具，對(duì)培養(yǎng)基模擬灌裝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)本次驗(yàn)證活動(dòng)主要項(xiàng)目及驗(yàn)證重點(diǎn)。1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義嚴(yán)重程度S (severity)4極高直接影響檢驗(yàn)過(guò)程要素或與檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此 風(fēng)險(xiǎn)

8、可導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)論不能使用，直接影響GMP原則，危害檢驗(yàn)的活動(dòng)3高直接影響檢驗(yàn)過(guò)程要素或與檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此 風(fēng)險(xiǎn)可導(dǎo)致檢驗(yàn)無(wú)效，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲?jì) 中產(chǎn)生偏差2中盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響檢驗(yàn)過(guò)程要素或與 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險(xiǎn)可能造成資源的極度浪 費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響1低盡管不存在對(duì)產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對(duì)檢驗(yàn)過(guò)程要素或與檢驗(yàn)數(shù) 據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響發(fā)生率P(probability)4極高必然的問(wèn)題，每次都發(fā)生。3高反復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題，通常會(huì)發(fā)生。2中偶爾出現(xiàn)的問(wèn)題，有時(shí)發(fā)生。1低不

9、太可能出現(xiàn)的問(wèn)題，或很少發(fā)生?？深A(yù)知性D (detection)4極高問(wèn)題總是檢測(cè)不到，沒(méi)有可行的檢測(cè)手段，可認(rèn)為是無(wú)法檢測(cè)到的。3高問(wèn)題有時(shí)能被檢測(cè)到，但是更傾向于檢測(cè)不到。2中出了問(wèn)題有方向能檢測(cè)到，發(fā)生的時(shí)候很有可能檢測(cè)到。1低只要出了問(wèn)題就能被檢測(cè)到?？傦L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系數(shù)(RPN=SxPxD)RPN風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)估RPN8低可接受8RPN16高不可接受，或需要整改RPN32極高不可接受，必須整改2.風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)描述嚴(yán)重 程度 (S)發(fā)生 率 (P)可預(yù) 知性 (D)總風(fēng) 險(xiǎn)評(píng) 估系數(shù) (RPN)風(fēng) 險(xiǎn) 水 平風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證項(xiàng)目生產(chǎn)環(huán)境達(dá)不到相關(guān) 要求42324高建立廠房清潔消毒規(guī)程，定期

10、環(huán)境監(jiān)測(cè)并趨勢(shì)分析培養(yǎng)基灌裝全程對(duì)環(huán)境進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)人員造成污染42324高人員培訓(xùn)并更衣考核上崗，每 批對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)人員取樣監(jiān)控所有相關(guān)人員，模擬生 產(chǎn)實(shí)際活動(dòng)后取樣，對(duì) 最多允許人數(shù)進(jìn)行挑 戰(zhàn)滅菌后的衣服，器具等 發(fā)生二次污染42324高驗(yàn)證滅菌后儲(chǔ)存方式和有效 期，操作人員培訓(xùn)考核上崗， 生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，生 產(chǎn)結(jié)束后與產(chǎn)品接觸表面取樣相關(guān)驗(yàn)證操作與正常 生產(chǎn)一致，生產(chǎn)結(jié)束后 對(duì)關(guān)鍵表面取樣，儲(chǔ)存 方式和有效期在相關(guān) 清潔驗(yàn)證完成滅菌效果未達(dá)到42216高所有滅菌裝載和參數(shù)須經(jīng)過(guò)驗(yàn) 證，按經(jīng)驗(yàn)證的操作方式滅菌在設(shè)備驗(yàn)證中完成配液/灌封超過(guò)規(guī)定時(shí) 限要求4218中工藝規(guī)程中明確規(guī)定時(shí)限

11、按照工藝規(guī)定工序最大時(shí)間挑戰(zhàn)進(jìn)行驗(yàn)證灌封設(shè)備故障并維修4218中人員培訓(xùn)，使用前通過(guò)試機(jī)， 并定期設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)模擬維修操作進(jìn)行挑 戰(zhàn)驗(yàn)證過(guò)濾系統(tǒng)有效性和污 染4218中使用前進(jìn)行清潔和滅菌處理， 過(guò)濾前后對(duì)除菌過(guò)濾器進(jìn)行完整性測(cè)試在無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)工藝 驗(yàn)證中完成，取樣工具、記錄等傳入 污染32318高所有相關(guān)工具，記錄等進(jìn)入無(wú) 菌區(qū)需消毒或滅菌按物料凈化SOP規(guī)定進(jìn) 行清潔工具和清潔消毒 劑使用帶來(lái)的污染32318高清潔工具需滅菌，清潔消毒劑 需除菌過(guò)濾后進(jìn)入無(wú)菌區(qū)在清潔消毒效果和設(shè) 備驗(yàn)證中完成灌封所用安甑造成污 染42324高按經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)的清洗和滅菌參 數(shù)運(yùn)行設(shè)備進(jìn)行安甑清洗在洗烘線驗(yàn)證中完

12、成 滅菌效果和單向流保 護(hù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)灌封前區(qū) 域壓縮空氣帶來(lái)的污染42216高壓縮空氣加終端過(guò)濾器，并定 期確認(rèn)過(guò)濾器的完整性，周期 性進(jìn)行壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證和監(jiān) 測(cè)壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證中 完成生產(chǎn)過(guò)程中，異常操作 造成的風(fēng)險(xiǎn)32212中嚴(yán)格異常操作的要求，對(duì)于可 能污染的藥品報(bào)廢處理模擬中控、倒破瓶停機(jī) 維修等情況進(jìn)行挑戰(zhàn) 驗(yàn)證產(chǎn)品暴露過(guò)長(zhǎng)帶來(lái)的 風(fēng)險(xiǎn)2136低嚴(yán)格控制允許的灌封速度挑戰(zhàn)工藝規(guī)程中允許 的最長(zhǎng)灌封時(shí)限進(jìn)行 灌封培養(yǎng)基灌裝后殘留污 染4114低灌裝結(jié)束后按SOP規(guī)定清潔方 法處理設(shè)備及系統(tǒng)檢查設(shè)備及系統(tǒng)清潔 處理效果，進(jìn)行殘留檢 測(cè)抑菌因素造成假陰性 結(jié)果42324高1、設(shè)定合理灌裝

13、量確保培養(yǎng) 基和安甑充分接觸；2、消毒劑不能超出正常生產(chǎn) 時(shí)使用頻率；3、班次輪換時(shí)不進(jìn)行消毒清 場(chǎng)。模擬試驗(yàn)按控制措施 對(duì)抑菌因素進(jìn)行控制3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，共計(jì)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)15項(xiàng)，低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)2項(xiàng)，中風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)4項(xiàng)，高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)9項(xiàng)，極高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)0項(xiàng)。 按風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行本次培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證活動(dòng)，并確認(rèn)所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)的驗(yàn)證項(xiàng)目涉及的驗(yàn)證條件如下：3.1 培養(yǎng)基選擇首先培養(yǎng)基支持微生物生長(zhǎng)的菌譜范圍應(yīng)寬，能促進(jìn)革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性、酵母菌和霉菌的生長(zhǎng)； 其次培養(yǎng)基應(yīng)澄明，便于觀察由于污染導(dǎo)致的混濁和沉淀現(xiàn)象。我公司已確定該生產(chǎn)線只用于參附注射液、生脈注射液的生產(chǎn)，該兩個(gè)品種均不充

14、氮，故培養(yǎng)基選取 需氧培養(yǎng)基（大豆胰蛋白胨肉湯培養(yǎng)基）。在培養(yǎng)結(jié)束后進(jìn)行微生物促生長(zhǎng)挑戰(zhàn)試驗(yàn)。根據(jù)我公司歷年對(duì)環(huán)境監(jiān)控和無(wú)菌檢查中發(fā)現(xiàn)的菌均為普 通菌，因此培養(yǎng)微生物促生長(zhǎng)挑戰(zhàn)試驗(yàn)選取藥典規(guī)定菌種。促菌生長(zhǎng)試驗(yàn)的接種量應(yīng)不超過(guò)100CFU。如 促生長(zhǎng)試驗(yàn)失敗，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查并重復(fù)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。3.2 運(yùn)行試驗(yàn)次數(shù)及頻率根據(jù)藥品GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，生產(chǎn)線初始驗(yàn)證時(shí)，培養(yǎng)基灌裝應(yīng)進(jìn)行至少3批次，以確 保結(jié)果的一致性和有效性。初次驗(yàn)證后，為了評(píng)估無(wú)菌工藝的受控情況，每條生產(chǎn)線的培養(yǎng)基灌裝每半年 應(yīng)進(jìn)行一次，因本次為再驗(yàn)證故只進(jìn)行一批次驗(yàn)證。3.3 規(guī)格選擇*生產(chǎn)線可進(jìn)行10ml、20ml規(guī)格的

15、生產(chǎn)，初次驗(yàn)證時(shí)進(jìn)行兩次最大規(guī)格容器（20ml）和一次最小規(guī) 格容器（10ml）的灌裝挑戰(zhàn)。在以后的周期性半年度灌裝可以輪換，每次挑戰(zhàn)一種規(guī)格，本次驗(yàn)證10ml 規(guī)格。3.4 運(yùn)行持續(xù)時(shí)間根據(jù)藥品GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，培養(yǎng)基灌裝操作的持續(xù)時(shí)間是方案設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮的重要 問(wèn)題。盡管最準(zhǔn)確方法是模擬全批量及全批量的操作時(shí)間，因?yàn)樗钅芊从硨?shí)際生產(chǎn)運(yùn)行，但也可有其它合理并適當(dāng)?shù)哪Ｊ?。持續(xù)時(shí)間并不一定與一個(gè)完整批的實(shí)際生產(chǎn)操作時(shí)間相同。根據(jù)我公司情況一批次灌封生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間為不超過(guò)*小時(shí)，綜合考慮生產(chǎn)操作、各種干擾模式、 實(shí)際無(wú)菌操作情況，決定本次培養(yǎng)基灌裝操作的持續(xù)時(shí)間為*小時(shí)/批。3.5 干

16、擾設(shè)計(jì)/最差條件設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝必須模擬所有正常生產(chǎn)中的活動(dòng)，體現(xiàn)最差條件的原則，如下表:序號(hào)崗位最差條件備注1配制崗位容器具、配制設(shè)備按相關(guān)SOP要求進(jìn)行清潔消毒及儲(chǔ)存， 儲(chǔ)存時(shí)限接近有效期，具體時(shí)間為*小時(shí)。2除菌過(guò)濾崗位容器具、除菌過(guò)濾系統(tǒng)按相關(guān)SOP要求進(jìn)行清潔火菌及儲(chǔ) 存，儲(chǔ)存時(shí)間*小時(shí)。儲(chǔ)存有效為*小時(shí)，通常 清潔火菌后至使用前時(shí)間 小于12小時(shí)。3洗瓶崗位設(shè)備運(yùn)行速度設(shè)定為接近經(jīng)確認(rèn)的最高速度，包括洗瓶及 干燥火菌,與灌封匹配。4灌封崗位灌注系統(tǒng)按相關(guān)SOP要求進(jìn)行清潔滅菌及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)間*小時(shí)。根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況我公司灌封間人員數(shù)量通常為1人，本次驗(yàn)證時(shí)增加至4人。參照上一年度故

17、障統(tǒng)計(jì)，增加異常狀況處理、維修等干預(yù) （因灌封機(jī)為“L型”取樣操作在洗瓶間進(jìn)行故不考慮取樣的影響。）。儲(chǔ)存有效為*小時(shí)，通常 清潔火菌后至使用前時(shí)間 小于*小時(shí)。干預(yù)條件見(jiàn)表01表01 干預(yù)溥件設(shè)計(jì)序號(hào)干預(yù)事件產(chǎn)生原因可能出現(xiàn) 的頻次驗(yàn)證頻次備注1灌裝間操作人 員數(shù)量達(dá)上限允許灌裝間最大人數(shù)為4人。整個(gè)灌 裝過(guò)程整個(gè)灌裝 過(guò)程保持 4人在灌裝 間實(shí)際灌裝操作只需1人因設(shè)備維修原因，必須2人同時(shí) 配合完成某項(xiàng)操作。不確定2人/次維修時(shí)人員進(jìn)入前，多余 的2人退出灌封間。2灌裝過(guò)程中人 員開(kāi)啟隔離門(mén)因卡瓶等原因，灌裝機(jī)出現(xiàn)報(bào)警提 示而自動(dòng)停機(jī)，開(kāi)啟隔離器門(mén)處 理。頻次不確 定。10次/批因灌針、管

18、道等原因，出現(xiàn)漏液、 裝量差異人工停機(jī)，開(kāi)啟隔離器門(mén) 處理。頻次不確 定。3次/批熄火重點(diǎn).頻次不確2次/批開(kāi)啟隔離器門(mén)，更換沉降菌、浮游 菌監(jiān)測(cè)平皿（含表面擦拭取樣）。定。5次5次/批系統(tǒng)組裝約1小時(shí)，一批 藥液灌裝時(shí)長(zhǎng)16h, 沉降菌監(jiān)測(cè)每4h更換一 次平皿。灌裝機(jī)故障，需開(kāi)啟隔離器門(mén)處 理。頻次不確定2次/批灌裝過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)的 灌裝機(jī)故障。灌裝機(jī)故障，不需開(kāi)啟隔離器門(mén)處 理。頻次不確定2次/批灌裝過(guò)程中可能會(huì)出 現(xiàn) 的灌裝機(jī)故障。備注：如遇設(shè)備突發(fā)故障或其它偏差導(dǎo)致干擾不在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)的應(yīng)如實(shí)記錄偏差處理情況。表02 干預(yù)時(shí)間設(shè)計(jì)及計(jì)算類型自動(dòng)停機(jī) （倒瓶）人工停機(jī)（更換配 件）熄火重

19、點(diǎn)更換平皿灌裝機(jī)故障空機(jī)運(yùn)行需開(kāi)啟隔 離器門(mén)不需開(kāi)啟 隔離器門(mén)次數(shù)10次/批3次/批2次/批5次/批2次/批2次/批4次/批十預(yù) 時(shí)間13分鐘/次36分鐘/次36分鐘/ 次16分鐘/次70分鐘/次40分鐘/次50分鐘/次樣品 處理處理后灌 封的前約 200支培養(yǎng) 基單獨(dú)取 走，單獨(dú)培 養(yǎng)。處理后灌 封的前約 200支培養(yǎng) 基單獨(dú)取 走，單獨(dú)培 養(yǎng)。處理后灌 封的前約 200支培 養(yǎng)基單獨(dú) 取走，單獨(dú) 母親 培養(yǎng)。處理后灌封 的前約200 支培養(yǎng)基單 獨(dú)取走，單 獨(dú)培養(yǎng)。處理后灌 封的前約 200支培養(yǎng) 基單獨(dú)取 走，單獨(dú)培 養(yǎng)。 耗時(shí) （兩班）130分鐘108分鐘72分鐘80分鐘140分鐘80

20、分鐘200分鐘總耗時(shí)(130+180+65+140+80+200) /60弋 13 小時(shí)3.6灌裝體積根據(jù)經(jīng)驗(yàn)每只容器的灌裝體積不少于總?cè)莘e的1/3,同樣，灌裝體積也不宜過(guò)大既要考慮到瓶倒轉(zhuǎn)或 旋轉(zhuǎn)時(shí)，培養(yǎng)基能充分接觸到容器和密封件的內(nèi)表面，又要保證容器內(nèi)有足夠的氧氣支持微生物生長(zhǎng)。本 次培養(yǎng)基每支灌裝體積按10.5ml灌裝。3.7運(yùn)行速度小容量生產(chǎn)線（三）可進(jìn)行10ml、20ml規(guī)格的生產(chǎn)，各規(guī)格灌封速度為20ml規(guī)格10ml規(guī)格。各規(guī)格灌封速度均固定，故本次培養(yǎng)基灌裝速度，按規(guī)格對(duì)應(yīng)速度執(zhí)行。規(guī)格10ml灌封速度250支/分鐘3.8批量1.1.1 我公司參附注射液批量品名*注射液規(guī)格10m

21、l批量*萬(wàn) ml折合為灌裝支數(shù)*支3.8.2本次培養(yǎng)基灌裝批量選擇模擬的批次量應(yīng)足夠大，以模擬正常生產(chǎn)的條件并正確評(píng)估常規(guī)生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。模擬灌裝的瓶數(shù)基 于具體工藝的污染風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)足以模擬正常生產(chǎn)那些有代表性的操作。我公司小容量（三）采用進(jìn)口洗、 烘、灌設(shè)備（博世）自動(dòng)化程度較高，灌封區(qū)與操作區(qū)隔離，沒(méi)有人員直接干擾，其工藝設(shè)計(jì)所致的污染 概率比較低，我公司注射劑為雙班生產(chǎn)，為更好的反應(yīng)兩個(gè)班次灌封過(guò)程污染狀況，結(jié)合人為干擾時(shí)間、 灌封速度計(jì)算批量如下：規(guī)格10ml批量計(jì)算(16-13) *10*2*250*60=900000ml公式：批量二（總時(shí)間-干擾時(shí)間）*每支裝量*灌封機(jī)數(shù)量*灌封速

22、度*60分鐘根據(jù)上述計(jì)算，本次培養(yǎng)基批量定為90萬(wàn)ml/批、10ml規(guī)格為約90000支/批。3.9 環(huán)境條件及監(jiān)測(cè)培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的環(huán)境條件應(yīng)充分體現(xiàn)生產(chǎn)操作的實(shí)際情況，對(duì)于環(huán)境最差條件的挑戰(zhàn)需在工藝允許 的苛刻條件范圍內(nèi)對(duì)環(huán)境受干擾程度，如生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員最多、生產(chǎn)活動(dòng)頻率（人員走動(dòng)）最高的挑戰(zhàn)。在培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中也應(yīng)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，灌封A級(jí)區(qū)、B級(jí)區(qū)采取在線監(jiān)測(cè)包括塵埃粒子、沉降菌、 浮游菌、表面微生物（在進(jìn)行干預(yù)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)做明確說(shuō)明，以區(qū)別于正常生產(chǎn)情況。），同時(shí)對(duì)人員衛(wèi)生 進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括手指、袖口微生物監(jiān)測(cè)（采用接觸碟取樣）。3.10 參與人員根據(jù)藥品GMP指南（無(wú)菌藥品）要求，所有被授權(quán)

23、在生產(chǎn)時(shí)進(jìn)入無(wú)菌灌裝間的人員，包括觀察人 員和維修人員，每年至少應(yīng)參加一次培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。所有實(shí)際生產(chǎn)中將在關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行操作的人員都應(yīng) 參加每次的培養(yǎng)基灌裝。參與人員應(yīng)按常規(guī)生產(chǎn)的職責(zé)模擬與其相關(guān)的活動(dòng)。參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)人員包括操作人員、QA人員、計(jì)量人員、維修人員，所有參與培養(yǎng)基灌裝的人員 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)以保證他們對(duì)方案和實(shí)際實(shí)施有足夠的了解，生產(chǎn)操作人員及現(xiàn)場(chǎng)QA人員每次培養(yǎng)灌 裝均需參加，驗(yàn)證QA、計(jì)量人員及設(shè)備維修人員每年至少參加一次。3.11 容器的完整性測(cè)試我公司安甑采用高溫熔封，采取滅菌后抽真空檢漏，公司正調(diào)研高壓放電檢漏設(shè)備，本次不進(jìn)行容器 的完整性測(cè)試，如果培養(yǎng)后出現(xiàn)長(zhǎng)菌

24、，經(jīng)外觀檢查無(wú)法判定為破損原因引起時(shí)需采用抽真空檢漏的方式予 以排除。3.12 培養(yǎng)基灌封后系統(tǒng)、容器具的處理在完成1批次培養(yǎng)基灌封后，接觸過(guò)培養(yǎng)基的系統(tǒng)、容器均應(yīng)經(jīng)過(guò)清潔，并經(jīng)確認(rèn)合格后方可用于生 產(chǎn)產(chǎn)品。3.13 培養(yǎng)與檢查培養(yǎng)溫度先在20-25最少培養(yǎng)7天，然后在30-35的范圍繼續(xù)培養(yǎng)7天。每天觀察溫度，并且 第3天時(shí)人工翻動(dòng)培養(yǎng)基以保證培養(yǎng)基液體與整個(gè)安甑內(nèi)壁充分接觸，更充分的反應(yīng)污染狀況。每個(gè)培養(yǎng)周期到期后由燈檢人員對(duì)樣品進(jìn)行逐個(gè)目視檢查。檢查過(guò)程由QA人員負(fù)責(zé)觀察、監(jiān)督。在 檢查中，所有被懷疑受到污染的樣品，應(yīng)立即交給微生物專業(yè)人員進(jìn)行鑒定處理。在培養(yǎng)過(guò)程中，任何發(fā)現(xiàn)損壞的樣品也

25、應(yīng)列入培養(yǎng)基灌裝的批記錄數(shù)據(jù)中。如果要將這類已培養(yǎng)的樣 品從最后的結(jié)果判定計(jì)算中剔除，則必需充分說(shuō)明理由，并在培養(yǎng)基灌裝報(bào)告中對(duì)偏差做出解釋。假如難 以判斷微生物污染是由損壞引起還是本身就存在，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查以確定原因。3.14 培養(yǎng)周期結(jié)束后培養(yǎng)基處理培養(yǎng)周期結(jié)束后培養(yǎng)基應(yīng)按培養(yǎng)基管理規(guī)程（P.ZL.103-010）進(jìn)行銷毀。五、驗(yàn)證范圍本驗(yàn)證方案適用于小容量注射劑生產(chǎn)線（三）注射劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證涉及設(shè)備、儀器、培養(yǎng)基統(tǒng)計(jì)見(jiàn)附件1；驗(yàn)證取樣計(jì)劃見(jiàn)附件2。六、驗(yàn)證計(jì)劃項(xiàng) 目實(shí)施日期方案培訓(xùn)*年*月培養(yǎng)基配制*年*月培養(yǎng)基灌裝*年*月培養(yǎng)基灌裝后培養(yǎng)*年*月培養(yǎng)基促生產(chǎn)試

26、驗(yàn)*年*月驗(yàn)證報(bào)告*年*月七、方案培訓(xùn)實(shí)施本方案的所有人員均應(yīng)接受本文件的培訓(xùn)，培訓(xùn)采取分級(jí)培訓(xùn)，由確認(rèn)組負(fù)責(zé)培訓(xùn)至小組成員級(jí)， 各小組成員負(fù)責(zé)培訓(xùn)至相應(yīng)班組級(jí)（操作人員、QA人員、QC人員、設(shè)備人員）培訓(xùn)記錄見(jiàn)附件3。八、驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版附錄無(wú)菌藥品第47條相關(guān)規(guī)定：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評(píng)價(jià)的有效性。培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌 裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)：有1

27、支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（三）灌裝數(shù)量超過(guò)10000支時(shí)：有1支污染，需調(diào)查；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。（四）發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。綜合上述標(biāo)準(zhǔn)，本次驗(yàn)證數(shù)量定為每批約90000支（10ml規(guī)格），其污染數(shù)不得超過(guò)1支。九、驗(yàn)證內(nèi)容本次驗(yàn)證模擬*生產(chǎn)線在工藝允許最差條件下進(jìn)行1批10ml規(guī)格培養(yǎng)基的灌裝（90萬(wàn)ml/批）。1 .配制工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié)果培養(yǎng)基有檢測(cè)報(bào)告、合格證號(hào)，數(shù)量。有檢測(cè)報(bào)告、合格證號(hào)，數(shù)量符合要求。附件4記錄01配制處方：胰蛋白胨大豆肉湯 27000g注射用水適量配制過(guò)程符合要求。配制成90萬(wàn)ml工藝

28、過(guò)程：1、向配料罐內(nèi)加入80萬(wàn)ml的注射用水 （根據(jù)產(chǎn)品要求，35以下。），稱取27000g 的培養(yǎng)基加入配料罐內(nèi)，攪拌加熱煮沸使之完 全溶解，冷至室溫補(bǔ)至體積，用0.45r m聚丙 烯濾芯、0.2p m聚砜濾芯串聯(lián)過(guò)濾，冷藏于 冷藏罐，備用。培養(yǎng)基稱取數(shù)量符合要求。配制產(chǎn)量符合要求。促生長(zhǎng)試驗(yàn)（按藥典附錄xniB無(wú)菌檢查 法），接種菌的樣品中明顯生長(zhǎng)，空附應(yīng) 不得有菌生長(zhǎng)。最差條件模擬：容器具、配制設(shè)備按相關(guān)SOP要求進(jìn)行清 潔消毒及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限接近有效期。容器具、配制設(shè)備清潔消毒后至使用前儲(chǔ) 存時(shí)限接近*小時(shí)。評(píng)價(jià)與小結(jié):日期:評(píng)價(jià)人:復(fù)核人：日期:2 .冷藏、除菌過(guò)濾工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記

29、錄及結(jié)果工藝過(guò)程：將胰蛋白胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基用0.45p m聚 丙烯、0.2p m聚砜、0.2p m聚砜先后串聯(lián)除菌過(guò) 濾，待灌封。最差條件模擬：容器具、除菌過(guò)濾系統(tǒng)按相關(guān)SOP要求進(jìn)行 清潔消毒及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限超過(guò)日常生產(chǎn)狀態(tài)。濾芯完整性檢測(cè)合格。附件4記錄02精濾過(guò)程符合要求。容器具、除菌過(guò)濾系統(tǒng)清潔火菌后儲(chǔ) 存時(shí)間*小時(shí)。評(píng)價(jià)與小結(jié):評(píng)價(jià)人:日期:復(fù)核人:日期:3.洗瓶工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及 結(jié)果檢查安甑批號(hào)、合格證號(hào)、數(shù)量安瓿有批號(hào)、合格證號(hào)，數(shù)量符合要求工藝過(guò)程：1 .外觀質(zhì)量檢查：外觀清潔度、瓶身均勻度、瓶口均勻度、 瓶底均勻度。2 .挑選出肉眼可見(jiàn)的外觀不合格和清潔度異常的安甑

30、。3 .洗瓶機(jī)參數(shù)：循環(huán)注射用水、新鮮注射用水、壓縮空氣 壓力1.2-3bar；循環(huán)注射用水溫度555；新鮮注射用 水30-60；主機(jī)正常速度100%，生產(chǎn)速度250瓶/分鐘.4 .隧道式滅菌干燥機(jī)參數(shù)：溫度設(shè)定值300，進(jìn)瓶區(qū)、 加熱區(qū)、冷卻區(qū)高效前壓力0.1-0.5KPa。最差條件模擬：設(shè)備運(yùn)行速度設(shè)定為經(jīng)確認(rèn)的最高速度，包括洗瓶及干燥 火菌。洗瓶質(zhì)量檢查：應(yīng)符合規(guī)定。 設(shè)備運(yùn)行參數(shù)設(shè)置合格，設(shè) 備運(yùn)行正常。見(jiàn)附件4記錄03評(píng)價(jià)與小結(jié)：評(píng)價(jià)人：日期:復(fù)核人：日期:4.灌封工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié)果工藝過(guò)程：按小容量注射劑生產(chǎn)線（三）灌封崗位SOP將胰蛋白 胨大豆肉湯液體培養(yǎng)基輸送至灌封機(jī)進(jìn)

31、行拉絲灌封。灌封后分 機(jī)臺(tái)裝盤(pán)標(biāo)號(hào)。裝量控制：10.5ml/支。灌封培養(yǎng)基計(jì)數(shù)后做無(wú)菌培養(yǎng)檢查。灌裝過(guò)程符合要求。附件4 記錄04最差條件模擬：灌注系統(tǒng)按相關(guān)SOP要求進(jìn)行清潔滅菌及儲(chǔ)存，儲(chǔ)存時(shí)限 超過(guò)日常生產(chǎn)狀態(tài)。灌注系統(tǒng)清潔火菌后 后儲(chǔ)存時(shí)間*小時(shí)。干預(yù)條件模擬：1 .灌封室人員4人（生產(chǎn)時(shí)可能的最多人數(shù)，包括：操作人員、 驗(yàn)證人員或計(jì)量人員、QA人員、設(shè)備人員）。2 .灌封過(guò)程中每班進(jìn)行4次空機(jī)運(yùn)行（50分鐘/次），人員走動(dòng) 10分鐘。3 .模擬倒瓶10次/批（13分鐘/次）；更換配件（灌針、管道）3次/批（36分鐘/次），熄火重點(diǎn)2次/批（36分鐘/次）；更換 平皿5次/批（16分鐘/

32、次）。4 .模擬維修：需開(kāi)啟隔離門(mén)2次/批（70分鐘/次）；不需開(kāi)啟 隔離門(mén)2次/批（40分鐘/次）。5 .開(kāi)啟隔離門(mén)后需待A級(jí)層流自凈2分鐘，觀察塵埃粒子顯示 器顯示合格，可進(jìn)行后續(xù)動(dòng)作。維修部位應(yīng)按要求消毒處理， 開(kāi)啟隔離門(mén)后恢復(fù)生產(chǎn)前200支培養(yǎng)基單獨(dú)盛裝培養(yǎng)。6 .兩灌封機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，生產(chǎn)總時(shí)間達(dá)約16小時(shí)。設(shè)置條件與過(guò)程符合 要求，并記錄。評(píng)價(jià)與小結(jié):評(píng)價(jià)人：日期:復(fù)核人：日期:5.環(huán)境及人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（動(dòng)態(tài)）監(jiān)測(cè)條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié)果監(jiān)測(cè)過(guò)程：（A級(jí)）塵埃粒子：粒徑0.5 m的W3520附件41 .塵埃粒子測(cè)定：在灌裝過(guò)程在線監(jiān)測(cè)灌 封A級(jí)區(qū)（層流）、B級(jí)灌封間塵埃粒子。2 .浮游菌測(cè)

33、定：在灌裝過(guò)程分別測(cè)定灌封 A級(jí)區(qū)（層流）、B級(jí)灌封間浮游菌。3 .表面微生物測(cè)定：在灌裝結(jié)束時(shí)對(duì)關(guān)鍵 操作點(diǎn)（離灌裝針頭30cm以內(nèi)的區(qū)域）、B級(jí) 區(qū)墻面采用接觸碟取樣，培養(yǎng)檢測(cè)；對(duì)進(jìn)入、 退出B級(jí)區(qū)人員的無(wú)菌服袖口和及手套采用接 觸碟取樣，培養(yǎng)檢測(cè)。4 .沉降菌測(cè)定：在灌裝過(guò)程分別測(cè)定灌封 A級(jí)區(qū)（層流）、B級(jí)灌封間沉降菌，采樣時(shí)間 為4小時(shí)，采樣頻率5次/批。5 .對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)人員進(jìn)行方案的培訓(xùn)，具 備培訓(xùn)記錄。6 .進(jìn)入潔凈區(qū)人員著裝檢查確認(rèn)應(yīng)符和 SOP規(guī)定，具備記錄。個(gè)/m3；粒徑5p m的W20個(gè)/m3。（B級(jí)）塵埃粒子：粒徑0.5r m的W 352000 個(gè)/m3；粒徑5p m

34、的W2900個(gè)/m3。（A級(jí)）設(shè)備表面菌落：1（皿。（B級(jí)）墻面表面菌落：5（皿。（B級(jí)）人員衛(wèi)生：手指1 CFU/皿、無(wú)菌服W5 CFU/皿。（A級(jí)）浮游菌：平均1 CFU/ m3。（B級(jí)）浮游菌：平均W10 CFU/ m3。（A級(jí)）沉降菌：平均1 CFU/皿。（B級(jí)）沉降菌：平均W5 CFU/皿。記錄05監(jiān)測(cè)條件：手消毒劑使用不能超出正常生產(chǎn)時(shí)每20 分鐘1次的頻率；班次輪換時(shí)不進(jìn)行消毒清 場(chǎng)。環(huán)境監(jiān)測(cè)在生產(chǎn)后期進(jìn)行，人員衛(wèi)生監(jiān)測(cè) 在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行。評(píng)價(jià)與小結(jié):日期:日期:評(píng)價(jià)人:復(fù)核人:6.培養(yǎng)工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié)果培養(yǎng)溫度、培養(yǎng)時(shí)間。2025,至少7天；3035,至少7天。每日觀察

35、溫度二次，并記錄。附件4記錄06工藝過(guò)程：將灌封后的胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基計(jì) 數(shù)后，翻轉(zhuǎn)一次確保培養(yǎng)基與包材內(nèi)壁充分 接觸，先放置在2025環(huán)境內(nèi)培養(yǎng)至少7天，無(wú)菌性檢查，其染菌率不超過(guò)1支。期間在第3天將所有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，其后轉(zhuǎn) 入3035環(huán)境內(nèi)培養(yǎng)7天，期間在第3天將 所有產(chǎn)品翻轉(zhuǎn)一次，在第七天培養(yǎng)結(jié)束后統(tǒng) 計(jì)污染數(shù)。灌封后培養(yǎng)基進(jìn)行無(wú)菌培養(yǎng)檢查。灌封后培養(yǎng)基無(wú)菌培養(yǎng)檢查合格部分，取 40支進(jìn)行微生物促生長(zhǎng)試驗(yàn)。若有長(zhǎng)菌，需判斷是否為容器破損，若 不能判定需進(jìn)行抽真空檢漏，排除是否容封 口存在問(wèn)題，否則不能判定為長(zhǎng)菌（密閉狀 態(tài)）。促生長(zhǎng)試驗(yàn)（按藥典附錄xniB無(wú)菌檢 查法），接種菌的樣品

36、中明顯生長(zhǎng)，空白樣 應(yīng)不得有菌生長(zhǎng)。評(píng)價(jià)與小結(jié):評(píng)價(jià)人：日期:復(fù)核人：日期:7.培養(yǎng)基灌裝后清潔確認(rèn)工藝條件接受標(biāo)準(zhǔn)記錄及結(jié)果配制系統(tǒng)清潔：按更換品種SOP進(jìn)行清潔，清潔結(jié) 束目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁及取最終水樣 檢測(cè)TOC、可見(jiàn)異物。（檢查包括：配 液罐、過(guò)濾器、容器具）目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘留污物。附件4記錄07pH試紙檢查呈中性。TOC 不超過(guò) 0.50mg/L?？梢?jiàn)異物檢查：不得有大白塊、纖維、色點(diǎn)； 小白點(diǎn)不超過(guò)5個(gè)。冷藏、除菌過(guò)濾系統(tǒng)清潔：按更換品種SOP進(jìn)行清潔（增加拆 洗），清潔結(jié)束目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁及 取最終水樣檢測(cè)TOC、可見(jiàn)異物。（檢 查包括：冷藏罐、除菌過(guò)濾系統(tǒng)及管道、 容器

37、具）目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘留污物。附件4記錄08pH試紙檢查呈中性。TOC 不超過(guò) 0.50mg/L?？梢?jiàn)異物檢查：不得有大白塊、纖維、色點(diǎn)；小 白點(diǎn)不超過(guò)5個(gè)。灌封系統(tǒng)清潔：目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁無(wú)殘留污物。附件4按更換品種SOP進(jìn)行清潔，清潔結(jié) 束目視檢查設(shè)備內(nèi)外壁及取最終水樣 檢測(cè)TOC、可見(jiàn)異物。（檢查包括：灌 封機(jī)及附屬器件）pH試紙檢查呈中性。記錄09TOC 不超過(guò) 0.50mg/L?？梢?jiàn)異物檢查：不得有大白塊、纖維、色點(diǎn)；小 白點(diǎn)不超過(guò)5個(gè)。評(píng)價(jià)與小結(jié):評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：十、漏項(xiàng)與偏差處理按照以上方法進(jìn)行的確認(rèn)所規(guī)定的要求和實(shí)際結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，在確認(rèn)過(guò)程中出現(xiàn)的不符合要求的情

38、 況，應(yīng)及時(shí)報(bào)告驗(yàn)證小組長(zhǎng)，驗(yàn)證小組長(zhǎng)組織進(jìn)行分析，找出原因經(jīng)驗(yàn)證小組討論，并形成處理方案。驗(yàn) 證過(guò)程中發(fā)生漏項(xiàng)按P.YQ.101-002確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程“驗(yàn)證方案修訂”項(xiàng)下執(zhí)行；發(fā)生偏差按“驗(yàn) 證偏差的管理”項(xiàng)下執(zhí)行。評(píng)價(jià)與小結(jié)：評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：十一、再驗(yàn)證周期1 .當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。2 .培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常情況下應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每半年進(jìn)行一次，每次至少1批。 評(píng)價(jià)與小結(jié):評(píng)價(jià)人：日期：復(fù)核人：日期：十二、確立文件根據(jù)本次驗(yàn)證結(jié)果修訂或確立相關(guān)文件。評(píng)價(jià)與小結(jié):日期:日期:評(píng)價(jià)人：復(fù)核人：十三、附件附件1:驗(yàn)證涉及主要設(shè)備、儀器、培養(yǎng)基表01驗(yàn)證用主要生產(chǎn)設(shè)備序號(hào)工藝點(diǎn)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)設(shè)備編號(hào)01配制配料罐02冷藏冷藏罐03除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾系統(tǒng)04洗瓶立式超聲波洗瓶機(jī)05隧道式滅菌干燥機(jī)06灌封安甑灌封機(jī)表02驗(yàn)證用培養(yǎng)基序號(hào)培養(yǎng)基名稱規(guī)格用途廠家01胰蛋白胨大