仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究--譚海松.11.27課件

1、仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27仿制藥分析方法的驗(yàn)證仿制藥分析方法的驗(yàn)證(ynzhng)和和藥品穩(wěn)定性的研究藥品穩(wěn)定性的研究譚海松譚海松 PhDNov 27, 2011第一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容n仿制藥的仿制藥的GMP要求要求(yoqi)n仿制藥分析方法的驗(yàn)證仿制藥分析方法的驗(yàn)證n仿制藥穩(wěn)定性的研究仿制藥穩(wěn)定性的研究第二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27FDAFDA官員來制藥公司檢查官員來制藥公司檢查(jinch)(jinch)時(shí)的留言時(shí)

2、的留言n我們我們(w men)(w men)并不期望在檢查過程中所有事并不期望在檢查過程中所有事情都是完美無(wú)缺的情都是完美無(wú)缺的, ,但是我們的確希望但是我們的確希望所檢查到的東西全在你們的所檢查到的東西全在你們的有效控制有效控制之之中中.第三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27藥檢局對(duì)仿制藥檢局對(duì)仿制(fngzh)藥的要求藥的要求n仿制藥品系指仿制國(guó)家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)仿制藥品系指仿制國(guó)家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)并收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種并收載于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種.n仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有仿制藥與被仿制藥應(yīng)具有(jyu)(jyu)相同的劑相同的劑型型, ,劑量劑量,

3、,質(zhì)量質(zhì)量, ,用途用途, ,用法用法, ,效果和安全效果和安全度度. . 第四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27仿制仿制(fngzh)藥的質(zhì)量控制藥的質(zhì)量控制藥品藥品(yopn)測(cè)試測(cè)試分析方法分析方法分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)科學(xué)性科學(xué)性( (理論正確理論正確) )藥品藥品質(zhì)量質(zhì)量可靠性可靠性( (避免人為和儀器誤差避免人為和儀器誤差) )準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性 ( (正確反映真實(shí)值正確反映真實(shí)值) )第五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法分析方法驗(yàn)證的前提驗(yàn)證的前提(qint)(qint):GMP

4、:GMP標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)物和試劑物和試劑儀器儀器(yq)操作人員操作人員分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序 (SOP)(SOP)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室第六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27標(biāo)準(zhǔn)物和試劑標(biāo)準(zhǔn)物和試劑(shj)的的SOPSOP要求要求n包裝包裝(bozhung)上注明生產(chǎn)廠家上注明生產(chǎn)廠家, 批號(hào)和有效批號(hào)和有效期期n如生產(chǎn)廠家沒有提供有效期如生產(chǎn)廠家沒有提供有效期, SOP要規(guī)要規(guī)定有效期定有效期n實(shí)驗(yàn)記錄要有所用到的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑的實(shí)驗(yàn)記錄要有所用到的標(biāo)準(zhǔn)物和試劑的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家, 批號(hào)和有效期批號(hào)和有效期第七頁(yè)，共七

5、十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析分析(fnx)儀器儀器的的SOPSOP要求要求n所有所有(suyu)分析儀器都要有使用記錄分析儀器都要有使用記錄n分析儀器在使用前要用標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)分析儀器在使用前要用標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn)n分析儀器每半年進(jìn)行一次儀器校準(zhǔn)分析儀器每半年進(jìn)行一次儀器校準(zhǔn)第八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27HPLC在使用前用在使用前用標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)物校準(zhǔn)舉物校準(zhǔn)舉例例溶劑空白溶劑空白定量限或分離效率檢查定量限或分離效率檢查標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)物溶液物溶液-1 (注射注射3次次)標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-2 (

6、注射注射3次次)樣品溶液樣品溶液 (每隔每隔10個(gè)樣品注射標(biāo)準(zhǔn)物溶液個(gè)樣品注射標(biāo)準(zhǔn)物溶液-1,2).標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-1 標(biāo)準(zhǔn)物溶液標(biāo)準(zhǔn)物溶液-2定量限或分離效率檢查定量限或分離效率檢查溶劑空白溶劑空白第九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)室的SOPSOP要求要求(yoqi)(yoqi)n所有儀器都要有校準(zhǔn)日期或相應(yīng)的注釋所有儀器都要有校準(zhǔn)日期或相應(yīng)的注釋n所有樣品和溶液都要有批號(hào)所有樣品和溶液都要有批號(hào), ,有效期和有效期和來源來源n實(shí)驗(yàn)室中的工作人員要有必要的安全防實(shí)驗(yàn)室中的工作人員要有必要的安全防護(hù)護(hù)(fngh)(fngh)n實(shí)驗(yàn)室

7、要保持整潔實(shí)驗(yàn)室要保持整潔第十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27工作人員工作人員的的SOPSOP要求要求(yoqi)(yoqi)n每個(gè)工作人員都要有相關(guān)每個(gè)工作人員都要有相關(guān)SOP的培訓(xùn)記培訓(xùn)記錄錄n工作人員每年工作人員每年(minin)至少參加一次至少參加一次GMP培培訓(xùn)訓(xùn)第十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容n仿制(fngzh)藥的GMP要求n仿制藥分析方法的驗(yàn)證仿制藥分析方法的驗(yàn)證n仿制藥穩(wěn)定性的研究第十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松

8、.11.27仿制藥的研發(fā)仿制藥的研發(fā)(yn f)過程過程找到原料藥找到原料藥穩(wěn)定性的研究穩(wěn)定性的研究(ynji)專利專利(zhunl)(zhunl)保護(hù)將失效或保護(hù)將失效或?qū)＠魬?zhàn)專利挑戰(zhàn)生物等效性臨床試驗(yàn)生物等效性臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)化新藥簡(jiǎn)化新藥(ANDA)申請(qǐng)申請(qǐng)分析方法的研究和驗(yàn)證分析方法的研究和驗(yàn)證配方和生產(chǎn)工藝的研究配方和生產(chǎn)工藝的研究 第十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27成品成品(chngpn)藥片分析樣品的制備藥片分析樣品的制備實(shí)例實(shí)例n把把10片藥品放于片藥品放于500毫升容量瓶中毫升容量瓶中, 加入加入400毫升毫升溶劑溶劑, 以以200r

9、pm搖搖30分鐘分鐘, 然后加入溶劑到刻度然后加入溶劑到刻度. 搖勻后搖勻后, 以以8,000rpm高速高速(o s)離心離心10分鐘分鐘, 取上清取上清液用液用高壓液相色譜高壓液相色譜(HPLC)(HPLC)進(jìn)行進(jìn)行分析分析.n分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證API全部溶于溶劑全部溶于溶劑HPLC正確分析出樣品溶液的濃度正確分析出樣品溶液的濃度分析結(jié)果的可靠性分析結(jié)果的可靠性第十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)的內(nèi)容的內(nèi)容nAPI全部溶于溶劑全部溶于溶劑準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度, 精密度精密度n正確正確(zhngqu)分析出

10、樣品溶液的濃度分析出樣品溶液的濃度專屬性專屬性, 線性線性, 范圍范圍, 檢測(cè)限檢測(cè)限, 定量限定量限n分析結(jié)果可靠性分析結(jié)果可靠性 耐用性耐用性, 精密度精密度第十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)內(nèi)容內(nèi)容n專屬性專屬性n線性線性n準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度n精密度精密度n范圍范圍n檢測(cè)限檢測(cè)限, 定量限定量限n耐用性耐用性n樣品樣品(yngpn)溶液穩(wěn)定性溶液穩(wěn)定性第十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-專屬性專屬性n專屬性的定義專屬性的定義

11、在其它成分可能在其它成分可能(knng)(knng)存在下存在下, ,分析方法能夠正確檢分析方法能夠正確檢測(cè)出被分析物的特性測(cè)出被分析物的特性. .n專屬性的測(cè)定舉例專屬性的測(cè)定舉例: :高壓液相色譜高壓液相色譜第十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27高壓高壓(goy)(goy)液相色譜的系統(tǒng)適用性液相色譜的系統(tǒng)適用性n色譜峰的容量因子色譜峰的容量因子: 1k20: 1k=1.5: R=1.5n色譜峰的拖尾系數(shù)色譜峰的拖尾系數(shù): T2.0: T=99.9% : =99.9% (LC/MS, DAD, UV)(LC/MS, DAD, UV)第十八頁(yè)，共七十

12、六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27高壓高壓(goy)(goy)液相色譜的系統(tǒng)適用性液相色譜的系統(tǒng)適用性色譜色譜(s p)峰的容量因子峰的容量因子: k=t/tM-1色譜峰分辨率色譜峰分辨率: R=2(t2-t1)/(W1+W2)第十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27高壓液相色譜高壓液相色譜(s p)(s p)的系統(tǒng)適用性的系統(tǒng)適用性色譜色譜(s p)峰的拖尾系數(shù)峰的拖尾系數(shù): T=W0.05/(2f)第二十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27高壓液相色譜高壓液相色譜(s p)(s p)

13、的系統(tǒng)適用性的系統(tǒng)適用性色譜色譜(s p)峰分辨率峰分辨率: 2.0色譜峰的拖尾系數(shù)色譜峰的拖尾系數(shù): 1.0第二十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-線性線性n線性的定義線性的定義在測(cè)定范圍內(nèi)在測(cè)定范圍內(nèi), ,檢測(cè)結(jié)果與被分析物濃檢測(cè)結(jié)果與被分析物濃度呈線性關(guān)系的程度度呈線性關(guān)系的程度. .n線性的測(cè)定線性的測(cè)定在被分析物濃度在被分析物濃度20%-150%20%-150%內(nèi)內(nèi), ,至少測(cè)至少測(cè)5 5個(gè)個(gè)濃度濃度. .例如例如20%,80%,100%,120%,150%20%,80%,100%,120%,150%

14、最小二乘法最小二乘法(chngf)(chngf)線性回歸線性回歸, R=0.999, R=0.999第二十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27線性舉例線性舉例(j l)-HPLC第二十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27線性舉例線性舉例(j l)-HPLC第二十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度n準(zhǔn)確度的定義準(zhǔn)確度的定義(dngy)(dngy)測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值之間的接近程度測(cè)定結(jié)果與真實(shí)值之間的接近程度. 向向制劑中加入

15、已知量的被測(cè)物進(jìn)行回收率制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行回收率測(cè)定來驗(yàn)證測(cè)定來驗(yàn)證.n 準(zhǔn)確度的測(cè)定準(zhǔn)確度的測(cè)定在在3 3個(gè)濃度個(gè)濃度(80%,100%,120%)(80%,100%,120%)中中, ,每個(gè)濃每個(gè)濃度制備度制備3 3個(gè)樣品個(gè)樣品. .每個(gè)濃度每個(gè)濃度3 3個(gè)樣品的平個(gè)樣品的平均均回收率必須在回收率必須在98-102%.98-102%.第二十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-精密度精密度n精密度的定義精密度的定義同一樣品多次取樣測(cè)試結(jié)果同一樣品多次取樣測(cè)試結(jié)果(ji gu)的接近的接近程度程度 n精

16、密度的測(cè)定精密度的測(cè)定: %RSD=2% (6: %RSD=2% (6個(gè)樣品個(gè)樣品) )重復(fù)性重復(fù)性: 同一分析人所得結(jié)果的精密度同一分析人所得結(jié)果的精密度中間精密度中間精密度: 同一實(shí)驗(yàn)室同一實(shí)驗(yàn)室, 不同的日期不同的日期, 設(shè)設(shè)備和人員所得結(jié)果的精密度備和人員所得結(jié)果的精密度重現(xiàn)性重現(xiàn)性: 不同實(shí)驗(yàn)室不同實(shí)驗(yàn)室, 不同人員所得結(jié)果的不同人員所得結(jié)果的精密度精密度第二十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-范圍范圍n范圍的定義范圍的定義分析藥品達(dá)到一定準(zhǔn)確分析藥品達(dá)到一定準(zhǔn)確度度, 精密精密度度和線和線性的區(qū)間性

17、的區(qū)間. .n范圍的要求范圍的要求含量測(cè)定含量測(cè)定: 80-120%: 80-120%含量均勻度測(cè)定含量均勻度測(cè)定: 70-130%: 70-130%溶出度溶出度: 50-150%: 50-150%雜質(zhì)測(cè)定雜質(zhì)測(cè)定: : 規(guī)定規(guī)定(gudng)(gudng)限度限度20%20%第二十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-檢測(cè)限和定檢測(cè)限和定量限量限 n檢測(cè)檢測(cè)(jin c)限限: 試樣中被分析物能被檢測(cè)到試樣中被分析物能被檢測(cè)到的最低量的最低量, 一般定義為信噪比大于一般定義為信噪比大于3:1n定量限定量限: 試樣

18、中被分析物能被定量測(cè)定試樣中被分析物能被定量測(cè)定的最低量的最低量, 一般定義為信噪比大于一般定義為信噪比大于10:1 第二十八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27檢測(cè)檢測(cè)(jin c)限和定量限信噪比的測(cè)限和定量限信噪比的測(cè)量量第二十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-耐用性耐用性 n耐用性耐用性的定義的定義測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí)測(cè)定條件發(fā)生小的變動(dòng)時(shí), 測(cè)定結(jié)果不測(cè)定結(jié)果不受影響的承受受影響的承受(chngshu)程度程度 n耐用性耐用性測(cè)定的舉例測(cè)定的舉例: :高壓液相色

19、譜高壓液相色譜流動(dòng)相流動(dòng)相: 組成組成, pH值值, 流速的變動(dòng)流速的變動(dòng)色譜柱色譜柱: 廠家廠家, 批號(hào)批號(hào), 柱溫的變動(dòng)柱溫的變動(dòng)第三十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)-樣品溶液穩(wěn)樣品溶液穩(wěn)定性定性 n樣品樣品(yngpn)溶液穩(wěn)定性溶液穩(wěn)定性的定義的定義樣品溶液在一定儲(chǔ)藏條件下可被重復(fù)使樣品溶液在一定儲(chǔ)藏條件下可被重復(fù)使用的時(shí)間用的時(shí)間n樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性的測(cè)定的測(cè)定樣品溶液穩(wěn)定性樣品溶液穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果是初始結(jié)果測(cè)定結(jié)果是初始結(jié)果%.%.第三十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研

20、究-譚海松.11.27仿制仿制(fngzh)藥分析方法的來源藥分析方法的來源n中國(guó)藥典(yodin)n美國(guó)藥典（USP）n歐洲藥典（EP）n日本藥典（JP）n原料藥廠家n文獻(xiàn)第三十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證(ynzhng)的參考文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)nICH Q2- Validation of Analytical Proceduresn美國(guó)(mi u)藥典（USP）第三十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27主要主要(zhyo)(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容n仿制藥的GMP要求n仿制藥分析方法的驗(yàn)證

21、(ynzhng)n仿制藥穩(wěn)定性的研究仿制藥穩(wěn)定性的研究第三十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)目的目的n考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度, ,濕度濕度, , 光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律. .n為藥品為藥品(yopn)(yopn)的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸?shù)纳a(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù), ,以以保證臨床用藥安全有效保證臨床用藥安全有效. .第三十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松

22、.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)的趨勢(shì)的趨勢(shì)n包括更多的貯藏條件包括更多的貯藏條件(tiojin)(tiojin)以使臨床實(shí)驗(yàn)以使臨床實(shí)驗(yàn)可在不同國(guó)家進(jìn)行可在不同國(guó)家進(jìn)行n提早開始穩(wěn)定性研究來附和不同國(guó)家藥提早開始穩(wěn)定性研究來附和不同國(guó)家藥檢局的要求檢局的要求第三十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)需要控制的條件需要控制的條件n測(cè)試內(nèi)容測(cè)試內(nèi)容(nirng)和標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)n貯存條件貯存條件 n測(cè)試頻率測(cè)試頻率n測(cè)試完成時(shí)間測(cè)試完成時(shí)間第三十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27

23、原料藥的原料藥的測(cè)試測(cè)試(csh)內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)n外觀變化外觀變化(binhu): 顏色顏色n物理性質(zhì)變化物理性質(zhì)變化: 晶型晶型, 熔點(diǎn)熔點(diǎn), 熱失重?zé)崾е? 水含量水含量 n主要成分含量主要成分含量: 97-103%n雜質(zhì)含量：雜質(zhì)含量：0.15%第三十八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27仿制仿制(fngzh)藥對(duì)原料藥的要求藥對(duì)原料藥的要求n與被仿制藥品的與被仿制藥品的原料藥原料藥具有相同的物理具有相同的物理化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì): :如鹽如鹽, ,晶型和異構(gòu)體晶型和異構(gòu)體( (對(duì)映體對(duì)映體) )n原料藥的雜質(zhì)限度原料藥的雜質(zhì)限度原料藥雜質(zhì)的含量應(yīng)

24、低于質(zhì)控限度原料藥雜質(zhì)的含量應(yīng)低于質(zhì)控限度雜質(zhì)的種類和含量雜質(zhì)的種類和含量與被仿制藥相同與被仿制藥相同如如雜質(zhì)的含量明顯高于質(zhì)控限度且與雜質(zhì)的含量明顯高于質(zhì)控限度且與被仿被仿制藥不同制藥不同, ,應(yīng)做必要應(yīng)做必要(byo)(byo)的安全性研究的安全性研究原料藥中基因毒性雜質(zhì)要被有效控制原料藥中基因毒性雜質(zhì)要被有效控制第三十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27原料藥的雜質(zhì)原料藥的雜質(zhì)(zzh)限度限度最大日劑量最大日劑量報(bào)告限度報(bào)告限度鑒定限度鑒定限度質(zhì)控限度質(zhì)控限度 2 g0.03%0.05%0.05%第四十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)

25、定性的研究-譚海松.11.27原料藥中基因毒性雜質(zhì)原料藥中基因毒性雜質(zhì)(zzh)的控的控制制n基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)(zzh)舉例舉例alkylating electrophilic center, unstable epoxide, aromatic amines, aromatic nitro, azo-structure, N-nitroso-groupn基因毒性雜質(zhì)的控制限基因毒性雜質(zhì)的控制限 1.5 ug/day第四十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27藥物制劑的藥物制劑的測(cè)試測(cè)試(csh)內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容和標(biāo)準(zhǔn)n外觀外觀(wigun)變化變化

26、: 顏色顏色n主要成分含量：變化小于主要成分含量：變化小于5%n降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物: 70% at 45 minn物理性質(zhì)物理性質(zhì): 水含量水含量, 顆粒度顆粒度第四十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27制劑制劑(zhj)的雜質(zhì)限度的雜質(zhì)限度最大日劑量最大日劑量 報(bào)告限度報(bào)告限度 鑒定限度鑒定限度質(zhì)控限度質(zhì)控限度 2 g0.05%0.1%0.15%第四十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27溶出度測(cè)定模擬人體的消化溶出度測(cè)定模擬人體的消化(xiohu)過程過程第四十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研

27、究-譚海松.11.27溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(cdng)的重要性的重要性n控制藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)控制藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo) n決定決定藥物制劑穩(wěn)定性的一個(gè)重要依據(jù)藥物制劑穩(wěn)定性的一個(gè)重要依據(jù)n用來用來(yn li)評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量是否受原料評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量是否受原料藥藥, 配方配方, 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)地變化的影響生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)地變化的影響第四十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP 1: 轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法n溶出度測(cè)試過程中溶出度測(cè)試過程中, , 藥品滯留在轉(zhuǎn)籃里藥品滯留在轉(zhuǎn)籃里n可以調(diào)節(jié)可以調(diào)節(jié)(tioji)(tioji)緩沖液緩沖液的值而不影響

28、的值而不影響籃里的籃里的藥品藥品n適用于片劑適用于片劑, ,膠囊等膠囊等第四十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP 2: 槳法槳法n溶出度測(cè)試過程中溶出度測(cè)試過程中, ,藥品留在容器底部的藥品留在容器底部的中間中間n適用適用(shyng)(shyng)于片劑于片劑, ,膠膠囊和懸浮液等囊和懸浮液等第四十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP II 溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(cdng)儀器儀器第四十八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP II 溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(c

29、dng)舉例舉例第四十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP 3: 往復(fù)式圓筒法往復(fù)式圓筒法n藥品隨藥品隨圓筒在溶液圓筒在溶液中做上下運(yùn)動(dòng)中做上下運(yùn)動(dòng)n不同緩沖液可放在不同緩沖液可放在不同不同容器中容器中n適用適用(shyng)(shyng)于片劑于片劑, ,膠膠囊和緩釋藥等囊和緩釋藥等第五十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP III 溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(cdng)儀器儀器第五十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.2752USP III 溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(cdng

30、)舉例舉例第五十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27USP III 溶出度測(cè)定溶出度測(cè)定(cdng)舉例舉例第五十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27溶出度測(cè)定方法的要素溶出度測(cè)定方法的要素(yo s)n選擇適當(dāng)選擇適當(dāng)(shdng)(shdng)緩沖液緩沖液(pH): API(pH): API在緩沖液在緩沖液中的溶解度是藥品中的溶解度是藥品100%100%釋放的釋放的5-105-10倍倍. .n設(shè)定設(shè)定適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速(USPI,USPII): (USPI,USPII): 50rpm,75rpm,100rpm

31、50rpm,75rpm,100rpmn使用使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟm當(dāng)?shù)姆治龇椒? UV,HPLC: UV,HPLC第五十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27海南海南(hi nn)華益泰康藥業(yè)有限公司華益泰康藥業(yè)有限公司n成立于2010年6月，?？谑幸M(jìn)的重大科技項(xiàng)目，總投資1億元人民幣。n以新藥研發(fā)為主，集生產(chǎn)(shngchn)、銷售于一體的綜合性國(guó)際化醫(yī)藥企業(yè)。n公司關(guān)鍵核心研發(fā)人員均來自美國(guó)，有10年以上在美國(guó)著名制藥醫(yī)藥公司藥物制劑開發(fā)和技術(shù)管理的經(jīng)驗(yàn)。第五十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27海南海南(hi n

32、n)華益泰康藥業(yè)有限公司華益泰康藥業(yè)有限公司n公司(n s)總建筑面積達(dá)1萬(wàn)多平方米，4000平米的制劑研發(fā)和生產(chǎn)車間，2500平米的分析研發(fā)和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。n生產(chǎn)車間及研發(fā)實(shí)驗(yàn)室完全按照美國(guó)GMP要求標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，并引入國(guó)外藥廠的現(xiàn)代化設(shè)計(jì)和管理理念為產(chǎn)品把關(guān)。n目前有近十個(gè)項(xiàng)目處于研發(fā)階段，大部分是緩釋和腸溶等復(fù)雜劑型。第五十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27分析分析(fnx)實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備n液相色譜(s p)：安捷倫1260和1100型n氣相色譜：安捷倫7890加頂空自動(dòng)進(jìn)樣n紫外可見：安捷倫8453加自動(dòng)進(jìn)樣器n溶出儀：安捷倫708

33、加自動(dòng)進(jìn)樣器n溶出儀USPIII：安捷倫(Varian) Bio-Disn傅里葉紅外：島津Prestige第五十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)的的貯貯存條件存條件氣候帶氣候帶溫度溫度( (O OC)C) 濕度濕度(%RH)(%RH)溫帶溫帶2145地中海地中海氣候氣候, ,亞熱帶亞熱帶2560干干熱帶熱帶3025濕熱帶濕熱帶3070國(guó)際國(guó)際(guj)氣候帶氣候帶第五十八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)的的貯貯存條件存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短

34、時(shí)間 ( (月月) )長(zhǎng)期長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)25C/60%RH or 30C/65%RH12加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)40C/75%RH6第五十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)的儲(chǔ)存條件的儲(chǔ)存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短時(shí)間 ( (月月) )長(zhǎng)期長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)5C 3C12加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)25C/60%RH6第六十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)的儲(chǔ)存條件的儲(chǔ)存條件貯貯存條件存條件最短時(shí)間最短時(shí)間 ( (月月) )長(zhǎng)期長(zhǎng)期貯貯存存-20C 5C12第六十一頁(yè)，共七

35、十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27光照光照(gungzho)(gungzho)穩(wěn)定性的測(cè)試穩(wěn)定性的測(cè)試n總光照：1.2 million lux hoursn光強(qiáng)： 200 watt hours/n實(shí)驗(yàn)要求：裸露在光源(gungyun)下放在包裝中第六十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27成品成品(chngpn)藥有效期的確定藥有效期的確定n穩(wěn)定性好的藥品一般以長(zhǎng)期穩(wěn)定性好的藥品一般以長(zhǎng)期(chngq)(chngq)試驗(yàn)結(jié)試驗(yàn)結(jié)果來確定有效期果來確定有效期n綜合加速綜合加速試驗(yàn)和試驗(yàn)和長(zhǎng)期長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

36、分析分析如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小, ,取平均值為取平均值為有效期有效期如統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大如統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大, ,取最短的為取最短的為有效有效期期第六十三頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性的測(cè)試穩(wěn)定性的測(cè)試(csh)頻率頻率 n長(zhǎng)期長(zhǎng)期(chngq)(chngq)試驗(yàn)試驗(yàn)第一年第一年: : 每三個(gè)月測(cè)一次每三個(gè)月測(cè)一次第二年第二年: : 每六個(gè)月測(cè)一次每六個(gè)月測(cè)一次第二年以后第二年以后: : 每年測(cè)一次每年測(cè)一次n加速加速試驗(yàn)試驗(yàn)六個(gè)月時(shí)間六個(gè)月時(shí)間: 至少至少測(cè)三次測(cè)三次, ,包括包括起始點(diǎn)和第起始點(diǎn)和第六個(gè)月的

37、點(diǎn)六個(gè)月的點(diǎn). .第六十四頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性的測(cè)試穩(wěn)定性的測(cè)試(csh)時(shí)間和有效時(shí)間和有效期期貯存條件貯存條件(C/%RH)測(cè)試時(shí)間測(cè)試時(shí)間 (月月)136912 18每年每年結(jié)束結(jié)束5 T T T30/65 or 25/60 TTTTTTT40/75( T )TT 50TT 光照試驗(yàn)光照試驗(yàn)T 有效期有效期61212182430+12結(jié)束結(jié)束第六十五頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27 測(cè)試完成測(cè)試完成(wn chng)時(shí)間時(shí)間測(cè)試時(shí)間測(cè)試時(shí)間 (月月)完成時(shí)間完成時(shí)間 ( (天天) ) 3

38、28第六十六頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試(csh)(csh)樣品的選擇樣品的選擇n最少采用三批樣品最少采用三批樣品n采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品n能夠代表大規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量能夠代表大規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量合成路線合成路線配方配方(pi fng)(pi fng)包裝包裝 第六十七頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試樣品樣品(yngpn)(yngpn)生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)規(guī)模的要求要求n口服固體制劑口服固體制劑(zhj)(zhj): :片劑片劑, ,膠囊等

39、膠囊等1000010000個(gè)制劑單位個(gè)制劑單位n大體積包裝的制劑大體積包裝的制劑: :靜脈輸液靜脈輸液穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的1010倍以上倍以上第六十八頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27哪些哪些(nxi)(nxi)變化需要重測(cè)原料變化需要重測(cè)原料藥的穩(wěn)定性藥的穩(wěn)定性n改變合成路線改變合成路線n改變合成過程中最后的純化步驟改變合成過程中最后的純化步驟n改變大規(guī)模生產(chǎn)改變大規(guī)模生產(chǎn)(shngchn)(shngchn)的步驟的步驟n改變分析方法和規(guī)格要求改變分析方法和規(guī)格要求第六十九頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海

40、松.11.27哪些哪些(nxi)(nxi)變化需要重測(cè)成品藥變化需要重測(cè)成品藥的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性n不同的制劑和配方不同的制劑和配方n改變主要添加劑的比例改變主要添加劑的比例n改變生產(chǎn)步驟改變生產(chǎn)步驟, ,生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備(shbi)(shbi)和生產(chǎn)地和生產(chǎn)地n改變藥品的包裝改變藥品的包裝第七十頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究(ynji)的特點(diǎn)的特點(diǎn)n周期長(zhǎng)周期長(zhǎng)n樣品選擇較嚴(yán)格樣品選擇較嚴(yán)格(yng)(yng)n重測(cè)率高重測(cè)率高n成本較高成本較高第七十一頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27穩(wěn)定性

41、研究穩(wěn)定性研究(ynji)的參考文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)nICH Q1A- Stability Testing of New Drug Substances and ProductsnICH Q1B- Stability Testing: Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsnICH Q3- Impurities 第七十二頁(yè)，共七十六頁(yè)。仿制藥分析方法的驗(yàn)證和藥品穩(wěn)定性的研究-譚海松.11.27FDA 483 舉例舉例(j l)Your firm invalidated analytical data without any scientific justificationYour investigation attributes an unknown peak to injector contamination but this peak was not present in previous system suitability or sample inject