ANCA相關(guān)小血管炎

1、ANCA相關(guān)性小血管炎的臨床診相關(guān)性小血管炎的臨床診治治內(nèi)容概要內(nèi)容概要ANCA陽性小血管炎的分類及發(fā)病情況陽性小血管炎的分類及發(fā)病情況ANCA陽性小血管炎的臨床表現(xiàn)陽性小血管炎的臨床表現(xiàn)ANCA陽性小血管炎的實(shí)驗(yàn)室檢查陽性小血管炎的實(shí)驗(yàn)室檢查ANCA陽性小血管炎的診斷及治療陽性小血管炎的診斷及治療ANCA陽性小血管炎的分類及發(fā)病情況陽性小血管炎的分類及發(fā)病情況原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組疾病一組疾病分類分類l原發(fā)性和繼發(fā)性原發(fā)性和繼發(fā)性l原發(fā)性血管炎的分類原發(fā)性血管炎的分類l目前通用目前通用1994年

2、年Chapel Hill血管炎命名分類血管炎命名分類 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192.系統(tǒng)性血管炎命名分類（系統(tǒng)性血管炎命名分類（Chapel Hill， 1994）大血管大血管l巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎巨細(xì)胞（顳）動(dòng)脈炎lTakayasu動(dòng)脈炎動(dòng)脈炎中血管中血管l結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（經(jīng)典型結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎）lKawasaki 病病小血管小血管l韋格納肉芽腫病（韋格納肉芽腫?。╓egeners granulomatosis, WG）l變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss

3、syndrome, CSS）l顯微鏡下型多血管炎（顯微鏡下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）l過敏性紫癜過敏性紫癜l(fā)原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎l皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎皮膚白細(xì)胞碎裂性血管炎 Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192ANCA相關(guān)小血管炎（相關(guān)小血管炎（AASV)韋格納肉芽腫?。f格納肉芽腫?。╓G）經(jīng)典三聯(lián)征l上呼吸道炎癥：鼻炎，鼻竇炎，咽鼓管炎l下呼吸道炎癥：肺炎，肺結(jié)節(jié)，肺空洞l腎炎：FSNGN，新月體性腎炎其他臟器受累l耳、眼、外周神經(jīng)、皮膚和前列腺等病理l

4、肉芽腫性血管炎(以壞死性小血管炎為中心的肉芽腫以壞死性小血管炎為中心的肉芽腫)顯微鏡下型多血管炎（顯微鏡下型多血管炎（MPA）腎臟最易受累lFSNGN，新月體性腎炎肺是腎外最易受累的臟器l小葉性肺炎，肺出血等肺腎綜合征常見其他臟器受累l頭頸部，關(guān)節(jié)，肌肉，外周神經(jīng)和皮膚等變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）呼吸道過敏史血嗜酸性粒細(xì)胞增高系統(tǒng)性血管炎病理l血管壁及血管壁外肉芽腫形成血管壁及血管壁外肉芽腫形成,節(jié)段性纖維素樣壞死節(jié)段性纖維素樣壞死ANCA相關(guān)小血管炎的認(rèn)識(shí)歷史相關(guān)小血管炎的認(rèn)識(shí)歷史 國(guó)外自國(guó)外自1985年以后提高了認(rèn)識(shí)年以后提高了認(rèn)識(shí) 80年代我國(guó)對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)不足

5、年代我國(guó)對(duì)此類疾病認(rèn)識(shí)不足 未能診斷一例小血管炎引起的腎損害未能診斷一例小血管炎引起的腎損害 90年代初北京大學(xué)第一醫(yī)院在國(guó)內(nèi)率先報(bào)道了年代初北京大學(xué)第一醫(yī)院在國(guó)內(nèi)率先報(bào)道了5例例ANCA陽性小血管炎引起的腎損害陽性小血管炎引起的腎損害我國(guó)有無小血管炎？是否診斷水平所致？ANCA相關(guān)小血管炎相關(guān)小血管炎西方最常見的自身免疫性西方最常見的自身免疫性疾病之一疾病之一 英國(guó)：發(fā)病率僅次于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎我國(guó)：不少見我國(guó)：不少見l北大醫(yī)院北大醫(yī)院1997年年-2003年近年近7年共新診斷年共新診斷500例例辛崗等辛崗等,中華風(fēng)濕病雜志中華風(fēng)濕病雜志 2003;7(1):30-33Xin et al,Cl

6、in Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology 2004Sep;39(9):1401-5 我國(guó)我國(guó)ANCA相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)相關(guān)小血管炎的特點(diǎn)顯微鏡下型多血管炎占顯微鏡下型多血管炎占70-80%腎受累：腎受累：100%肺受累：肺受累：391/478（82%）絕大多數(shù)誤漏診絕大多數(shù)誤漏診病情危重，病情危重，BVAS積分高積分高丁艷苓等，北京大學(xué)學(xué)報(bào)，丁艷苓等，北京大學(xué)學(xué)報(bào)，2011；43（2）：）：222-227毛俐嬋等，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，毛俐嬋等，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2010;11

7、(3):206-209胡偉新等，腎臟病與透析腎移植雜志胡偉新等，腎臟病與透析腎移植雜志, 2003;7(1):30-33Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004;11(3):559-62Wang et al. Experimental Gerontology,2004;Sep;39(9):1401-5 我科我科ANCA相關(guān)性小血管炎診斷病例相關(guān)性小血管炎診斷病例2 24 47 715152020024681012141618202001前2002200320042005發(fā)病年齡發(fā)病年齡：平均年齡52.452.4（14-76）歲 大于50歲34例，小于50歲

8、14例男女比例男女比例：1:1.241:1.24發(fā)病地區(qū)發(fā)病地區(qū)：杭州16例，衢州6例，金華6例，臺(tái)州5例，寧波4例，湖州4例，溫州3例，嘉興3例，舟山2例，麗水2例平均病程平均病程：92天（15天-6年） P-ANCA陽性率為45/48（93.7%），C-ANCA陽性率為3/48（6.3%）； Wegeners granulomatosis 1例例 Microscopic polyangiitis 41例例 Churg-Strauss syndrome 2例例 drug-induced vasculitis 4例例我科我科48例例ANCA陽性小血管炎的特點(diǎn)陽性小血管炎的特點(diǎn)ANCA陽性小血管

9、炎的臨床表現(xiàn)陽性小血管炎的臨床表現(xiàn)ANCAANCA相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)相關(guān)小血管炎的臨床表現(xiàn)中老年男性中老年男性非特異性癥狀非特異性癥狀l發(fā)熱、乏力、體重下降發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累多系統(tǒng)受累l腎受累：血尿、蛋白尿和腎功能不全腎受累：血尿、蛋白尿和腎功能不全l腎外表現(xiàn)依受累器官而定腎外表現(xiàn)依受累器官而定臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 例數(shù)例數(shù)急性腎衰竭 8 急進(jìn)性腎小球腎炎或急性腎炎綜合征 7慢性腎衰竭急性加重 14慢性腎衰竭 8腎病綜合征 5慢性腎炎綜合征 4隱匿性腎炎綜合征 2 肺受累的表現(xiàn)肺受累的表現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難胸片胸片l陰影、結(jié)節(jié)和空洞l易誤診為感染、

10、腫瘤和結(jié)核易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核l彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎l肺大出血可導(dǎo)致窒息l易誤診為感染、肺水腫易誤診為感染、肺水腫頭頸部受累的表現(xiàn)頭頸部受累的表現(xiàn)眼眼l色素膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜炎，球后視神經(jīng)炎l“紅眼病紅眼病”、畏光流淚、視力下降和眼球突出耳耳l滲出性中耳炎：耳鳴，聽力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（膿）鼻鼻l鼻炎，副鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大l膿性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽喉l咽鼓管炎，聲門下狹窄l耳痛，呼吸困難，聲音嘶啞胡胡xx，M/31，”WG”12年年鼻竇中大量鼻竇中大量軟組織填充軟組織填充胡胡xx，M/31，“WG”12年，年，“聲門下狹窄聲門下狹窄”聲門下氣管內(nèi)纖維組織形

11、成，氣道狹窄聲門下氣管內(nèi)纖維組織形成，氣道狹窄眼受累表現(xiàn)為眼受累表現(xiàn)為“紅眼病紅眼病”其他臟器受累其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)（外周神經(jīng)系統(tǒng)（70%）l多發(fā)性單神經(jīng)炎l感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚皮膚-皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道消化道-食道炎，潰瘍，出血食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎前列腺炎，睪丸炎ANCA陽性小血管炎的實(shí)驗(yàn)室檢查陽性小血管炎的實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查一般指標(biāo)一般指標(biāo)lESR多大于多大于100mm/h，CRP（+）lHb低，低，WBC和和PLT高高lC3正常，球蛋白升高，正常，球蛋白升高，RF可陽性可陽性特異性指標(biāo)特異

12、性指標(biāo)-ANCAl診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA)1982年由年由Davies首先報(bào)道首先報(bào)道1985年年van der Woude：WG-cANCA 1986年年Savage COS ：MPA-pANCA1988年年Falk RJ：FSNGNpANCA重要的重要的ANCA靶抗原靶抗原lMPO 1988lPR31989lBPI1995ANCA檢測(cè)方法檢測(cè)方法IIF法法lcANCA-WGlpANCA-MPA抗原特異性抗原特異性ELISA法法l抗抗PR

13、3抗體抗體-WGl抗抗MPO抗體抗體-MPA已知的已知的ANCA靶抗原靶抗原嗜天青顆粒特異性顆粒胞漿彈力蛋白酶（HLE）組蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青殺素（AZU）髓過氧化物酶（MPO）殺菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳鐵蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶ANCA檢測(cè)應(yīng)注意的問題檢測(cè)應(yīng)注意的問題不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用不應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用IIF法檢測(cè)法檢測(cè)ANCAlpANCA特異性差，還可見于炎癥性腸病，SLE，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，自身免疫性肝炎和部分感染性疾病l上述非原發(fā)性小血管炎病變的靶抗原多不是MPO粗抗原粗抗原ELISAl以中性粒細(xì)胞胞漿成分為抗原抗原特異性抗原特異性ELISA

14、l以純化的蛋白為靶抗原C-ANCA/抗抗PR3抗體的臨床意義抗體的臨床意義（歐洲（歐洲14個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）敏感性特異性WGMPAC-ANCA64%23%95%抗PR3抗體66%26%87% C-ANCA和抗和抗PR3抗體同時(shí)陽性用于診斷抗體同時(shí)陽性用于診斷WG的敏感的敏感性為性為73%，特異性達(dá)，特異性達(dá)99%Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743P-ANCA/抗抗MPO抗體的臨床意義抗體的臨床意義（歐洲（歐洲14個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）個(gè)中心的評(píng)估報(bào)告）敏感性特異性WGMPAP-ANCA21%58%81%抗MPO抗體24%58%91%P-ANCA

15、和抗和抗MPO抗體同時(shí)陽性用于診斷抗體同時(shí)陽性用于診斷MPA和和iRPGN的的敏感性分別為敏感性分別為67%和和82%，特異性達(dá)，特異性達(dá)99%Hagen et al. Kidney Int 1998;53:743小血管炎腎損害病理檢查小血管炎腎損害病理檢查免疫病理和電鏡免疫病理和電鏡微量或陰性微量或陰性光鏡光鏡l腎小球l節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死l新月體性腎炎 多新舊不等l腎小動(dòng)脈l10%-50%可有腎小球外小動(dòng)脈纖維素樣壞死，部分可有中等動(dòng)脈受累l腎間質(zhì)-小管l炎癥，偶件肉芽腫樣病變l偶見髓質(zhì)小管周圍炎局灶節(jié)段纖維素樣壞死局灶節(jié)段纖維素樣壞死肉芽腫形成肉芽腫形成腎臟小動(dòng)脈纖維素樣壞死腎臟

16、小動(dòng)脈纖維素樣壞死中等動(dòng)脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈）中等動(dòng)脈纖維素樣壞死（腎臟弓狀動(dòng)脈和小葉間動(dòng)脈）小管間質(zhì)炎小管間質(zhì)炎新月體形成新月體形成我科我科ANCA相關(guān)性小血管炎腎活檢結(jié)果相關(guān)性小血管炎腎活檢結(jié)果l節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死節(jié)段性毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死 3例例l 新月體性腎炎（新月體性腎炎（ 50%新月體）新月體） 7例例l 局灶新月體性腎炎（局灶新月體性腎炎（ 50%新月體）新月體） 6例例l 增生硬化性腎炎增生硬化性腎炎 5例例l 硬化性腎炎硬化性腎炎 4例例l 伴腎小球外小動(dòng)脈炎伴腎小球外小動(dòng)脈炎 7例例 l 腎間質(zhì)腎間質(zhì)-小管炎小管炎 6例例 l 肉芽腫樣病變?nèi)?/p>

17、芽腫樣病變 1例例ANCA陽性小血管炎的診斷及誤診陽性小血管炎的診斷及誤診臨床應(yīng)懷疑臨床應(yīng)懷疑ANCA相關(guān)小血管炎相關(guān)小血管炎中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)中老年，較重的全身炎癥反應(yīng)l發(fā)熱、乏力、體重下降發(fā)熱、乏力、體重下降多系統(tǒng)受累多系統(tǒng)受累l肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚肺、腎、關(guān)節(jié)肌肉、皮膚l眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)眼、耳、鼻、神經(jīng)系統(tǒng)肺腎綜合征肺腎綜合征久治不愈的肺部炎癥久治不愈的肺部炎癥,影像學(xué)表現(xiàn)為：影像學(xué)表現(xiàn)為：斑片狀陰影、網(wǎng)格斑片狀陰影、網(wǎng)格狀改變、磨玻璃樣改變及團(tuán)塊狀影狀改變、磨玻璃樣改變及團(tuán)塊狀影與出血、腎功能下降不平行的貧血、與出血、腎功能下降不平行的貧血、WBC和血小板高和血小板高活檢

18、有小血管炎活檢有小血管炎pANCA/抗抗MPO抗體或抗體或cANCA/抗抗PR3抗體同時(shí)陽性抗體同時(shí)陽性確診手段確診手段Zycinska K,et al. J Physiol Phamacol, 2008,59(6):833-838臨床誤診情況臨床誤診情況年輕的發(fā)病人群年輕的發(fā)病人群腎損害臨床表現(xiàn)為隱匿性腎炎綜合征或病史較長(zhǎng)的慢腎損害臨床表現(xiàn)為隱匿性腎炎綜合征或病史較長(zhǎng)的慢性腎病性腎病雙腎萎縮的終末期腎病雙腎萎縮的終末期腎病肺部表現(xiàn)為感染性病變，且痰菌培養(yǎng)陽性肺部表現(xiàn)為感染性病變，且痰菌培養(yǎng)陽性肺部表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊等病變肺部表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、腫塊等病變不夠重視多系統(tǒng)、多器官表現(xiàn)不夠重視多系統(tǒng)、多器官

19、表現(xiàn)沒有建立敏感加特異的監(jiān)測(cè)方法沒有建立敏感加特異的監(jiān)測(cè)方法ANCAANCA陰性的小血管炎陰性的小血管炎ANCA陰性小血管炎陰性小血管炎ANCA對(duì)對(duì)MPA，WG和和CSS的敏感性僅的敏感性僅50%-90%病理檢查可見：病理檢查可見：小血管炎，小血管的纖小血管炎，小血管的纖維素樣壞死維素樣壞死治療同治療同ANCA陽性小血管炎陽性小血管炎其它其它ANCA陽性疾病陽性疾病繼發(fā)性小血管炎繼發(fā)性小血管炎lSLEl藥物誘發(fā)的小血管炎藥物誘發(fā)的小血管炎l長(zhǎng)期接觸硅元素物質(zhì)長(zhǎng)期接觸硅元素物質(zhì)慢性肺部炎癥性疾病慢性肺部炎癥性疾病炎癥性腸病炎癥性腸病其他感染性疾病其他感染性疾病SLE-ANCASLE患者不僅有患者

20、不僅有ANA，也有，也有ANCA，而且，而且其其ANCA靶抗原不同于原發(fā)性小血管炎靶抗原不同于原發(fā)性小血管炎Zhao et al. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2821-2824.趙明輝等趙明輝等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 1998；37：829-832羅婷等羅婷等 中華皮膚科雜志中華皮膚科雜志 1999；32：20-21 21/95（22%）為單純）為單純IIF-ANCA陽性陽性抗原特異性抗原特異性ELISA法法l59/95（62.1%）抗組蛋白酶）抗組蛋白酶G抗體陽性抗體陽性l8/95（8.4%）抗乳鐵蛋白抗體陽性）抗乳鐵蛋白抗體陽性l僅僅1例抗例抗BP

21、I抗體陽性抗體陽性l無無1例識(shí)別例識(shí)別MPO、PR3和彈力蛋白酶和彈力蛋白酶 常見藥物常見藥物l丙基硫氧嘧啶（丙基硫氧嘧啶（PTU）l肼苯噠嗪肼苯噠嗪l普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺l其它其它:米諾環(huán)素，青霉胺米諾環(huán)素，青霉胺臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎臨床表現(xiàn)類似系統(tǒng)性小血管炎Lane SE,et al. Arthritis Rheum, 2003,48(3):814-823PTU引起的引起的ANCA陽性血管炎陽性血管炎（北京大學(xué)腎臟病研究所）（北京大學(xué)腎臟病研究所）截止截止02年診斷年診斷9例例6例有血管炎表現(xiàn)例有血管炎表現(xiàn)l急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎l肺出血、肺間質(zhì)纖維化肺出血、肺間質(zhì)纖維化l皮疹皮疹

22、l肌肉關(guān)節(jié)痛肌肉關(guān)節(jié)痛l其它其它徐旭東等徐旭東等 中華內(nèi)科雜志中華內(nèi)科雜志 2002; 41(6):404-407 1.PTU 1.PTU 引起的引起的 ANCAANCA為為B B細(xì)胞的多克隆活細(xì)胞的多克隆活化，滴度高化，滴度高2.2.停用停用 PTUPTU或應(yīng)用免疫抑制治療可達(dá)到或應(yīng)用免疫抑制治療可達(dá)到臨床緩解，臨床緩解，ANCAANCA滴度下降，但可長(zhǎng)期不滴度下降，但可長(zhǎng)期不能陰轉(zhuǎn)能陰轉(zhuǎn)慢性肺部炎癥性疾病慢性肺部炎癥性疾病BPI-ANCA陽性陽性（通透性增高蛋白）l囊性纖維化（囊性纖維化（cystic fibrosis）lBPI-ANCA滴度與肺功能進(jìn)展關(guān)系密切滴度與肺功能進(jìn)展關(guān)系密切l(wèi)支

23、氣管擴(kuò)張癥（支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis）l彌漫性全小支氣管炎（彌漫性全小支氣管炎（diffuse panbronchiolitis, DPB）合并長(zhǎng)期慢性綠膿桿菌感染者陽性率及抗體滴度高合并長(zhǎng)期慢性綠膿桿菌感染者陽性率及抗體滴度高Zhao et al. Q J Med 1996;89:259-265Mahadeva et al. Chest 1997;112:1699-1701Mahadeva et al. Clin Exp Immunol 1999;117:561-567孫奇志等孫奇志等 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科學(xué)中國(guó)實(shí)用內(nèi)科學(xué) 2001；21（9）：）：529-530炎癥性腸病炎癥性腸

24、病ANCAl多為多為P-ANCAl陽性者黏膜血管炎發(fā)生率高（陽性者黏膜血管炎發(fā)生率高（78.95% vs 37.04%）l采用采用5種已知種已知ANCA靶抗原檢測(cè)，均非主要靶抗原檢測(cè)，均非主要lWestern blot: 48.28%血清識(shí)別不同的未知的蛋白條帶血清識(shí)別不同的未知的蛋白條帶, 其中識(shí)別其中識(shí)別47Kd者居多者居多新抗原分離純化新抗原分離純化l色譜層析，免疫生化，氨基酸測(cè)序色譜層析，免疫生化，氨基酸測(cè)序l47kD蛋白蛋白- -烯醇酶烯醇酶（ -enolase）l57kD蛋白蛋白催化酶催化酶（catalase） Zak-Goab A, et al. Wiad Lek. 2011;6

25、4(1):37-42 Roozendaal C et al. Clin Exp Immunol 1998;112:10-16ANCA陽性小血管炎的治療陽性小血管炎的治療激素聯(lián)合激素聯(lián)合CTXCTX為治療為治療WGWG和和MPAMPA的基本方案的基本方案, ,時(shí)間時(shí)間 3-123-12個(gè)月，少數(shù)需要個(gè)月，少數(shù)需要2 2年年有腎臟受累的有腎臟受累的WG的治療和預(yù)后資料的治療和預(yù)后資料l未用激素和細(xì)胞毒藥物者：未用激素和細(xì)胞毒藥物者：1年內(nèi)年內(nèi)80%死亡死亡l單純應(yīng)用激素有效，將存活期延長(zhǎng)單純應(yīng)用激素有效，將存活期延長(zhǎng)0.5-1年年l激素聯(lián)合激素聯(lián)合CTX，5年存活率為年存活率為80%Nossent

26、 JC , N Engl J Med. 2010 Nov 18;363(21):2072 Langford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):3-4. 一、誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）一、誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）甲基強(qiáng)的松龍（甲基強(qiáng)的松龍（MP）沖擊療法）沖擊療法指征指征l肺出血l活檢見到小動(dòng)脈壁和/或腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死l新月體性腎小球腎炎lMP 7-15mg/kgd (0.5-0.8g/d) X 3, 1-3個(gè)療程l注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留方案方案Langford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1

27、):3-4.血漿置換療法（血漿置換療法（PE）適應(yīng)癥適應(yīng)癥: :合并抗合并抗GBMGBM抗體抗體/ /肺出血肺出血/ARF/ARF依賴透析依賴透析與激素聯(lián)合與激素聯(lián)合CTX相比，相比，PE治療無肺出血的小血治療無肺出血的小血管炎并無額外益處管炎并無額外益處肺大出血時(shí)肺大出血時(shí)PE常能迅速止血常能迅速止血方案方案l置換液首選新鮮冰凍血漿（可補(bǔ)充凝血子）置換液首選新鮮冰凍血漿（可補(bǔ)充凝血子）l每次每次2-4升升l一般一般3次為次為1療程療程Casian A, Jayne D. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Jun;32(3):335-45. 口服糖皮質(zhì)激素和口服

28、糖皮質(zhì)激素和CTX強(qiáng)的松強(qiáng)的松l劑量：劑量：1mg/kgd X 4-6 周后減量周后減量l10-15mg/d 維持維持 0.5-1 年年CTXl口服：口服：2-3mg/kg d l靜脈點(diǎn)滴較口服用藥副作用少，維持時(shí)間長(zhǎng)靜脈點(diǎn)滴較口服用藥副作用少，維持時(shí)間長(zhǎng)l首次首次 0.4g，以后，以后 0.6-0.8g/次次l根據(jù)病情，第根據(jù)病情，第 1 個(gè)月內(nèi)可應(yīng)用個(gè)月內(nèi)可應(yīng)用1-4 次，以后每月次，以后每月 1 次，半次，半年后每年后每 3 個(gè)月個(gè)月 1 次次l一個(gè)療程總量一個(gè)療程總量 8-10gStasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. L

29、angford CA , N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):3-4. 47名小血管炎病人（WG或MPA），隨機(jī)分組l激素+每日口服CTX（ 2mg/kg）l激素+每月靜滴CTX（ 0.75g/m2 ）lCTX用至病情緩解至少6個(gè)月后停藥，隨訪3年。Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844口服口服 CTX CTX VS 靜滴靜滴 CTXCTX 哪種方式更好哪種方式更好兩組存活率、緩解率、緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)率、腎兩組存活率、緩解率、緩解時(shí)間、復(fù)發(fā)率、腎臟預(yù)后均無顯著性差別臟預(yù)后均無顯著性差別CTXC

30、TX每月靜滴組每月靜滴組 WBCWBC減少發(fā)生率低（減少發(fā)生率低（P0.01P0.01） 嚴(yán)重感染發(fā)生率低（嚴(yán)重感染發(fā)生率低（P0.05P0.05） 性腺抑制發(fā)生率低（性腺抑制發(fā)生率低（P0.05P0.05） 累積劑量?。ɡ鄯e劑量小（16.416.43.7 vs 38.4 3.7 vs 38.4 10.4 10.4，P0.05）結(jié)結(jié) 果果Haubitz et al.Arthritis & Rheum 1998,41(10):1835-1844Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):211-20 RCT研究，無腎臟受累研究，無腎

31、臟受累強(qiáng)的松：強(qiáng)的松：1mg/kg/d, 4wMTX：1525mg/w，12個(gè)月個(gè)月CTX：2mg/kg/d，3-6M1.5mg/kg/dlCTX累積至少累積至少10g12m時(shí)停藥，觀察到時(shí)停藥，觀察到18個(gè)月個(gè)月研究終點(diǎn)：誘導(dǎo)緩解率研究終點(diǎn)：誘導(dǎo)緩解率初步結(jié)果初步結(jié)果6個(gè)月的緩解率相似個(gè)月的緩解率相似lMTX：83%lCTX：84%MTX的復(fù)發(fā)率高的復(fù)發(fā)率高M(jìn)TX VS CTX目前激素聯(lián)合目前激素聯(lián)合MTX誘導(dǎo)緩解的評(píng)價(jià)誘導(dǎo)緩解的評(píng)價(jià)用于非致命性的血管炎用于非致命性的血管炎腎功能正?；蚪咏＃I功能正常或接近正常（Scr177mol/L）適用于適用于CTX禁忌者禁忌者補(bǔ)充葉酸補(bǔ)充葉酸Lan

32、cet. 2004 Mar 6;363(9411):782. 利妥昔單抗利妥昔單抗 VS CTXRCT研究研究利妥昔單抗利妥昔單抗 組組：33人，375mg/m2，4WCTX組組：11人，2mg/kg/d，3-6M改為硫唑嘌呤維持觀察到12個(gè)月結(jié)果：兩組之間誘導(dǎo)緩解率結(jié)果：兩組之間誘導(dǎo)緩解率(76% vs 82%)及不及不良事件發(fā)生率良事件發(fā)生率(42% vs 36%)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異Rachel B. Jones,et al . N Engl J Med 2010;363:211-20.Jayne DR, J Am Soc Nephrol. 2007 Jul;18(7):2180

33、-8. RCT,137例患者納入研究例患者納入研究小血管炎伴小血管炎伴Scr大于大于500umol/L的患者的患者血漿置換血漿置換 vs MP沖擊沖擊l實(shí)驗(yàn)組：接受實(shí)驗(yàn)組：接受7次血漿置換次血漿置換l對(duì)照組：對(duì)照組：MP沖擊沖擊3次，次，15mg/kgl研究終點(diǎn)：病情誘導(dǎo)緩解研究終點(diǎn)：病情誘導(dǎo)緩解血漿置換血漿置換 VS MP沖擊沖擊結(jié)果：隨訪12個(gè)月l兩組病人存活率為兩組病人存活率為76% vs 73%l不良事件發(fā)生率為不良事件發(fā)生率為48% vs 50%l血漿置換組腎臟存活率高（血漿置換組腎臟存活率高（69% vs 49%，P=0.02）Jayne DR, J Am Soc Nephrol.

34、 2007 Jul;18(7):2180-8. 結(jié)論結(jié)論：血漿置換能提高腎臟存活率，但并不能改善：血漿置換能提高腎臟存活率，但并不能改善患者存活率及不良事件發(fā)生率患者存活率及不良事件發(fā)生率血漿置換血漿置換 VS MP沖擊沖擊其它輔助療法其它輔助療法大劑量丙球療法（大劑量丙球療法（IVIG）l具有免疫抑制作用，提高機(jī)體免疫力具有免疫抑制作用，提高機(jī)體免疫力l用于感染、體弱等暫時(shí)無法應(yīng)用免疫抑制劑者用于感染、體弱等暫時(shí)無法應(yīng)用免疫抑制劑者l常規(guī)劑量：常規(guī)劑量：0.4g/kg d X 5l價(jià)格昂貴價(jià)格昂貴免疫吸附療法免疫吸附療法l蛋白蛋白A親和層析親和層析lMPO親和層析親和層析Murakami T

35、, et al. Ren Fail. 2011;33(6):626-31. 誘導(dǎo)緩解治療小結(jié)激素和CTX為一線方案l不推薦單獨(dú)使用激素l激素應(yīng)及時(shí)減量激素聯(lián)合MTX可以用于輕型患者血漿置換有助于ARF患者脫離透析注意卡氏肺囊蟲感染CTX: 0.6-0.8g靜點(diǎn)，每2-3月一次，1-2年CTX維持緩解減少?gòu)?fù)發(fā)鑒于其副作用，不建議在維持緩解期長(zhǎng)期應(yīng)用維持緩解治療維持緩解治療Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28.Stasi R. Drugs Today (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. Jayne et

36、al. N Engl J Med 2003;349:36-44EUVAS-CYCAZAREM研究研究RCT 以AZA替代CTX維持緩解入選病人：在應(yīng)用激素+CTX治療36個(gè)月后達(dá)到誘導(dǎo)緩解的血管炎患者硫唑嘌呤硫唑嘌呤l可用于維持治療可用于維持治療l1-2mg/kgd 可應(yīng)用可應(yīng)用1 年年維持期AZACTXNo.7173復(fù)發(fā)(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65嚴(yán)重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94研究結(jié)果：研究結(jié)果：結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用結(jié)論：在維持緩解階段，應(yīng)用AZA的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)的復(fù)發(fā)率與繼續(xù)應(yīng)用用CTX的復(fù)發(fā)率相似的復(fù)發(fā)率相似Stasi R. Drugs To

37、day (Barc). 2010 Dec;46(12):919-28. Jayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44EUVAS-CYCAZAREM研究研究霉酚酸酯霉酚酸酯 (MMF) 多用于維持治療多用于維持治療 0.5-1.0g 半年半年, 0.25-0.5g 半年半年 副作用少副作用少 價(jià)格昂貴價(jià)格昂貴Silva F, et al .Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Mar;5(3):445-53. Joy MS, et al. Nephrol Dial Transplant. 2005 Dec;20(12):2725-32. MM

38、F vs AZARCT研究研究 MMF組組:76人人 AZA組：組：80人人 結(jié)果：結(jié)果：MMF組組42人復(fù)發(fā)人復(fù)發(fā)（52.3%） AZA組組30人復(fù)發(fā)人復(fù)發(fā)（37.5%） 但兩組之間不良事件發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異但兩組之間不良事件發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.03德國(guó)的臨床觀察德國(guó)的臨床觀察12例例WG萊氟米特維持（萊氟米特維持（3050mg/d）緩解）緩解隨訪隨訪15（1224）個(gè)月）個(gè)月11例保持緩解例保持緩解l活動(dòng)積分進(jìn)一步下降活動(dòng)積分進(jìn)一步下降lc-ANCA滴度下降滴度下降萊氟米特在萊氟米特在AASV緩解期應(yīng)用緩解期應(yīng)用Metzier et al. Clin Exp Immunol 1998;112(S1):56終末期腎率患者的治療終末期腎率患者的治療透析透析l只要有腎外活動(dòng)病變，還應(yīng)積極治療只要有腎外活動(dòng)病變，還應(yīng)積極治療腎移植腎移植l控制活動(dòng)病變后可移植控制活動(dòng)病變后可移植lANCA滴度不影響移植腎存活滴度不影響移植腎存活維持緩解治療可以控制復(fù)發(fā)激素：小劑量或停用除CTX外，證據(jù)最為充分的是AZA，MMFl2年以上交替應(yīng)用細(xì)胞毒藥物？l重癥、不能達(dá)到完全緩解者維持緩解治療小結(jié)維持緩解治療小