PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌專家共識PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1PARP抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌專家共識抑制劑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌專家共識主要內(nèi)容1背景2PARP抑制劑的合成致死作用抑制劑的合成致死作用3PARP抑制劑在全球范圍的獲批情況抑制劑在全球范圍的獲批情況4PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用5PARP 抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向6專家共識小結(jié)專家共識小結(jié)第1頁/共33頁1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. 2 Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. S

2、EER Cancer Statistics Review, 19752008, 2011. 3 易曉芳, 豐有吉. 腫瘤學(xué)雜志, 2006, 12(2):99-102. 4 李克敏, 尹如鐵., 2017, 33(11):815-818. 第2頁/共33頁主要內(nèi)容1背景背景2PARP抑制劑的合成致死作用 3PARP抑制劑在全球范圍的獲批情況抑制劑在全球范圍的獲批情況4PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用5PARP 抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向6專家共識小結(jié)專家共識小結(jié)第3頁/共33頁1. Curtin N. Nature Reviews 2012;

3、12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6. 第4頁/共33頁6PARP捕獲單鏈損傷中的PARP雙鏈斷裂olaparib在細(xì)胞復(fù)制過程中增加雙鏈損傷正常細(xì)胞HRR 缺陷腫瘤細(xì)胞(如 BRCAm)通過同源重組修復(fù)（HRR）DNA損傷累積細(xì)胞死亡如BRCA蛋白失去功能錯配修復(fù)基因不穩(wěn)定癌癥細(xì)胞死亡第5頁/共33頁主要內(nèi)容1背景背景2PARP抑制劑的合成致死作用 3PARP抑制劑在全球范圍的獲批情況4PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用5PARP 抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向6專家共識小結(jié)專

4、家共識小結(jié)第6頁/共33頁OlaparibNiraparibRucaparib獲批日期2014年12月，2017年8月2018年1月2017年3月2016年12月目前適應(yīng)癥對最近一次含鉑化療CR或PR的復(fù)發(fā)性患者的維持治療化療后gBRCAm、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，或HR陽性經(jīng)內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者對最近一次含鉑化療CR或PR的復(fù)發(fā)性患者的維持治療對最近一次含鉑化療CR或PR的復(fù)發(fā)性患者的維持治療BRCA+患者經(jīng)2線以上化療后gBRCA+患者經(jīng)3線以上化療后劑量和療程300mg（2片）口服，BID300mg（3粒膠囊）口服，QD600mg（2片）口服，BID奧拉帕利獲批時間最長，適應(yīng)癥最

5、多第7頁/共33頁主要內(nèi)容1背景背景2PARP抑制劑的合成致死作用 3PARP抑制劑在全球范圍的獲批情況4PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用5PARP 抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向6專家共識小結(jié)專家共識小結(jié)第8頁/共33頁第9頁/共33頁Int J Gynecol Cancer 2011;21: 771Y775鉑難治鉑難治鉑耐藥鉑耐藥部分鉑部分鉑敏感敏感鉑敏感鉑敏感4 weeksPSR第10頁/共33頁1 revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-2

6、47第11頁/共33頁 對鉑類藥物敏感的高級別漿液性卵巢癌 既往接受2種含鉑治療方案 最后一次化療為含鉑類方案，患者在入組前維持PR或CR CA-125穩(wěn)定治療直至進(jìn)展奧拉帕利400mg bid口服 (N=136)安慰劑口服 bid(N=129)R主要終點：根據(jù)RECIST評估PFS次要終點：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.第12頁/共33頁敏感性分析：盲法獨立中央審查（BICR）的PFS2017 SGO Late Breaking Abstract 2患者BRCA1/2突變鉑敏感

7、復(fù)發(fā)卵巢癌至少經(jīng)歷過2線含鉑化療對最近1次含鉑治療CR或PR安慰劑組N=99Olaparib300mg bidN=1962:1隨機(jī)首要終點研究者評估的PFS2片150mg片劑，一日兩次第13頁/共33頁鉑敏感復(fù)發(fā)高級別漿液性卵巢癌治療：4周期含鉑治療對鉑治療有效Niraparib 300mg qdN=138安慰劑N=65Niraparib 300mg qdN=234安慰劑N=11647例仍在治療*4例仍在治療*46例仍在治療*12例仍在治療*gBRCAmutN=203Non-gBRCAmutN=3502:1隨機(jī)2:1隨機(jī)治療至疾病進(jìn)展治療至疾病進(jìn)展2017 SGO Abs 8084第14頁/共

8、33頁高級別漿液性或內(nèi)膜樣上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌、或輸卵管癌對倒數(shù)第二次含鉑化療敏感對最近含鉑化療有效（CR或PR）排除二次手術(shù)后無可評估病灶的患者CA-125正常范圍內(nèi)對殘余腫瘤大小無限制ECOG PS 1此前未經(jīng)PARPi治療2:1隨機(jī)NGS突變分析HRR狀態(tài)BRCA1 或 BRCA 2非BRCA HRR基因以上均不是對最近含鉑化療的療效CRPR倒數(shù)第二次含鉑化療后的無鉑間期（PFI）612m12mRucaparib600 mg BIDN=375安慰劑BIDN=189Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6

9、 (Epub ahead of Print);第15頁/共33頁第16頁/共33頁第17頁/共33頁1940%24%18%15%13%11%46%28%22%16%15%11%33%19%14%14%12%12%01020304050123456Patients on olaparib (%) Time on olaparib (years)Safety analysis set (n=136)BRCAm subgroup (n=74)non-BRCAm subgroup (n=57)DCO: May 2016Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (su

10、ppl; poster related to abstr 5533)第18頁/共33頁18周歲；確認(rèn)為胚系BRCA1/2突變；有可測量病灶；ECOG 0-2分；至少符合以下一種情況：鉑耐藥的上皮性卵巢癌；原發(fā)腹膜癌；不適宜進(jìn)行鉑治療的輸卵管癌；乳腺癌經(jīng)過3線以上化療（HR陽性或HER2陽性對內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗治療無反應(yīng)）；胰腺癌吉西他濱治療后進(jìn)展；激素難治性前列腺癌；其它腫瘤至少經(jīng)過一線晚期系統(tǒng)治療后進(jìn)展奧拉帕尼400mg bid直至疾病進(jìn)展出現(xiàn)不良反應(yīng)準(zhǔn)予減量至200mg bid或100mg bid或停藥主要終點：Response Rate（2周期后，每周期28天）次要終點：Object

11、ive response rate；PFS；duration of response；Safety and tolerabilityKaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33(3):244-250. 第19頁/共33頁鉑敏感狀態(tài)患者例數(shù)（有可測量病灶）ORR，%中位緩解時間，月總?cè)巳?37347.9鉑敏感39468.2鉑耐受81308.0鉑抵抗14146.4鉑敏感狀態(tài)未知3676.3Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203.第20頁/共33頁*膠囊制劑AUC,曲線下面積；iv,靜脈內(nèi)；REC

12、IST,實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn).Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797隨機(jī)化(1:1)B組A組N=81N=81N=66N=55多國研究:12個國家43個研究中心N=162鉑類治療敏感復(fù)發(fā) 組織學(xué)為漿液性病變 病變可測量 既往接受3種含鉑治療方案Olaparib 200 mg bid* (21天為1周期,每周期的110天)+ 紫杉醇175 mg/m2(iv, 第1天)+ 卡鉑AUC 4(iv, 第1天)每21天為1周期,共6周期維持治療階段 Olaparib 400 mg bid 持續(xù)治療紫杉醇175 mg/m2 (iv, 第1天)+ 卡鉑AUC 6(iv 第

13、1天)每21天為1周期,共6周期無進(jìn)一步研究治療主要終點:通過中心審查(RECIST 1.1)評估PFS次要終點:OSORR安全性第21頁/共33頁7個月時個月時BRCAm患者兩個患者兩個治療組間開始出現(xiàn)明顯差治療組間開始出現(xiàn)明顯差異異Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797第22頁/共33頁Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.HR 0.4295% CI 0.230.76 P=0.0050.20.40.60.81.00.0051015202530時間時間 (月月)PFS奧拉帕利奧拉帕利 (n

14、=46):中位中位9.0月月奧拉帕利奧拉帕利/Cediranib (n=44):中位中位17.7月月第23頁/共33頁Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.BRCA突變攜帶者突變攜帶者 非非BRCA突變攜帶者突變攜帶者/BRCA突變狀態(tài)未知突變狀態(tài)未知 奧拉帕利奧拉帕利Cediranib/奧拉帕利奧拉帕利奧拉帕利奧拉帕利Cediranib/奧拉帕利奧拉帕利PFS事件事件1310159中位中位PFS16.5月月19.4月月5.7月月16.5月月P=0.16P=0.008HR 0.55 (95%CI 0.24-1.27)HR 0.32

15、 (95%CI 0.14-0.74)BRCAm攜帶者 無BRCAm攜帶者/BRCA突變狀態(tài)未知 0.20.40.60.81.00.00510152025時間 (月)PFSOlaparib(N=24)Olaparib /Cediranib (N=23)0.20.40.60.81.00.0051015202530時間 (月)Olaparib(N=22)Olaparib /Cediranib (N=21)PFS第24頁/共33頁2018 SGO第25頁/共33頁2018 SGO第26頁/共33頁主要內(nèi)容1背景背景2PARP抑制劑的合成致死作用 3PARP抑制劑在全球范圍的獲批情況4PARP抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用抑制劑在卵巢癌中的臨床應(yīng)用5PARP 抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向抑制劑臨床應(yīng)用的未來方向6專家共識小結(jié)專家共識小結(jié)第27頁/共33頁 2016 SGOOlaparib在卵巢癌領(lǐng)域的III期臨床研究單藥維持治療新診斷gBRCAm卵巢癌(n=391)鉑類化療緩解（CR/PR）后維持 2:1 隨機(jī)入組接受 olaparib 300mg bid (片劑) 或者安慰劑治療聯(lián)合bevacizumab新診斷高級別漿液性/子宮內(nèi)膜樣/BRCA突變的非粘液性卵巢癌(n612+24)鉑類化療緩解（CR/PR