幼兒Dent病病例分享

1、幼兒Dent病病例分享Dent病屬x連鎖隱性遺傳性腎小管疾病，于1964年首先被Dent報道，其主要特征有低分子量蛋白尿、高鈣尿癥、腎臟鈣化、腎結(jié)石，亦可出現(xiàn)氨基酸尿、糖尿、尿鉀增多和尿酸尿，臨床表現(xiàn)與Faneoni綜合征、Batter綜合征等腎小管性疾病相似。隨著醫(yī)療行業(yè)的進步和現(xiàn)代分子生物學的發(fā)展，國內(nèi)同行對該病已有不同程度的認識，但因病例尚少，認識仍不夠充分，在臨床診療中易形成漏診、誤診?，F(xiàn)報道1例Dent病患兒。如下。1 .臨床資料患兒，男，l歲3個月，因“發(fā)現(xiàn)泡沫尿3個月余，尿檢異常2d'入院?；純杭sl歲起被發(fā)現(xiàn)小便泡沫多，無水腫、少尿，無肉眼血尿，無排尿哭鬧，家長未予重視。

2、入本院前2d曾于當?shù)蒯t(yī)院就診，尿分析示“尿蛋白2+”，遂至本院就診，門診擬“蛋白尿待查”收入院。病程中患兒精神可，無發(fā)熱、咳嗽，無嘔吐、腹瀉，無皮疹，食納睡眠可，小便量可，泡沫較多。既往史、個人史無異常。父母體健，非近親結(jié)婚，外曾祖母有“。腎結(jié)石、腎癌”病史，已去世，祖母有腎結(jié)石、腎積水”病史，目前尚健在。本研究已征得患兒家長同意，并獲得倫理委員會批準。查體：體溫正常，血壓99/66mmHg(1mmHg=0133kPa),體質(zhì)量12.6kg,身高82Cnl。精神反應可，呼吸平穩(wěn)，全身無水腫，無皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，咽無充血，頸軟，心肺腹未見異常，四肢活動可，無關節(jié)腫脹。輔助檢查：血常規(guī)：W

3、BC346X109/I.,N0.621,L0.251,Hb100/L,血小板181X109/L,C反應蛋白<8m/L。尿紅細胞形態(tài)：尿蛋白2+,尿糖、紅細胞計數(shù)陰性，WBC744X109/L;尿蛋白三項：尿微量清蛋白335.00mg/L,尿d.微球蛋白348mg/L,尿IgG57.60mg/L;尿蛋8/肌酊4.25。肝腎功能正常。血K4.57mmoUL血Ca2.51mmol/L,血P1.47mmoVL均在正常范圍。凝血常規(guī)、血細胞沉降率、傳染病四項、自身抗體全套未見異常。體液免疫：IgG7.06/L,IgA<0.245g/I.,IgM0.879g/L,補體C,/C。、抗"

4、O'IE常。細胞免疫：T淋巴細胞59.57%,T輔助/誘導淋巴細胞32.57%,T抑制/殺傷淋巴細胞23.70%,自然殺傷細胞5.84%,B淋巴細胞31.47%。尿鈣/肌酊0.369。中段尿培養(yǎng)陰性。泌尿系B超示雙腎盂輕度分離，雙腎散在增強小光點。心電圖、胸片未見異常。患兒父母肝腎功能及血電解質(zhì)、尿蛋白/肌酊及微量蛋白均陰性。人院后完善相關檢查，第3天患兒無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，無咳嗽、流涕，查體咽紅，考慮上呼吸道感染，卜清除感染灶，復查尿紅細胞形態(tài)示尿蛋白2+,紅細胞計數(shù)3.1x107/L,WBC111X109/L;尿免化：尿微量清蛋白243.00mg/L,尿1微球蛋白317mg/L,尿Ig

5、G34.20mg/L。初步診斷為：蛋白尿原因待查：系膜增生性腎小球腎炎？局灶節(jié)段性腎小球硬化？為協(xié)助診斷，感染控制后行經(jīng)皮腎活檢術(shù)，腎組織病理示：系膜增生性腎小球腎炎（輕度），腎小管上皮細胞灶性顆粒樣變性、部分扁平化，皮髓交界處可見腎小管灶性萎縮，可見蛋白管型。進一步于北京德易臨床檢驗所、應用二代測序行全基因組檢測，發(fā)現(xiàn)x染色體I:的CLCN喔因發(fā)生純合突變，第1909為堿基c突變?yōu)門,c.1909c>T導致所編碼的氨基酸在637為由精氨酸R突變?yōu)榻K止密碼，P.R637X造成蛋白翻澤提前終止，為已知致病的無義突變（圖1A）;OCRLl基因未發(fā)生突變?；純焊赣HCLCN誕因檢測未發(fā)現(xiàn)突變（圖

6、lB）。患兒母親CLCN喔因檢測為該位點的雜合突變（圖lC）。注：A:先證者，箭頭處堿基C突變?yōu)門;B:先證者父親，LE常對照;C:先證者母親為攜帶者圖1先證者家系CLCN美因突變序列2 .討論Dent病足一類以低分子量蛋白尿及高鈣尿癥為突出表現(xiàn)的腎小管性疾病，有明顯家族性遺傳傾向，發(fā)病機制與x連鎖隱性遺傳和基因突變有關。至今已證明有2個位于x染色體上的基因與Dent病有關，分別是CLCN5OCRLl目前將攜帶CLCN喔因突變的Dent病被命名為Dent病1型(OMIM#300009)而攜帶OCRLl基因突變的Dent病被稱為Dent病2型(OMIM#300555)Dent病的臨床診斷標準符合

7、以下3條：(I)小分子量蛋白尿，即尿d。微球蛋白、B2微球蛋白、視黃醛結(jié)合蛋白(RBP)明顯升高，至少高于正常上限5倍；小分子蛋白占尿中總蛋白的50%左右或以上；(2)高鈣尿癥，即尿鈣/肌酉干比o.21或24h尿鈣4mg/kg;(3)至少有下列情況之一：腎鈣化、腎石癥、血尿、低磷血癥、腎功能不全。有x連鎖Fanconi綜合征伴或不伴腎結(jié)石的病史優(yōu)先考慮。若能檢測到CLCN喔因突變并出現(xiàn)上述任何1條ll缶床表現(xiàn)就可確診，檢測到OCRL基因突變，輕度智力障礙和亞臨床白內(nèi)障，診斷Dent病2型,而不診斷為Lowe綜合征。本報道中患兒為男性，尿蛋白2+,尿僅.微球蛋白明顯升高，尿鈣/肌酊明顯增加，0.

8、21,泌尿系彩超提示腎鈣化，符合上述Dent病臨床診斷標準中3條，結(jié)合患兒有家族史，需高度懷疑Dent病，隨之基因檢測結(jié)果亦提示患兒x染色體上的CLCN喔因發(fā)生純合的無義突變，患兒母親為攜帶者，進一步證實該患兒為Dent病1型患者。目前CLCN強因突變的腎活檢病例不多，但總體的光鏡結(jié)果為進行性非特異性病變，包括腎小球玻璃樣變性、腎小管細胞變性或萎縮，以及輕度間質(zhì)纖維化，腎臟常有透明管型，部分腎臟的外髓質(zhì)有鈣化，可能為腎結(jié)石形成的前期表現(xiàn)。腎臟電鏡結(jié)果未見近端小管細胞超微結(jié)構(gòu)異常忙J。本報道中患兒腎組織病理表現(xiàn)為輕度系膜增生性腎小球腎炎，伴腎小管間質(zhì)損害，腎小球、小管同時存在病變，可導致患兒的大

9、量蛋白尿?；驒z測是確診Dent病的重要手段。該患兒發(fā)現(xiàn)的R637沒變位點，國內(nèi)外均有報道，突變位點分布于第10外顯子上，為無義突變，可導致CLC-5蛋白110個氨基酸殘基的缺失。目前已報道的幾例R637X突變Dent病患者主要發(fā)生于中國、韓國及日本一些亞洲國家，但是否為亞洲人群中的熱點突變尚有待擴大樣本量。雖國外報道的Dent病患兒蛋白尿較輕H1,但國內(nèi)報道的2例R637X突變Dent病患兒均為中大量蛋白尿，蛋白尿嚴重程度是否與基因型相關尚無定論。Dent病的治療原則為降低尿鈣排泄、減輕腎臟鈣化和腎小管-間質(zhì)纖維化程度、延緩腎功能不全的發(fā)生，大量飲水減少腎石癥的發(fā)生。曝嗪類藥物能刺激遠曲小管對鈣的重吸收，緩解Dent病患者的高鈣尿、降低腎結(jié)石復發(fā)的風險，但大劑量長時間應用可出現(xiàn)尿鈣的排泄減少、脫水、低鉀血癥等，故應用唾嗪類利尿劑治療需慎重，并注意監(jiān)測電解質(zhì)。補充維生素D可減輕佝僂病的癥狀，但它也可能會增加患者的高鈣尿癥，故應慎重使用；對存在低磷酸鹽血癥的患者適當給予口服磷酸鹽。止匕外，文獻報